Krzepnięcie 1 Teoria

Question 1

Podział osoczowych czynników krzepnięcia

Answer 1

1. Czynniki zespołu protrombiny zależne od witaminy K
   1) II
   2) VII
   3) IX
   4) X
2. Czynniki wrażliwe na trombinę
   1) I
   2) V
   3) VIII
   4) XI
   5) XIII
3. Czynniki kontaktu
   1) XI
   2) XII
   3) prekalikreina
   4) kininogen wielkocząsteczkowy

Question 2

Adhezja płytek mechanizm

Answer 2

1. Uszkodzenie ściany naczyniowej
2. odsłonięty kolagen -> wiąże się bezpośrednio z GP VI i Ia/IIa na płytce
3. GP Iα/IX-V na płytce wiąże się pośrednio przez vWF
4. Skutkuje to uruchomieniem kaskady wewnątrzkomórkowej w płytkach, która skutkuje ich aktywacją
5. Skutkuje to uwolnieniem aktywnych związków, które rekrutują nowe płytki, nasilają ich aktywację i agregację

Question 3

Czasy w diagnostyce układu krzepnięcia

Answer 3

1. BT - czas krwawienia, <7min -> do ustania przepływu krwi
2. APTT (Activated partial thromboplastin time) -> wyraz toru wewnątrzpochodnego 26-40s
3. PT/INR (prothrombin time/international normalized ratio) -> wyraz toru zewntrzpochodnego PT:12-16s, INR = PT badane/ PT wzorcowe: 0,8-1,2
4. TT (Thrombin time) -> podanie trombiny i mierzenie reakcji fibrynogen-> fibryna 16-21s

Question 4

Krwotoczna choroba bydła

Answer 4

1. Spowodowana spożyciem kumaryny, znajdującej się w butwiejącej koniczynie
2. Epidemia w USA u bydła: lata 20 XXw.
3. Nadmierne krwawienie
4. Obecnie kumaryna jako trucizna dla szczurów
5. Tak zsyntetyzowano VKA

Question 5

Antagoniści witaminy K (VKA) -> ogólnie

Answer 5

1. Hamują powstawanie w wątrobie pełnowartościowych czynników krzepnięcia: II, VII, IX, X oraz białek C i S -> przez zahamowanie γ-karboksylacji reszt kwasu glutaminowego w tych czynnikach
2. Przez wiele lat jedyne doustne leki przeciwzakrzepowe

Question 6

Czemu zahamowanie γ-karboksylacji reszt kwasu glutaminowego w czynnikach krzepnięcia przez VKA zmniejsza krzepliwość krwi?

Answer 6

1. γ-Karboksyglutaminian (2 grupy karboksylowe) wiąże się z kationem Ca2+
2. Ca2+ oddziaływuje również z ujemnie naładowaną powierzchnią błony aktywowanych płytek (bogatej w ujemnie naładowane:
   1) Fosfatydyloserynę
   2) Fosfatydyloetanolaminę
   3) Fosfatydyloinozytol
3. Umożliwia to utworzenie odwracalnego, czsowego połączenia pomiędzy czynnikami krzepnięcia a powierzchnią błony płytek
   - > niezbędne do reakcji między czynnikami krzepnięcia -> niezbędne do kaskady krzepnięcia

Question 7

VKA uwagi kliniczne

Answer 7

1. Działają tylko in vivo
2. Efekty działania rozwijają się dopiero po kilku dniach podawania
   1) w pierwszych dniach podawania może dojść nawet do ↑ ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych
   2) Dlatego zaleca się rozpoczynanie terapii doustnymi antykoagulantami razem przez 2-4 dni z Heparyną
3. Konieczność stałego monitorowania leczenia i niemała liczba powikłań krwotocznych -> monitoruje się oznaczając INR
   - > dawkę VKA dobiera się tak, by uzyskać INR rzędu 2-4 -> w zależności od sytuacji klinicznej

Question 8

Zastosowanie VKA

Answer 8

1. Terapia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
2. Profilaktyka zatorów tętniczych u chorych z migotaniem przedsionków
3. Profilaktyka zatorów u pacjentów z protezami zastawkowymi

Question 9

Acenokumarol

Answer 9

1. Pochodna hydroksykumaryny
2. Mniej stabilna farmakokinetyka niż Warfaryna
3. Wieloletni podstawowy lek doustny w PL

Question 10

Warfaryna

Answer 10

1. Mieszanina racemiczna w równych stężeniach enancjomerów: R(-) -> słabszego i S(+) -> silniejszego
2. Są one stereoselektywnie metabolizowane przez enzymy cyt. P450
3. Wprowadzona niedawno na rynek polski, stosowana od dawna na zachodzie

Question 11

Metabolizm S-warfaryny - jakie enzymy?

Answer 11

1. CYP2C9 -> podstawowy
   - > genetyczny polimorfizm w tym enzymie jest odpowiedzialny za istotną część zmienności pomiędzy pacjentami w odpowiedzi na Warfarynę -> może predysponować niektórych pacjentów do silniejszych interakcji lekowych

Question 12

Metabolizm R-warfaryny - jakie enzymy?

Answer 12

1. CYP1A2
2. CYP3A4
3. CYP1A1

Question 13

Acenokumarol vs Warfaryna - najważniejsze różnice

Answer 13

1. czas do osięgnięcia max stężenia we krwi (2-3 h vs 1,5 h)
2. biologiczny okres półtrwania (8-10 h vs 36-42 h)
3. różne czynniki (nowotwory, stany zapalne np. infekcje, choroby nerek, tyreotoksykoza) zmniejszają wiązanie Acenokumarolu bardziej niż Warfaryny z białkami osocza -> ↑ frakcji leku w osoczu i większe ryzyko krwawień

Question 14

Kiedy podać Warfarynę

Answer 14

1. Kiedy nastąpi nietolerancja Acenokumarolu lub trudności w uzyskaniu stabilnego INR przy nim

Question 15

Tekarfaryna

Answer 15

1. Nowy VKA
2. Metabolizowany przez esterazy
   1) uniezależnia to jego przemiany od diety i innych leków
   2) dłuższy t1/2 -> bd długi
3. Podawany przeciwzakrzepowo w migotaniu przedsionków

Question 16

Leki zwiększające działanie VKA

Answer 16

1) Cyprofloksacyna
2) Erytromycyna
3) Flukonazol
4) Izoniazyd
5) Kotrimoksazol
6) Metronidazol

7) Diltiazem
8) Amiodaron
9) Fenofibrat
10) Klofibrat
11) Propafenon
12) Propranolol

13) Fenylbutazol
14) Cytalopram
15) Entakapon
16) Sertralina

Question 17

Leki zmniejszające działanie VKA

Answer 17

1) Gryzeofulwina
2) Rybawiryna
3) Ryfampicyna
4) Merkaptopuryna
5) Karbamazepina
6) Cholestryramina
7) Barbiturany

Question 18

Czynniki genetyczne wpływające na zmienność dawki VKA do osiągnięcia właściwego INR

Answer 18

• > odpowiedzialne za ok. 50% zmienności dawki u chorych
  1. Polimorfizm genu kodującego CYP2C9

2. Mutacje podjednostki 1 kompleksu reduktazy epoksydu witaminy K (VKORC1)
   -> zmiana w zapotrzebowaniu leku:
   ↑ zapotrzebowania gdy VKORC11
   ↓ zapotrzebowania gdy VKORC12
3. Mutacje czynników
   1) IX -> wiąże się z nadwrażliwością na VKA, bo ↓ zdolności do potranslacyjnej modyfikacji czynnika IX -> ↓ aktywności IX
   2) VII
   3) II
4. Mutacje γ-glutamylokarboksylazy

Question 19

Powikłania VKA

Answer 19

1. Krwawienia
   1) w razie wystąpienia należy przerwać stosowanie VKA i podać DOŻYLNIE vit. K
   2) jej działanie dopiero po kilku/kilkunastu godz.
   3) w przypadku krwawienia zagrażającemu życiu podaje się natychmiast osocze świeżo mrożone
2. Martwica skóry
3. Reakcje uczuleniowe
4. Zespół “purpurowych stóp”
5. Teratogenność -> nie wolno stosować w ciąży

Question 20

Heparyna ogólnie chemicznie i funkcja

Answer 20

1. Polianionowy, kwaśny polisacharyd, zbudowany z sulfonowanych: D-glukozaminy i kwasu D-glukuronowego
2. Bezpośredni, endogenny antykoagulant
3. Syntetyzowana i gromadzona w ziarnistościach mastocytów
4. Jako lek uzyskiwana z błony śluzowej jelit świń

Question 21

Heparyna mechanizm działania

Answer 21

1. Zwiększa kilka tysięcy razy szybkość działania antytrombiny (która inaktywuje trombinę i czynnik Xa)
2. Tworzy z Antytrombiną kompleks za pomocą jej reszt lizynowych -> przez to dochodzi do zmian konformacyjnych i ujawnienia się pętli zawierającą argininę na antytrombinie-> zmienia się ona z wolnego, progresywnego inhibitora w bd szybko działający
3. Kompleks Antytrombina-heparyna:
   1) hamuje wiele proteaz serynowych powstających w procesie krzepnięcia
   2) przez argininowe centrum aktywne wiąże się kowalencyjnie z czynnikami IIa, Xa, IXa, XIa i XIIa i blokuje ich działanie
4. W efekcie:
   1) neutralizuje aktywność trombiny
   2) hamuje jej tworzenie
5. W wyniku dalszej zmiany konformacyjnej heparyna zostaje odłączona i może się połączyć z następną cząsteczką antytrombiny -> nie zużywa się, 1 heparyna może się łączyć z wieloma antytrombinami

Question 22

Co w cząsteczce heparyny jest sekwencją odpowiedzialną za łączenie z antytrombiną?

Answer 22

1. Pentasacharyd
2. Jest zawarty tylko w ok 30% łańcuchów preparatów heparyny
3. Łańcuchy heparyny pozbawione pentasacharydu wykazują znikomą aktywność przeciwzakrzepową
4. Syntetyczne pentasacharydy są stosowane jako leki przeciwzakrzepowe -> należą do inhibitorów czynnika Xa

Question 23

Heparyna - uwagi kliniczne i drogi podania

Answer 23

1. Drogi podania:
   1) podskórnie
   2) dożylne
   3) domięśniowe NIE bo grozi krwawieniem
2. Szybki początek działania
3. Działa zarówno in vivo, jak in vitro
4. Jej działanie jest monitorowane na podstawie APTT -> dawkę Heparyny dobiera się zwykle tak, by uzyskać APTT rzędu 1,5-2,5 w zależności od sytuacji klinicznej

Question 24

Heparyna niefrakcjonowana (HNF)

Answer 24

1. Nadal podstawowy lek do osiągnięcia i utrzymania stanu zmniejszenego krzepliwości krwi

Question 25

Heparyna wskazania

Answer 25

1. Profilaktyka i leczenie żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej
2. IHD:
   1) dławica niestabilna
   2) NSTEMI
   3) STEMI
   4) PCI
3. Protezy zastawkowe serca
4. Zatory tętnicze
5. Udar mózgu

Question 26

Heparyna działania niepożądane

Answer 26

1. Krwawienia
2. Małopłytkowość poheparynowa (HIT)
3. Osteoporoza
4. Martwica skóry
5. Reakcje alergiczne
6. Łysienie (odwracalne)

Question 27

HIT

Answer 27

• > Heparin-induced thrombocytopenia-> 2 odmiany:
  1. Typu I -> nieimmunologiczna
  1) w ciągu pierwszych 2-4 dni stosowania heparyny
  2) zwykle niewielkie zmniejszenie PLT -> nie ma następstw klinicznych
  2. Typu II -> immunologiczna
  1) najczęściej po 4-10 dniach stosowania heparyny
  2) antygen w tym mechaniźmie: połączenie heparyny z czynnikiem płytkowych 4 (PF4) = czynnikiem antyheparynowym -> który jest cytokiną (chemokiną)
  3) zmniejszenie liczby płytek o ponad 50%
  4) wiąże się z zwiększeniem ryzyka zakrzepicy żylnej lub tętniczej
  5) stanowi przeciwwskazanie do stosowania heparyny

Question 28

Heparyny drobnocząsteczkowe

Answer 28

1. Niejednorodna pod względem długości mieszanina krótszych niż Heparyna HNF łańcuchów polisacharydowych (większość mniej niż 18 jednostek cukrowych)
2. Uważa się że takie cząsteczki są zdolne do neutralizacji czynnika Xa, a nie inaktywują IIa

Question 29

Paryny

Answer 29

1. Działają na czynnik Xa, ale znacznie słabiej na trombinę
2. Ich aktywność jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych anty-Xa
3. Nie wydłużają APTT
4. Można je podawać bez konieczności wykonywania testów krzepnięcia oraz korekty dawkowania
5. Mają zastosowanie podobne do HNF
6. Nie ulegają inaktywacji przez Protaminę

Question 30

Paryny działania niepożądane

Answer 30

1. Powikłania krwotoczne
2. HIT -> mniejsza niż w przypadku HNF
3. Zmniejszenie masy kostnej

Question 31

Semuloparyna

Answer 31

1. Ultradrobnocząsteczkowa Heparyna
2. Uzyskiwana w wyniku selektywnie kontrolowanej depolimeryzacji HNF
3. Stosunek hamowania Xa do IIa = 80:1

Question 32

Inhibitory czynnika Xa - syntetyczne pentasacharydy

Answer 32

1. Wiążą się w sposób odwracalny wyłącznie z antytrombiną

2. Nie wymagają kontroli laboratoryjnej

Question 33

Fondaparynuks

Answer 33

1. Syntetyczny pentasacharyd zmodyfikowany przez przyłączenie reszt kwasu siarkowego
2. Występuje zarówno w HNF, jak i heparynie drobnocząsteczkowej
3. Łączy się z antytrombiną zwiększając jej aktywność ok. 300 razy

Question 34

Fondaparynuks metabolizm i interakcje

Answer 34

1. Usuwany z krążenia przez nerki
2. Nie wiąże się z płytkami krwi -> nie wywołuje więc małopłytkowości (ani HIT)
3. Nie wchodzi w interakcje z ASA i Warfaryną

Question 35

Fondaparynuks zastosowanie

Answer 35

1. NSTEMI
2. Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
3. Profilaktyka zakrzepicy żylnej u osób poddanych alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego
4. Leczenie zakrzepic w przebiegu HIT

Question 36

Fondaparynuks wady

Answer 36

1. Konieczność podawania pozajelitowego
2. Wydalanie z moczem
3. Brak swoistego środka neutralizującego
4. Większa cena w porównaniu z HNF i heparynami drobnocząsteczkowymi

Question 37

Idraparynuks

Answer 37

1. Długo działający pentasacharyd
2. Przerwano jego badania kliniczne bo powodował więcej powikłań krwotocznych niż VKA i nie ma skutecznego środka neutralizującego

Question 38

Idrabiotaparynuks

Answer 38

1. Długo działające połączenie Idraparynuksu i Biotyny (witaminy H), powoduje mniej krwawień
2. Jego działanie przeciwzakrzepowe można bardzo szybko zneutralizować Awidyną
3. Ale ogólnie ma nwlk akumulację aktywności przeciwzakrzepowej

Question 39

Rywaroksaban

Answer 39

1. Wiąże się wybiórczo z aktywnym miejscem czynnika Xa, niezależnie czy jest on wolny czy związany w kompleksie protrombinazy
2. Hamuje aktywność czynnika Xa
3. Doustny -> nie ma budowy pentasacharydu (budowa niesacharydowa)
4. Metabolizowany w wątrobie
5. Ma antidotum -> Andeksanet alfa (odwraca też działanie Apiksabanu) -> rekombinowany czynnik Xa

Question 40

Danaparoid

Answer 40

1. Mieszanina heparynoidów o małej masie cząsteczkowej uzyskiwanych z jelit świń
2. Silnie hamuje Xa (20 razy silniej niż IIa)
3. Znacznie słabiej jest wiązany przez przeciwciała przeciwpłytkowe indukowane przez Heparynę -> może być stosowany w HIT typu II

Question 41

Defibrotyd

Answer 41

1. Polideoksyrybonukleotyd o działaniu przeciwzakrzepowym i fibrynolitycznym
2. Hamuje powstawanie zakrzepu i pomaga w jego rozpuszczeniu przez:
   1) ↑ PGE2 i PGI2
   2) zmianę aktywności płytek
   3) ↑ aktywności t-PA
3. Wykazuje umiarkowaną aktywność przeciwzakrzepową (mniejszą niż Heparyna czy Warfaryna) -> może być korzystne w leczeniu pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia

Question 42

Defibrotyd zastosowanie

Answer 42

1. Leczenie wątrobowej choroby żylno-okluzyjnej (VOD- veno-occlusive disease)
   - > jest to groźna komplikacja chemoterapii prowadzonej u pacjentów przed przeszczepem szpiku
   - > nie leczona może doprowadzić do niewydolności wielonarządowej