Leki w Cukrzycy i Otyłości Teoria Flashcards
1
Q
Insulina -> działanie
A
1) MIĘŚNIE
1. ↑ wychwytu aminokwasów i syntezy białek
2. ↑ magazynowania glikogenu
3. ↑ fosforylacji oksydatywnej glukozy -> ↑ ATP
2) TK. TŁUSZCZOWA
1. ↑ ekspresji lipazy lipoproteinowej
2. ↑ wychwytu kwasów tłuszczowych
3. ↑ wychwytu glukozy
4. ↑ syntezy trójglicerydów
5. ↓ lipazy wewnątrzkom i lipolizy
3) WĄTROBA
1. ↑ aktywności heksokinazy
2. ↓ aktywności glukozo-6-fosfatazy -> glukoza pozostaje w wątrobie ufosforylowana-> nie może jej opuścić
3. ↑ aktywności fosfofruktokinazy
4. ↑ syntazy glikogenu
- > gdy masa glikogenu w wątrobie przekroczy ok. 5% masy wątroby jego dalsza synteza jest zahamowana
5. wtedy ↑ produkcji kwasów tłuszczowych i ↑ produkcji lipoprotein
4) inne
1. ↑ aktywności Na/K-ATP-azy -> ↑ wnikania K+ do komórek
- > dlatego szybkiemu uzupełnianiu znacznego niedoboru insuliny powinno towarzyszyć podanie K+ i glukozy (rr KIG)
2
Q
Molekularne działanie insuliny
A
- Łączy się z receptorem insulinowym o aktywności kinazy tyrozynowej
- Po połączeniu receptor ten dimeryzuje -> podjednostki β fosforylują się nawzajem
- Ufosforylowane miejsca działają jako miejsca wiązania dla substratów np. IRS (insulin receptor substrate)
- Do IRS wiążą się związki z grupą -SH np:
1) PI3K - kinaza 3-fosfatydyloinozytolu (lipidów) -> fosforyluje PIP2 do PIP3 -> SZLAK NIEKAWEOLARNY
2) GRB2 (growth factor-bound protein 2) - Dodatkowo receptor Insuliny aktywuje białko fotylinę -> umiejscawia ona kompleks sygnałowy w zagłębieniu na powierzchini komórki -> szlak KAWEOLARNY
3
Q
Szlak niekaweolarny działania insuliny
A
to co wyżej i dalej:
- PIP3 aktywuje PDK 1,2 -> PIP-dependent kinase
- PDK fosforyluje i pobudza kinazy np. kinazę białkową B, która fosforyluje białko Akt
- Zaktywowane Akt dyfunfuje po komórce i aktywuje dalsze drogi
- Prowadzi to w końcu do przenieszczenia GLUT4 z pęcherzyków wewnątrzcytoplazmatycznych do błony komórkowej, zmian metabolizmu glukozy i białke
4
Q
Szlak GRB2 - zależny działania glukozy
A
- GRB2 zostaje zaktywowany przez IRS, dodatkowo SHC (Src homology C terminus) jest aktywowane przez sam receptor insulinowy (kinazę tyrozynową)
- SHC i GRB2 uruchamiają sygnalizację Ras -> aktywując dalej MEK (MAPK kinase)
- MEK aktywuje MAPK (mitogen-activated protein kinase)
- MAPK zostaje transportowany do jądra komórkowego i działa jak czynnik transkrypcyjny
- Skutkuje to zmianą ekspresji genów i wzrostem
5
Q
Rozkład insuliny
A
- Wątroba i nerki -> przez insulinazę
2. t1/2= ok. 40 min
6
Q
Amylina
A
- 37aa peptyd wydzielany równocześnie z insuliną z komórek beta
- Jest jej synergistycznym partnerem -> pomaga w utrzymaniu prawidłowej glikemii
7
Q
Glukagon zastosowanie
A
- Hipoglikemia -> zwłaszcza stany nagłe
- Przedawkowanie insuliny
- Przedawkowanie B-blokerów
8
Q
Okres miesiąca miodowego w cukrzycy 1 (honeymoon period)
A
- Po wyrównaniu pacjenta z cukrzycą typu 1 przy np. śpiączce ketonowej często nie potrzebują leczenia insuliną przez kilka-kilkanaście miesięcy
- Dopiero po tym czasie potrzebne jest leczenie
9
Q
Insulina krystaliczna (normalna)
A
- Ludzka, uzyskana inżynierią genetyczną z E. coli lub grzybów
- Początek działania po 30min a koniec działania po 5-8h -> trzeba by było ją podawać co 2h -> mało praktyczna
- Podawana podskórnie lub w nagłych przypadkach we wlewach dożylnych
- Zastosowanie:
1) śpiączka ketonowa-> razem z krystaloidami z dwuwęglanem sodu
2) mieszanina z innymi insulinami np. izofanową
10
Q
Insulina wziewna
A
- Zbliżona do normalnej
- Przydatna do kontrolowania glikemii poposiłkowej
- Równie skuteczna co normalna insulina
- Wycofana ze względów marketingowych -> bo droższa
11
Q
Cechy preparatów insuliny o krótkim i szybkim działaniu
A
- Zmniejszona zdolność insuliny do tworzenia heksamerów -> przyspiesza to początek jej działania
12
Q
Insulina neutralna, izofanowa,
A
- W postaci kryształków z protaminą i cynkiem
2. Nadaje się do mieszaninek z innymi insulinami
13
Q
Insulina Glarginowa
A
- Ma strukturę wolno uwalniających insulinę kryształków -> działa 24h
- Działa bezszczytowo -> nie wywołuje nagłej hipoglikemii
14
Q
Insulina Detemir
A
- Boczny mirystylowy łańcuch tłuszczowy -> daje możliwość przyczepienia do albuminy i powolniejszego uwalniania
- > wyduża to jego t1/2
15
Q
Insulina Degludec
A
- Połączona przez łącznik kwasu Glutaminowego 16-węglowy kwas dwukarboksylowy
- Insulina ta po podaniu podskórnym ulega wytrąceniu -> uwalniane są powoli do krążenia rozpuszczalne multiheksamery
- Wg producenta Degludec ma mniejszą osobniczą zmienność działania niż inne preparaty
16
Q
Działania niepożądane insulin
A
- Ryzyko hipoglikemii
- Reakcje alergiczne
- Lipodystofia w miejscu wstrzyknięć
- ↑ masy ciała po dłuższym stosowaniu
17
Q
Schematy stosowania insuliny
A
- Zasadniczy -> insulina 3 razy dziennie okołoposiłkowo o krótkim czasie działania i raz dziennie do snu o długim czasie działania
- Insulina naturalna 2 razy dziennie (lub krótko działającej) i 2 razy dziennie długo działająca
- Insulina krótko działająca w pompie infuzyjnej (bolus) okołoposiłkowo
- > dodatkowo wlew podstawowy między posiłkami -> próbuje odzwierciedlić jak najlepiej fizjologiczną produkcję insuliny
18
Q
Inhibitory α-glukozydazy
A
- Zahamowanie α-glukozydaz skutkuje zablokowaniem rozkładu cukrów złożonych w pp -> zmniejsza to dostępność i wchłanianie glukozy
- Zmniejszają glikemię po posiłku ale nie na czczo
19
Q
Działania niepożądane inhibitorów α-glukozydazy
A
- Zaburzenia z pp -> wzdęcia, biegunki
- ↑ aminotransferaz
- ↑ triglicerydów
- > nie niosą niebezpieczeństwa hipoglikemii
20
Q
Metformina
A
- Aktywuje AMPK (kinazę białkową zależną od AMP) -> powoduje:
1) zahamowanie rozpadu kwasów tłuszczowych
2) ↓ glikogenolizy w wątrobie
3) ↓ glukoneogenezy
4) ↑ sygnalizacji przez receptor insulinowy
- > Uwrażliwia tkanki na działanie insuliny - Lek pierwszego rzutu w cukrzycy 2
- W przeciwieństwie do większości leków doustnych nie powoduje ↑ masy ciała
21
Q
Działania niepożądane Metformina
A
- Ze strony pp: jadłowstręt, biegunki, nudności, metaliczny posmak w ustach
- Kwasica mleczanowa-> rzadko, zwłaszcza przy przedawkowaniu i u osób odwodnionych
22
Q
Pochodne sulfonylomocznika mechanizm działania
A
- Hamują ATP-zależny kanał potasowy w podjednostce SUR1 (sulfonylurea receptor) -> wypierają endogenny kompleks Mg i ADP
- > tak jak ↑ glukozy fizjologiczny - Zamknięcie kanałów K powoduje ↑ K+ w komórce -> ↑ potencjału błonowego i depolaryzacja
- Depolaryzacja aktywuje napięciowozależne kanały Ca w błonie komórkowej -> napływ Ca2+ do komórki
- ↑ Ca2+ powoduje otwarcie się kanałów dla Ca w ER -> dalszy ↑ Ca
- ↑ Ca2+ pobudza egzocytozę pęcherzyków z insuliną -> ↑ wyrzutu insuliny
- > zatem pochodne sulfonylomocznika powodują ↑ wyrzutu insuliny -> ale tylko wtedy gdy zachowana jest przynajmniej resztkowa zdolność wydzielnicza tych komórek
- > leki 2 generacji mają większe powinowactwo do SUR -> oddziaływują silniej, potrzebne są mniejsze dawki
23
Q
Działania niepożądane i przeciwwskazania pochodnych sulfonylomocznika
A
- Hipoglikemia -> przy przedawkowaniu
- ↑ masy ciała (bo ↑ insuliny)
Przeciwwskazania:
- Osoby starsze z niepełną zdolnością do oceny przyjmowanej dawki (demencja, splątanie)
- Nadwaga (względne przeciwwskazanie)
24
Q
Glinidy
A
- Hamują SUR1 w innym miejscu niż pochodne sulfonylomocznika
- Działanie: krótkie i szybkie -> można stosować razem z posiłkami
25
Q
Tiazolidynodiony
A
- Agoniści PPAR-γ (peroxisome proliferator activated receptor-γ)
- > powoduje ↓ FFA i triglicerydów
- > uwrażliwiają tkanki na insulinę
26
Q
Tiazolidynodiony działania niepożądane
A
- Obrzęki
- ↑ ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawału serca -> tylko Rozyglitazon -> wycofany
- ↑ ryzyka infekcji GDO -> Pioglitazon -> bezpieczniejszy i nadal stosowany
27
Q
Glitazary
A
- Podwójni agoniści PPAR-α i PPAR-γ
2. Rola niejednoznaczna, nie zostały wprowadzone do leczenia -> ale mogą stać się prekursorem nowej klasy leków
28
Q
GLP-1
A
=Glukagon-like peptide 1
- Właściwości inkretynowe -> powoduje fizjologicznie ↑ insuliny gdy pokarm znajdzie się w pp -> poziom insuliny jest większy gdy glukoza zostanie podana p.o. niż i.v.
- GLP-1 jest rozkładany przez Dipeptydylopeptydazę IV (DPP-IV)
29
Q
Analogi GLP-1
A
- Oporne na rozkład przez DPP-IV
30
Q
Dulaglutyd
A
- Składa się z 2 łańcuchów analogów GLP-1 połączonych mostkami disiarczkowymi i za pomocą łącznika peptydowego ze zmodyfikowanym fragmentem Fc IgG4
- Dzięki temu-> większy, powoli się wchłania i powoli wydalany przez nerki-> t1/2=dni
- Fc uniemożliwia reakcję immunologiczną -> mniej immunogenny niż reszta
31
Q
Liksysenatyd
A
- Opóźnia opróżnianie żołądkowe -> daje uczucie sytości i zmniejsza ostatecznie ilość wchłanianego pokarmu
- Oprócz tego jest analogiem GLP-1
32
Q
Inhibitory DDP-IV
A
- Wydłużają czas działania endogennego GLP-1
33
Q
Pramlintyd
A
- Syntetyczny analog Amyliny
- Podawany okołoposiłkowy -> ↓ hiperglikemię
- Zastosowanie:
1) cukrzyca 1 -> bo niedobór Amyliny
2) cukrzyca 2 -> względny niedobór Amyliny
34
Q
Flozyny
A
- Inhibitory SGLT2 - kotransportera Na+-glukozowego w nabłonku cewki proksymalnej nefronu
- > odpowiada on za większość reabsorpcji glukozy z nefronu do krwi - Powodują one glikozurię i ↓ glukozy w organiźmie-> ↓ zapotrzebowania na insulinę
- Działania niepożądane-> głównie zakażenia układu moczowego
35
Q
Empagliflozyna
A
- Pierwszy lek w cukrzycy typu 2, dla którego wykazano działanie zmniejszające ryzyko zawału serca, udaru i śmierci z powodów sercowo-naczyniowych
- Gliflozyna
36
Q
SLC30A8
A
- Gen kodujący błonowy transporter jonów Zn (ZnT8) w komórkach β trzustki
- Zn służy do tworzenia kryształtków insuliny w komórkach β
- Polimorfizmy w tym genie modyfikują ryzyko rozwoju cukrzycy 2
- Przeciwciała przeciw SLC30A8 pojawiają się bardzo wcześnie w cukrzycy 1 -> jeszcze przed rozwojem objawów
- Trwają próby oceny wpływu suplementacji pożywienia Zn na wydzielanie insuliny
37
Q
Tagatoza
A
- Słodzik naturalny powstający z galaktozy pod wpływem Ca(OH)2
- > w nwlk ilościach obecny w produktach naturalnych - Ma 92% słodyczy sacharozy, a tylko 38% jej wartości kalorycznej
- Hamuje absorbcję disacharydów przez zahamowanie enzymów je rozkładających -> np. Akarboza
- Blokuje także glikogenolizę wątrobową
38
Q
Sukcynobukol
A
- Analog Probukolu, stosowanego w hiperlipidemii
- Wykazuje właściwości przeciwzapalne:
1) hamuje aktywację NOS-2
2) obniża produkcję cytokin prozapalnych
3) indukuje hemoksygenazę 1 -> może zwiększać reendotelializację - Zmniejsza częstość występowania nowych przypadków cukrzycy -> może być stosowany w jej profilaktyce
39
Q
Metreleptyna
A
- Syntetyczny analog leptyny
- Skuteczny w leczeniu pacjentów z niedoborem leptyny
- Lek z wyboru w uogólnionej lipodystrofii
- Znacząco obniża glikemię w cukrzycy 2, szczególnie z dodatkowymi zaburzeniami metabolicznymi -> np. hipertriglicerydemią
- Nie jest zarejestrowana -> w badaniach
40
Q
Orlistat
A
- Inhibitor lipazy
- > zażywany doustnie zostaje w pp i zapobiega strawieniu triglicerydów-> zmniejsza ich wchłanianie o 1/3-1/2 - Niestrawione triglicerydy ulegają wydaleniu z kałem
- Jedyny lek stosowany obecnie w otyłości, który może być bezpiecznie stosowany przez długi czas
- Efekt: utrata średnio 3kg w 1 roku leczenia
41
Q
Działania niepożądane Orlistat
A
- Luźne stolce z dużą zawartością niestrawionych tłuszczy -> zmusza to do przyjęcia diety niskotłuszczowej
- Zagrożenie hipowitaminozą -> powinno się na tym leku przyjmować suplementy witamin rozpuszczalnych w tłuszczach
Bd rzadko:
- Niewydolność wątroby
- Niewydolność nerek
42
Q
Pochodne amfetaminowe w terapii otyłości
A
- Mają działanie anorektyczne i stymulujące CNS
- Mogą prowadzić do uzależnienia i dawać objawy odstawienia po zaprzestaniu stosowania
- Po dłuższym podawaniu możliwe psychozy amfetaminowe i choroby serca
- Nie są raczej stosowane-> wyjątkowo u osób ze znaczną otyłością oporną na inne leczenie
- > nie powinny być wtedy podawane długoterminowo
43
Q
Sybutramina
A
- Podobna do amfetaminy budowa, ale inny mechanizm -> hamuje wychwyt 5-HT i NA
- Dawniej popularna długoterminowo w leczeniu otyłości ale zwiększała częstość epizodów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
- > została wycofana ze sprzedaży w większości krajów
44
Q
Amfepramon
A
- Chemicznie przypomina amfetaminę, ale jego mechanizm polega na ↑ uwalniania NA
- > w bd nwlk stopniu oddziałuje na uwalnianie serotoniny i dopaminy - Jest prolekiem
- Nie powoduje uzależnienia
45
Q
Fentermina
A
- Zwiększa uwalnianie NA w CNS
- > efekt anorektyczny - Była stosowana razem z Fenfluraminą, zwiększającą dostępność 5-HT w CNS, ale wykazano, że takie połączenie przy dłuższym podawaniu może prowadzić do poważnych wad zastawkowych
- > dlatego Fenfluramina i jej prawoskrętny izomer-> Deksfenfluramina zostały wycofane z obrotu - Fentermina jest nadal dostępna ale w związku z tym straciła znacznie na popularności
- > jest obecnie stosowana w celu ↓ masy ciała, sama lub z Topiramatem
- > pozwala on na zmniejszenie dawki i skutków ubocznych tych związków
46
Q
Topiramat w leczeniu otyłości
A
- Lek przeciwdrgawkowy ale zmniejsza też perystaltykę jelit-> zaleganie treści w pp i uczucie sytości
- Stosowany razem z Fenterminą
47
Q
Lorkaseryna
A
- Agonista receptora 5-HT2C w CNS
- > powoduje ↑ proopiomelanokortyny i wywołuje uczucie sytości - Nie została zarejestrowana bo:
1) wiązała się ze ↑ nowotworów u zwierząt
2) efekt ↓ masy nie był duży - Może się stać prekursorem nowej grupy anorektycznych leków serotoninergicznych
48
Q
Bupropion w otyłości
A
- Lek przeciwdepresyjny, inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy i NA
- Podawany w połączeniu z Naltreksonem (antagonistą receptorów opioidowych) i trwają próby użycia go z Zonisamidem (lekiem przeciwdrgawkowym)
49
Q
Rimonabant
A
1) odwrotny antagonista CB1
2) tzn. że łączy się z receptorem tak samo silnie jak czysty agonista i nie tylko blokuje dostęp kannabinoidów do receptora ale też wywołuje przeciwny efekt -> pobudza białko Gs zamiast Gi
3) aktywacja CA zamiast jej zahamowania
4) Hamuje ośrodkowo apetyt
5) Wycofany ostatecznie z obrotu -> możliwość wywoływania ciężkiej depresji połączonej z myślami samobójczymi
