Leki w Cukrzycy i Otyłości Teoria

Question 1

Insulina -> działanie

Answer 1

1) MIĘŚNIE
1. ↑ wychwytu aminokwasów i syntezy białek
2. ↑ magazynowania glikogenu
3. ↑ fosforylacji oksydatywnej glukozy -> ↑ ATP

2) TK. TŁUSZCZOWA
1. ↑ ekspresji lipazy lipoproteinowej
2. ↑ wychwytu kwasów tłuszczowych
3. ↑ wychwytu glukozy
4. ↑ syntezy trójglicerydów
5. ↓ lipazy wewnątrzkom i lipolizy

3) WĄTROBA
1. ↑ aktywności heksokinazy
2. ↓ aktywności glukozo-6-fosfatazy -> glukoza pozostaje w wątrobie ufosforylowana-> nie może jej opuścić
3. ↑ aktywności fosfofruktokinazy
4. ↑ syntazy glikogenu
- > gdy masa glikogenu w wątrobie przekroczy ok. 5% masy wątroby jego dalsza synteza jest zahamowana
5. wtedy ↑ produkcji kwasów tłuszczowych i ↑ produkcji lipoprotein

4) inne
1. ↑ aktywności Na/K-ATP-azy -> ↑ wnikania K+ do komórek
- > dlatego szybkiemu uzupełnianiu znacznego niedoboru insuliny powinno towarzyszyć podanie K+ i glukozy (rr KIG)

Question 2

Molekularne działanie insuliny

Answer 2

1. Łączy się z receptorem insulinowym o aktywności kinazy tyrozynowej
2. Po połączeniu receptor ten dimeryzuje -> podjednostki β fosforylują się nawzajem
3. Ufosforylowane miejsca działają jako miejsca wiązania dla substratów np. IRS (insulin receptor substrate)
4. Do IRS wiążą się związki z grupą -SH np:
   1) PI3K - kinaza 3-fosfatydyloinozytolu (lipidów) -> fosforyluje PIP2 do PIP3 -> SZLAK NIEKAWEOLARNY
   2) GRB2 (growth factor-bound protein 2)
5. Dodatkowo receptor Insuliny aktywuje białko fotylinę -> umiejscawia ona kompleks sygnałowy w zagłębieniu na powierzchini komórki -> szlak KAWEOLARNY

Question 3

Szlak niekaweolarny działania insuliny

Answer 3

to co wyżej i dalej:

5. PIP3 aktywuje PDK 1,2 -> PIP-dependent kinase
6. PDK fosforyluje i pobudza kinazy np. kinazę białkową B, która fosforyluje białko Akt
7. Zaktywowane Akt dyfunfuje po komórce i aktywuje dalsze drogi
8. Prowadzi to w końcu do przenieszczenia GLUT4 z pęcherzyków wewnątrzcytoplazmatycznych do błony komórkowej, zmian metabolizmu glukozy i białke

Question 4

Szlak GRB2 - zależny działania glukozy

Answer 4

1. GRB2 zostaje zaktywowany przez IRS, dodatkowo SHC (Src homology C terminus) jest aktywowane przez sam receptor insulinowy (kinazę tyrozynową)
2. SHC i GRB2 uruchamiają sygnalizację Ras -> aktywując dalej MEK (MAPK kinase)
3. MEK aktywuje MAPK (mitogen-activated protein kinase)
4. MAPK zostaje transportowany do jądra komórkowego i działa jak czynnik transkrypcyjny
5. Skutkuje to zmianą ekspresji genów i wzrostem

Question 5

Rozkład insuliny

Answer 5

1. Wątroba i nerki -> przez insulinazę

2. t1/2= ok. 40 min

Question 6

Amylina

Answer 6

1. 37aa peptyd wydzielany równocześnie z insuliną z komórek beta
2. Jest jej synergistycznym partnerem -> pomaga w utrzymaniu prawidłowej glikemii

Question 7

Glukagon zastosowanie

Answer 7

1. Hipoglikemia -> zwłaszcza stany nagłe
2. Przedawkowanie insuliny
3. Przedawkowanie B-blokerów

Question 8

Okres miesiąca miodowego w cukrzycy 1 (honeymoon period)

Answer 8

1. Po wyrównaniu pacjenta z cukrzycą typu 1 przy np. śpiączce ketonowej często nie potrzebują leczenia insuliną przez kilka-kilkanaście miesięcy
2. Dopiero po tym czasie potrzebne jest leczenie

Question 9

Insulina krystaliczna (normalna)

Answer 9

1. Ludzka, uzyskana inżynierią genetyczną z E. coli lub grzybów
2. Początek działania po 30min a koniec działania po 5-8h -> trzeba by było ją podawać co 2h -> mało praktyczna
3. Podawana podskórnie lub w nagłych przypadkach we wlewach dożylnych
4. Zastosowanie:
   1) śpiączka ketonowa-> razem z krystaloidami z dwuwęglanem sodu
   2) mieszanina z innymi insulinami np. izofanową

Question 10

Insulina wziewna

Answer 10

1. Zbliżona do normalnej
2. Przydatna do kontrolowania glikemii poposiłkowej
3. Równie skuteczna co normalna insulina
4. Wycofana ze względów marketingowych -> bo droższa

Question 11

Cechy preparatów insuliny o krótkim i szybkim działaniu

Answer 11

1. Zmniejszona zdolność insuliny do tworzenia heksamerów -> przyspiesza to początek jej działania

Question 12

Insulina neutralna, izofanowa,

Answer 12

1. W postaci kryształków z protaminą i cynkiem

2. Nadaje się do mieszaninek z innymi insulinami

Question 13

Insulina Glarginowa

Answer 13

1. Ma strukturę wolno uwalniających insulinę kryształków -> działa 24h
2. Działa bezszczytowo -> nie wywołuje nagłej hipoglikemii

Question 14

Insulina Detemir

Answer 14

1. Boczny mirystylowy łańcuch tłuszczowy -> daje możliwość przyczepienia do albuminy i powolniejszego uwalniania
   - > wyduża to jego t1/2

Question 15

Insulina Degludec

Answer 15

1. Połączona przez łącznik kwasu Glutaminowego 16-węglowy kwas dwukarboksylowy
2. Insulina ta po podaniu podskórnym ulega wytrąceniu -> uwalniane są powoli do krążenia rozpuszczalne multiheksamery
3. Wg producenta Degludec ma mniejszą osobniczą zmienność działania niż inne preparaty

Question 16

Działania niepożądane insulin

Answer 16

1. Ryzyko hipoglikemii
2. Reakcje alergiczne
3. Lipodystofia w miejscu wstrzyknięć
4. ↑ masy ciała po dłuższym stosowaniu

Question 17

Schematy stosowania insuliny

Answer 17

1. Zasadniczy -> insulina 3 razy dziennie okołoposiłkowo o krótkim czasie działania i raz dziennie do snu o długim czasie działania
2. Insulina naturalna 2 razy dziennie (lub krótko działającej) i 2 razy dziennie długo działająca
3. Insulina krótko działająca w pompie infuzyjnej (bolus) okołoposiłkowo
   - > dodatkowo wlew podstawowy między posiłkami -> próbuje odzwierciedlić jak najlepiej fizjologiczną produkcję insuliny

Question 18

Inhibitory α-glukozydazy

Answer 18

1. Zahamowanie α-glukozydaz skutkuje zablokowaniem rozkładu cukrów złożonych w pp -> zmniejsza to dostępność i wchłanianie glukozy
2. Zmniejszają glikemię po posiłku ale nie na czczo

Question 19

Działania niepożądane inhibitorów α-glukozydazy

Answer 19

1. Zaburzenia z pp -> wzdęcia, biegunki
2. ↑ aminotransferaz
3. ↑ triglicerydów
   - > nie niosą niebezpieczeństwa hipoglikemii

Question 20

Metformina

Answer 20

1. Aktywuje AMPK (kinazę białkową zależną od AMP) -> powoduje:
   1) zahamowanie rozpadu kwasów tłuszczowych
   2) ↓ glikogenolizy w wątrobie
   3) ↓ glukoneogenezy
   4) ↑ sygnalizacji przez receptor insulinowy
   - > Uwrażliwia tkanki na działanie insuliny
2. Lek pierwszego rzutu w cukrzycy 2
3. W przeciwieństwie do większości leków doustnych nie powoduje ↑ masy ciała

Question 21

Działania niepożądane Metformina

Answer 21

1. Ze strony pp: jadłowstręt, biegunki, nudności, metaliczny posmak w ustach
2. Kwasica mleczanowa-> rzadko, zwłaszcza przy przedawkowaniu i u osób odwodnionych

Question 22

Pochodne sulfonylomocznika mechanizm działania

Answer 22

1. Hamują ATP-zależny kanał potasowy w podjednostce SUR1 (sulfonylurea receptor) -> wypierają endogenny kompleks Mg i ADP
   - > tak jak ↑ glukozy fizjologiczny
2. Zamknięcie kanałów K powoduje ↑ K+ w komórce -> ↑ potencjału błonowego i depolaryzacja
3. Depolaryzacja aktywuje napięciowozależne kanały Ca w błonie komórkowej -> napływ Ca2+ do komórki
4. ↑ Ca2+ powoduje otwarcie się kanałów dla Ca w ER -> dalszy ↑ Ca
5. ↑ Ca2+ pobudza egzocytozę pęcherzyków z insuliną -> ↑ wyrzutu insuliny

• > zatem pochodne sulfonylomocznika powodują ↑ wyrzutu insuliny -> ale tylko wtedy gdy zachowana jest przynajmniej resztkowa zdolność wydzielnicza tych komórek
• > leki 2 generacji mają większe powinowactwo do SUR -> oddziaływują silniej, potrzebne są mniejsze dawki

Question 23

Działania niepożądane i przeciwwskazania pochodnych sulfonylomocznika

Answer 23

1. Hipoglikemia -> przy przedawkowaniu
2. ↑ masy ciała (bo ↑ insuliny)

Przeciwwskazania:

1. Osoby starsze z niepełną zdolnością do oceny przyjmowanej dawki (demencja, splątanie)
2. Nadwaga (względne przeciwwskazanie)

Question 24

Glinidy

Answer 24

1. Hamują SUR1 w innym miejscu niż pochodne sulfonylomocznika
2. Działanie: krótkie i szybkie -> można stosować razem z posiłkami

Question 25

Tiazolidynodiony

Answer 25

1. Agoniści PPAR-γ (peroxisome proliferator activated receptor-γ)
   - > powoduje ↓ FFA i triglicerydów
   - > uwrażliwiają tkanki na insulinę

Question 26

Tiazolidynodiony działania niepożądane

Answer 26

1. Obrzęki
2. ↑ ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawału serca -> tylko Rozyglitazon -> wycofany
3. ↑ ryzyka infekcji GDO -> Pioglitazon -> bezpieczniejszy i nadal stosowany

Question 27

Glitazary

Answer 27

1. Podwójni agoniści PPAR-α i PPAR-γ

2. Rola niejednoznaczna, nie zostały wprowadzone do leczenia -> ale mogą stać się prekursorem nowej klasy leków

Question 28

GLP-1

Answer 28

=Glukagon-like peptide 1

1. Właściwości inkretynowe -> powoduje fizjologicznie ↑ insuliny gdy pokarm znajdzie się w pp -> poziom insuliny jest większy gdy glukoza zostanie podana p.o. niż i.v.
2. GLP-1 jest rozkładany przez Dipeptydylopeptydazę IV (DPP-IV)

Question 29

Analogi GLP-1

Answer 29

1. Oporne na rozkład przez DPP-IV

Question 30

Dulaglutyd

Answer 30

1. Składa się z 2 łańcuchów analogów GLP-1 połączonych mostkami disiarczkowymi i za pomocą łącznika peptydowego ze zmodyfikowanym fragmentem Fc IgG4
2. Dzięki temu-> większy, powoli się wchłania i powoli wydalany przez nerki-> t1/2=dni
3. Fc uniemożliwia reakcję immunologiczną -> mniej immunogenny niż reszta

Question 31

Liksysenatyd

Answer 31

1. Opóźnia opróżnianie żołądkowe -> daje uczucie sytości i zmniejsza ostatecznie ilość wchłanianego pokarmu
2. Oprócz tego jest analogiem GLP-1

Question 32

Inhibitory DDP-IV

Answer 32

1. Wydłużają czas działania endogennego GLP-1

Question 33

Pramlintyd

Answer 33

1. Syntetyczny analog Amyliny
2. Podawany okołoposiłkowy -> ↓ hiperglikemię
3. Zastosowanie:
   1) cukrzyca 1 -> bo niedobór Amyliny
   2) cukrzyca 2 -> względny niedobór Amyliny

Question 34

Flozyny

Answer 34

1. Inhibitory SGLT2 - kotransportera Na+-glukozowego w nabłonku cewki proksymalnej nefronu
   - > odpowiada on za większość reabsorpcji glukozy z nefronu do krwi
2. Powodują one glikozurię i ↓ glukozy w organiźmie-> ↓ zapotrzebowania na insulinę
3. Działania niepożądane-> głównie zakażenia układu moczowego

Question 35

Empagliflozyna

Answer 35

1. Pierwszy lek w cukrzycy typu 2, dla którego wykazano działanie zmniejszające ryzyko zawału serca, udaru i śmierci z powodów sercowo-naczyniowych
2. Gliflozyna

Question 36

SLC30A8

Answer 36

1. Gen kodujący błonowy transporter jonów Zn (ZnT8) w komórkach β trzustki
2. Zn służy do tworzenia kryształtków insuliny w komórkach β
3. Polimorfizmy w tym genie modyfikują ryzyko rozwoju cukrzycy 2
4. Przeciwciała przeciw SLC30A8 pojawiają się bardzo wcześnie w cukrzycy 1 -> jeszcze przed rozwojem objawów
5. Trwają próby oceny wpływu suplementacji pożywienia Zn na wydzielanie insuliny

Question 37

Tagatoza

Answer 37

1. Słodzik naturalny powstający z galaktozy pod wpływem Ca(OH)2
   - > w nwlk ilościach obecny w produktach naturalnych
2. Ma 92% słodyczy sacharozy, a tylko 38% jej wartości kalorycznej
3. Hamuje absorbcję disacharydów przez zahamowanie enzymów je rozkładających -> np. Akarboza
4. Blokuje także glikogenolizę wątrobową

Question 38

Sukcynobukol

Answer 38

1. Analog Probukolu, stosowanego w hiperlipidemii
2. Wykazuje właściwości przeciwzapalne:
   1) hamuje aktywację NOS-2
   2) obniża produkcję cytokin prozapalnych
   3) indukuje hemoksygenazę 1 -> może zwiększać reendotelializację
3. Zmniejsza częstość występowania nowych przypadków cukrzycy -> może być stosowany w jej profilaktyce

Question 39

Metreleptyna

Answer 39

1. Syntetyczny analog leptyny
2. Skuteczny w leczeniu pacjentów z niedoborem leptyny
3. Lek z wyboru w uogólnionej lipodystrofii
4. Znacząco obniża glikemię w cukrzycy 2, szczególnie z dodatkowymi zaburzeniami metabolicznymi -> np. hipertriglicerydemią
5. Nie jest zarejestrowana -> w badaniach

Question 40

Orlistat

Answer 40

1. Inhibitor lipazy
   - > zażywany doustnie zostaje w pp i zapobiega strawieniu triglicerydów-> zmniejsza ich wchłanianie o 1/3-1/2
2. Niestrawione triglicerydy ulegają wydaleniu z kałem
3. Jedyny lek stosowany obecnie w otyłości, który może być bezpiecznie stosowany przez długi czas
4. Efekt: utrata średnio 3kg w 1 roku leczenia

Question 41

Działania niepożądane Orlistat

Answer 41

1. Luźne stolce z dużą zawartością niestrawionych tłuszczy -> zmusza to do przyjęcia diety niskotłuszczowej
2. Zagrożenie hipowitaminozą -> powinno się na tym leku przyjmować suplementy witamin rozpuszczalnych w tłuszczach

Bd rzadko:

3. Niewydolność wątroby
4. Niewydolność nerek

Question 42

Pochodne amfetaminowe w terapii otyłości

Answer 42

1. Mają działanie anorektyczne i stymulujące CNS
2. Mogą prowadzić do uzależnienia i dawać objawy odstawienia po zaprzestaniu stosowania
3. Po dłuższym podawaniu możliwe psychozy amfetaminowe i choroby serca
4. Nie są raczej stosowane-> wyjątkowo u osób ze znaczną otyłością oporną na inne leczenie
   - > nie powinny być wtedy podawane długoterminowo

Question 43

Sybutramina

Answer 43

1. Podobna do amfetaminy budowa, ale inny mechanizm -> hamuje wychwyt 5-HT i NA
2. Dawniej popularna długoterminowo w leczeniu otyłości ale zwiększała częstość epizodów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
   - > została wycofana ze sprzedaży w większości krajów

Question 44

Amfepramon

Answer 44

1. Chemicznie przypomina amfetaminę, ale jego mechanizm polega na ↑ uwalniania NA
   - > w bd nwlk stopniu oddziałuje na uwalnianie serotoniny i dopaminy
2. Jest prolekiem
3. Nie powoduje uzależnienia

Question 45

Fentermina

Answer 45

1. Zwiększa uwalnianie NA w CNS
   - > efekt anorektyczny
2. Była stosowana razem z Fenfluraminą, zwiększającą dostępność 5-HT w CNS, ale wykazano, że takie połączenie przy dłuższym podawaniu może prowadzić do poważnych wad zastawkowych
   - > dlatego Fenfluramina i jej prawoskrętny izomer-> Deksfenfluramina zostały wycofane z obrotu
3. Fentermina jest nadal dostępna ale w związku z tym straciła znacznie na popularności
   - > jest obecnie stosowana w celu ↓ masy ciała, sama lub z Topiramatem
   - > pozwala on na zmniejszenie dawki i skutków ubocznych tych związków

Question 46

Topiramat w leczeniu otyłości

Answer 46

1. Lek przeciwdrgawkowy ale zmniejsza też perystaltykę jelit-> zaleganie treści w pp i uczucie sytości
2. Stosowany razem z Fenterminą

Question 47

Lorkaseryna

Answer 47

1. Agonista receptora 5-HT2C w CNS
   - > powoduje ↑ proopiomelanokortyny i wywołuje uczucie sytości
2. Nie została zarejestrowana bo:
   1) wiązała się ze ↑ nowotworów u zwierząt
   2) efekt ↓ masy nie był duży
3. Może się stać prekursorem nowej grupy anorektycznych leków serotoninergicznych

Question 48

Bupropion w otyłości

Answer 48

1. Lek przeciwdepresyjny, inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy i NA
2. Podawany w połączeniu z Naltreksonem (antagonistą receptorów opioidowych) i trwają próby użycia go z Zonisamidem (lekiem przeciwdrgawkowym)

Question 49

Rimonabant

Answer 49

1) odwrotny antagonista CB1
2) tzn. że łączy się z receptorem tak samo silnie jak czysty agonista i nie tylko blokuje dostęp kannabinoidów do receptora ale też wywołuje przeciwny efekt -> pobudza białko Gs zamiast Gi
3) aktywacja CA zamiast jej zahamowania
4) Hamuje ośrodkowo apetyt
5) Wycofany ostatecznie z obrotu -> możliwość wywoływania ciężkiej depresji połączonej z myślami samobójczymi