Leki Przeciwpłytkowe Teoria

Question 1

Czynniki powodujace agregację płytek i receptory na jakie działają na płytce

Answer 1

1. Trombina (PAR-1)
2. ADP (P2X1, P2Y1, P2Y12)
3. TXA2 (TP)
4. Serotonina (5-HT2A)
5. Adrenalina (α2A)
6. PAF (receptor dla PAF)
7. Plazmina (PAR-4)

-> powodują pojawienie się receptorów GP IIb/IIIa na płytkach, z którymi wiąże się fibrynogen, wiążąc płytki w sieć

Question 2

Czynniki odpowiadające za adhezję płytek do uszkodzonego podłoża i ich receptory

Answer 2

1. Czynnik von Willebranda (GP Iβα-IX-V)

2. Kolagen (GP VI)

Question 3

PAR-1

Answer 3

1. Protease-activated receptor 1
2. Receptor dla trombiny na płytkach
3. Trombina odcina N-końcowy fragment tego receptora -> uaktywniając go

Question 4

Anagrelid

Answer 4

1. Lek hamujący dojrzewanie megakariocytów i tworzenie trombocytów
2. Nie zaliczany do leków przeciwpłytkowych
3. Używany w leczeniu nadpłytkowości

Question 5

Kwas Acetylosalicylowy (ASA) jako lek przeciwpłytkowy

Answer 5

1. Najczęściej stosowany lek przeciwpłytkowy
2. Acetyluje serynę w pozycji 530 COX-1 -> hamuje nieodwracalnie COX-1 w płytkach krwi w przeciwieństwie do innych NSAIDs
3. Ponieważ trombocyty nie mogą syntetyzować nowego COX-1 czas działania ASA jest równy czau życia płytki (7-10 dni) -> działalność utrzymuje się długo po zniknięciu ASA z krwi (ma t1/2=20min)
4. Względna wybiórczość względem COX-1 -> mała dawka ASA nie blokuje PGI2 w śródbłonku (tam COX-2)
5. Przy pojedynczej dawce ASA aktywność COX-1 w puli trombocytów odnawia się o blisko 10% dziennie
   - > juz 20% aktwynośc COX wystarcza do utrzymania funkcji płytek w hemostazie

Question 6

Dawki ASA

Answer 6

1. Przeciwpłytkowa 75-300mg/dobę (wcześniej do 100mg)
2. Przeciwbólowa 300-400mg/dobę
3. Przeciwzapalna 1-2g/dobę (wcześniej 500-800mg)

Question 7

Oporność na działanie przeciwpłytkowe ASA (aspirynooporność)

Answer 7

1. Oznacza to występowanie epizodów sercowo-naczyniowych u osób stosujących odpowiednie dawki ASA
2. Częstość w zależności od populacji: 5-40%
3. Wyróżnia się różne typy oporności:
   1) laboratoryjna
   2) farmakokinetyczna
   3) farmakodynamiczna
   4) pseudooporność

Question 8

Oporność laboratoryjna na ASA

Answer 8

1. Brak hamowania przez ASA funkcji płytek w teście laboratotyjnym -> np. nieblokowanie agregacji, produkcji TXA2, wydłużenia czasu krwawienia

Question 9

Oporność farmakokinetyczna na ASA

Answer 9

1. Lek nie blokuje agregacji i syntezy TXA2 in vivo ale blokuje in vitro
2. Może być spowodowana zmiennością wchłaniania i dystrybucji leku
3. Zwiększenie dawki ASA często przełamuje taką oporność
4. Może być też związana ze zwiększonym zużyciem płytek np. w operacjach chirurgicznych, cukrzycy -> do krwi trafia wtedy duza liczba nowych płytek z niezahamowanym COX-1
   - > wtedy -> częstsze podawanie ASA
5. Może być też spowodowana nieprzyjmowaniem przez pacjenta ASA

Question 10

Oporność farmakodynamiczna na ASA

Answer 10

1. Większość przypadków
2. Zależy od czynników biologicznych, które ingerują w oddziaływanie leku na płytkowy COX-1 lub pozwalają na kompensację zahamowanego szlaku
3. ASA nie hamuje wtedy funkcji płytek zarówno in vivo jak i in vitro

Question 11

Pseudooporność na ASA

Answer 11

1. ASA nie hamuje agregacji płytek in vivo i in vitro ale blokuje powstawanie TXB2
2. farmakologiczny efekt leku jest zachowany
3. Uważa się, że aktywacja płytek krwi wtedy pod wpływem kolagenu nie zależy od TXA2 ale od innych bodźców

Question 12

Wskazania do stosowania ASA jako lek przeciwpłytkowy

Answer 12

1. SERCOWE
   1) Dławica piersiowa stabilna
   2) Ostry zawał mięśnia sercowego i po nim
   3) Profilaktyka zawału mięśnia sercowego u osób z grupy ryzyka
   4) Przewlekłe migotanie przedsionków
2. ZAKRZEPOWE
   1) Udar niedokrwienny mózgu -> świeży i przebyty
   2) Zarostowa miażdżyca tętnic obwodowych
   3) Profilaktyka i leczenie średnio ciężkiego zapalenia zakrzepowo-zatorowego żył głębokich
   - > bo niedawno wykazano, że ASA hamuje także powstawanie zakrzepu włóknikowego i zmniejsza jego gęstość
   - > mechanizmy możliwe: acetylacja TF i fibrynogenu

Question 13

Wskazania do stosowania ASA jako lek przeciwzapalny

Answer 13

1. Rzut gorączki reumatycznej
2. Przeziębienie
3. Nerwobóle
4. Bóle głowy
5. Zapalne lub zwyrodnieniowe zmiany stawów

Question 14

Przeciwwskazania do stosowania ASA

Answer 14

1. Nadwrażliwość na ASA, salicylany, czy NSAIDs -> tez polipy w nosie (podejrzenie astmy aspirynowej)
2. Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy oraz stany zapalne pp
3. Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej (cukrzyca, mocznica, tężyczka)
4. Stany, w których ↓ krzepliwości może być przyczyną przedłużającego się krwawienia:
   1) pooperacyjne
   2) skazy krwotoczne
   3) krwawienia maciczne
   4) miesiączka
   5) krwawienia z pp
5. Niewydolność nerek i wątroby

Question 15

Rofekoksyb zastosowanie obecne (po przejściach)

Answer 15

1. Młodzi ludzie chorujący na młodzieńcze zapalenie stawów

Question 16

Tienopirydyny

Answer 16

1. Selektywne i nieodwracalne inhibitory receptorów ADP P2Y12
   - > powodują także upośledzenie aktywacji kompleksu GP IIb/IIIa
2. Oporność na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu nawet u 30% pacjentów
3. W przedawkowaniu-> nie ma swoistego antidotum -> przedłużenie czasu krwawienia
   - > ale podanie koncetratu płytek może pomóc

Question 17

Czynniki wpływające na oporność pacjentów na przeciwpłytkowe działanie Klopidogrelu

Answer 17

A) DAWKA

1. Niestosowanie leku
2. Zbyt niska dawka nasycająca/podtrzymująca
3. Leki zaburzające wchłanianie/metabolizm Klopidogrelu

B) CZYNNIKI/CHOROBY

1. Cukrzyca/ insulinooporność
2. Otyłość
3. Palenie tytoniu (może nasilać odpowiedź)

C) GENETYKA
1. Zmnienność genetyczna białek odpowiedzialnych za wchłanianie (ABCB1)
2. Zmnienność genetyczna enzymów aktywujących Klopidogrel do aktywnych metabolitów (CYP2C192 -> ↓
aktywności, CYP2C1917 ↑ aktywności)
3. Zmnienność genetyczna receptora P2Y12

Question 18

Tienopirydyny zastosowanie

Answer 18

1. Zapobieganie powikłaniom naczyniowym u chorych z miażdżycą
2. Ostre zespoły wieńcowe: NSTEMI, STEMI, leczenie PCI lub zachowawcze

Question 19

Tiklopidyna a Klopidogrel

Answer 19

1. Działanie Tiklopidyny po 3-5 dniach zażywania a Klopidogrelu już po kilku godz
2. Działania niepożądane:
   1) Tiklopidyna -> TTP -> zakrzepowa plamica małopłytkowa (zespół Moschcowitza)
   2) Klopidogrel -> ciężka neutropenia, krwawienia z pp, nosa, rzadziej w miejscu podania i hematuria, wyjątkowo krwotoki czaszkowe

Question 20

Prasugrel

Answer 20

1. Tienopirynyda 3 generacji

2. Lepsza farmakokinetyka od Klopidogrelu

Question 21

Elinogrel

Answer 21

1. Podobny do Klopidogrelu

2. Jedyny z postacią dożylną -> podawany w nagłych stanach

Question 22

Kangrelor

Answer 22

1. Krótko działający analog ATP (odwracalny antagonista)

2. Podawany dożylnie

Question 23

Tykagrelor

Answer 23

1. Najnowszy doustny lek niebędący tienopirydyną -> nie wymaga enzymatycznej aktywacji w wątrobie
2. Działa odwracalnie na receptor P2Y12 -> antagonista
3. Szybsze i skuteczniejsze hamowanie aktywności płytek niż Klopidogrel

Question 24

Abcyksymab

Answer 24

1. Fragment Fab przeciwciała przeciw GP IIb/IIIa
2. Dożylny
3. Zastosowanie: angioplastyka tętnicy wieńcowej u osób obciążonych dużym ryzykiem zgonu lub zawału mięśnia sercowego, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami GP IIb/IIIa

Question 25

Eptyfibatyd

Answer 25

1. Cykliczny heptapeptyd

2. Kompetytywny inhibitor IIb/IIIa

Question 26

Tyrofiban

Answer 26

1. Niepeptydowa pochodna tyrozyny
2. Selektywnie blokuje GP IIb/IIIa
   - > ma także słabe działanie na receptor witronektynowy, który odgrywa rolę w adhezji, migracji i proliferacji komórek

Question 27

Zastosowanie Mimetyków sekwencji RDG

Answer 27

• > dożylne
  1. ostre zespoły wieńcowe NSTEMI
  2. U osób obciążonych ryzykiem zgonu lub zawałem mięśnia sercowego
  3. U pacjentów z obniżeniem ST w ECG
  4. U pacjentów z cukrzycą

Question 28

Inhibitory GP IIb/IIIa działania niepożądane

Answer 28

1. Uczulenia na białko w przypadku Abcyksymabu
   - > ale nie Mimetyków RDG
   - > dlatego w jego przypadku trzeba uważać u pacjentów, którzy dostali ten lek w ciągu ostatniego roku

Question 29

Inhibiory syntazy TXA2 jako leki przeciwpłytkowe

Answer 29

1. Żaden z preparatów nie okazał się klinicznie skuteczny -> gromadząca się wtedy w płytkach krwi PGH2 działała agonistycznie na receptory dla TXA2

Question 30

Pikotamid

Answer 30

1. Antagonista receptora dla TXA2 i równocześnie inhibitor jego syntezy
2. Zastosowanie: pacjenci z miażdżycą kończyn dolnych -> zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia zdarzeń naczyniowych

Question 31

Dipirydamol

Answer 31

1. Nieselektywny inhibitor fosfodiesterazy (rozkładającej cAMP) -> powoduje ↑ cAMP w płytkach co hamuje aktywację GP IIb/IIIa
   - > Także agonista receptora PGI2
2. Zastosowanie:
   1) choroby krążenia mózgowego -> pomaga zmniejszyć częstość występowania nawracających udarów mózgu -> podawany razem z ASA
   2) podawany pacjentom z mechanicznymi zastawkami serca razem z Warfaryną
   3) diagnostyka kardiologiczna -> wywołuje zespół podkradania -> poprawa krążenia wieńcowego w odcinkach miażdżycowo niezmienionych a pogorszenie w rejonach zaopatrywanych przez zwężone tętnice
3. Groźna interakcja z Adenozyną -> znacznie przedłuża jej okres półtrwania

Question 32

Cylostazol

Answer 32

1. Selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 3
   - > w płytkach krwi i mięśniach gładkich ściany naczyń
   - > powoduje ↑ cAMP -> efekt antyagregacyjny i miorelaksacyjny
2. Zastosowanie:
   1) Chromanie przystankowe istotnie ograniczające
   - > u pacjentów, u których nie ma możliwości wykonania rewaskularyzacji
   - > nie zmienia metabolizmu glukozy u pacjentów z cukrzycą -> może być stosowany w chromaniu spowodowanym cukrzycą
   - > obecnie nie ma wskazań do podawania jako lek przeciwpłytkowy

Question 33

Epoprostenol ogólnie

Answer 33

1. Syntetyczny, nietrwały analog PGI2
2. Najsilniejszy znany inhibitor agregacji płytek
3. Działa na IP-receptor-> powoduje ↑ cAMP

Question 34

Epoprostenol zastosowanie

Answer 34

1. Podczas operacji z zastosowaniem krążenia pozaustrojowego
2. Podczas hemodializy (gdy Heparyna jest przeciwwskazana)
3. Leczenie schorzeń przebiegających z małopłytkowością
4. Pierwotne nadciśnienie płucne
5. Choroba Raynauda
6. Terapia schorzeń powodujących zwężenie tętnic obwodowych

Question 35

Działania niepożądane Epoprostenolu

Answer 35

• > krótki t1/2 -> ustępują szybko po przerwaniu jego podawania
  1. ↓ BP
  2. Krwawienie
  3. Zaczerwienienie twarzy
  4. Pulsujący ból głowy
  5. Nudności
  6. Kolka brzuszna

Question 36

Iloprost

Answer 36

1. Stabilny analog PGI2
2. T1/2=30min
3. Zastosowanie:
   1) choroby prowadzące do poważnych zwężeń i zamknięcia tętnic obwodowych, zwłaszcza u pacjentów zagrożonych amputacją -> u których angioplastyka lub leczenie operacyjne nie jest możliwe
   2) Terapia pacjentów z nadciśnieniem płucnym

Question 37

Iloprost przeciwwskazania

Answer 37

1. Nadwrażliwość na Iloprost
2. Stany związane ze ↑ ryzyka krwawienia
3. Zaawansowana IHD
4. Ostry zespół wieńcowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy
5. Zdekompensowana niewydolność serca
6. Groźne zaburzenia rytmu
7. Udar mózgu lub napadowe przemijające niedokrwienie mózgu w czasie ostatnich 3 miesięcy

Question 38

Treprostynil

Answer 38

1. Syntetyczny analog PGI2 -> hamuje agregację płytek, ma bezpośredni wpływ wazodylatacyjny na napięcie tętniczek płucnych
2. Stosowany w nadciśnieniu płucnym

Question 39

Nowe leki przeciwpłytkowe

Answer 39

1. Hamują agregację płytek inicjowaną przez trombinę
2. Uważa się je za zbyt silnie hamujące czynność płytek krwi
3. Zwiększają ryzyko krwawień u pacjentów
   - > np. Worapaksar ↑ ryzyko umiarkowanych i ciężkich powikłań krwotocznych, w tym krwotoku wewnątrzczaszkowego
4. Dlatego jest przeciwwskazany u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku udaru mózgu, przejściowych ataków niedokrwiennych mózgu lub krwawień wewnątrzczaszkowych