Metabolizm Wapnia i Kości Teoria Flashcards
Pochodne witaminy D o mniejszych właściowościach hiperkalcemizujących
- Wykazują właściowości immunomodulujące
2. Mogą być podawane w leczeniu łuszczycy
Preparaty Parathormonu (PTH)
- O pełnej długości łańcucha PTH (84aa) nie są stosowane
- Teryparatyd -> 34-N-końcowe aa PTH, krótko działający analog
- w niedoczynności przytarczyc raczej stosowane preparaty wit. D i wapnia
Preparaty kalcytoniny
- Kalcytonina łososiowa
- Kalcytonina ludzka
- > łososiowa wieksze powinowactwo do receptora ludzkiego i wolniej rozkładana -> klikadziesiąt razy silniejsza
1) podawane podskórnie, ew. donosowo
2) Zastosowanie:
- > do ↓ stężenia wapnia
1. Choroba Pageta
2. Osteoporoza
3. Hiperkalcemia
4. Przerzuty nowotworowe (ma też właściwości analgetyczne)
3) pozostają skuteczne nie dłużej niż 2 lata -> desensytyzacja receptorów
Mechanizm działania kalcytoniny
- 32 aa
- ↓ stężenia Ca2+ i fosforanów we krwi
- łączy się ze swoim recpetorem na osteoklastach-> stymuluje CA -> zahamowanie aktywności osteoklastów
Związki odpowiadające za powstanie osteoklastów i za hamowanie tego procesu
- czynnik wzrostu stymulujący tworzenie kolonii makrofagów -> M-CSF
- interakcja RANK (receptor activator of nuclear factor kB) obecnego na błonie komórkowej prekursorów osteoklastów z RANKL na błonie komórkowej prekursorów osteoblastów
- Ekspresja RANKL u osteoblastów jest stymulowana przez TGF-β
- Osteoprotegeryna (OPG) fizjologicznie hamuje różnicowanie osteoklastów
- > produkowana przez osteoblasty
- > jest receptorem łączącym się z RANKL, co uniemożliwia kontakt RANK z RANKL
Przebudowa kości -> proces
- Aktywacja osteoklastów przez cytokiny i czynniki wzrostowe produkowane przez osteoblasty lub leukocyty
- Osteoklasty przyłączają się do kości za pomocą białka osteopontyny -> tworzą mikroprzestrzenie, do których wydzielają kolagenazę i kwasy organiczne
- Rozkłada to kość -> powstają lokalne jamy resorpcyjne
- Po kilku tygodniach osteoklasty są hamowane a stymulowane są różnicowanie i proliferacja osteoblastów pod wpływem:
1) FGF (Fibroblast growth factor)
2) TGF-β
- >uwięzionych w tkance kostnej podczas syntezy osteoidu - Równowaga między osteoblastami i osteoklastami
Aktywacja nieczynnych postaci witaminy D i ich inaktywacja
- Hydroksylacja w wątrobie przez 25-hydroksylazę
- Hydroksylacja w nerkach przez 1α-hydroksylazę -> stymuluje ją PTH
- Produkt końcowy: 1,25-dihydroksycholekalcyferol = kalcytriol
- Inaktywacja: 24-hydroksylaza w nerkach -> 24,25- dihydroksycholekalcyferol jest niaktywny -> produkowany gdy za dużo wit D -> zamiast hydroksylacji w 1α
Zastosowanie Kalcytriolu
- Niedoczynność przytarczyc
- Krzywica oporna na witaminę D
- Osteodystrofia nerkowa
- Pacjenci dializowani
- Tężyczka po operacyjnym usunięciu przytarczyc -> szybko działa dożylnie
-> pamiętać o zapobieganiu Hiperfosfatemii
Działanie Kalcytriolu
- > ogólnie to ↑ Ca2+ i ↑ fosforanów w osoczu
1) JELITA -> ↑ wchłaniania Ca2+ przez ↑ ekspresji:- pompy wapniowej -> w błonie komórkowej enterocytów po stronie jelita
- kalbindyny -> wewnątrzkom białka przenoszącego Ca
- ATP-zależnej pompy wapniowej -> wyrzuca Ca po stronie kapilar
2) NERKI
1. ↑ resorpcji zwrotnej jonów wapnia i fosforanowych
3) KOŚCI
1. ↑ liczby i aktywności osteoklastów
2. Stymulacja resorpcji kości
4) PRZYTARCZYCE
1. ↓ PTH
5) UKŁAD IMMUNOLOGICZNY
1. Zahamowanie czynności limfocytów T (produkowany też przez makrofagi) -> immunomodulujący
2. Nie może być stosowany jako lek immunomodulujący-> ryzyko wywołania hiperkalcemii
(ale są pochodne o mniejszych właściwościach hiperkalcemizujących np. Takalcytol i Kalcypotriol)
Parathormon kontrola uwalniania
- Uwalnianie pod wpływem ↓ stężenia jonów Ca2+
- Za pośrednictwem błonowego receptora dla Ca sprzężonego z białkiem G -> w komórkach głównych przytarczyc
- > receptor -> CaSR (Calcium Sensing receptor) - Duże stężenie Ca2+ hamuje wydzielanie PTH
Działanie PTH
- > ogólnie ↑ Ca2+ i ↓ fosforanów we krwi
1) JELITO- ↑ wchałaniania Ca pośrednio przez ↑ witaminy D
- > PTH pobudza 1alfa-hydroksylazę-> ↑ kalcytriolu
- > długa skala czasowa
2) NERKI
1. ↑ resorpcji zwrotnej Ca2+ i ↓ resorpcji fosforanów
2. ↓ ekspresji błonowej kotransporterów sodowo-fosforanowych typu II (NaPi II) -> ↑ wydalania fosforanów
3. szybkie działanie
3) KOŚCI
A) Długotrwała stymulacja
1. ↑ produkcji IGFBP przez osteoblasty -> ↓ wolnego IGF -> ↓ stymulacji do rozwoju osteoblastów
2. ↑ ekspresji RANKL na osteoblastach -> ↑ różnicowania osteoklastów
3. w efekcie -> uwolnienie Ca i fosforanów do krwi i utrata masy kostnej
B) Krótkotrwała stymulacja (do 2h)
1. Pobudzenie CA na osteoblastach-> ↓ ich apoptozy i ↑ produkcji przez nie IGF -> ↑ różnicowania i działania osteoblastów -> przeważa aktywność kościotwórcza
Asfotaza alfa
- Rekombinowana glikoproteina zawierająca domenę kataliczną tkankowo niespecyficznej alkalicznej fosfatazy
- Stosowany w hipofosfatazji -> chorobie genetycznej w której stwierdzany jest niedobór fosfatazy na osteoblastach i chondrocytach -> objawia sie krzywicą i osteomalacją
- podawany podskórnie -> przywraca funkcję fosfatazy
GKS wpływ na gospodarkę wapniową
- Hamują wchałanianie Ca w jelitach
- ↓ reabsorpcji w nerkach
- > ↓ Ca -> ↑ PTH -> przy długotrwało stosowanych GKS nadczynność przytarczyc i resorpcja kości - GKS dodatkowo hamują dojrzewanie i aktywność osteoblastów i stymulują ich apoptozę
Hormony tarczycy wpływ na kości
- Nadczynność tarczycy-> aktywacja przebudowy kości -> z przewagą osteoklastów -> ubytki kostne
Hormony płciowe wpływ na gospodarkę wapniową i kości
- Estrogeny i androgeny spowalniaja przebudowę kości -> sprzyjają zachowaniu prawidłowej masy kostnej
- Przy niedoborze tych hormonów dochodzi częściej do zaburzeń mineralizacji iutraty masy kostnej
- Hormony płciowe hamują produkcję cytokin np. IL-6 -> ↓ rekrutacji osteoklastów
- Dodatkowo estrogeny powodują:
↑ apoptozy osteoklastów
↓ apoptozy osteoblastów - HTZ zmniejsza ryzyko złamań kręgosłupa i innych kości
Drogi podawania preparatów witaminy D
- Doustne -> wszystkie
- Dożylna -> tylko kalcytriol
Zwykle podawane są z suplementami wapnia
Dihydrotachysterol
- Syntetyczny analog witaminy D2
- Przyjmuje taką konformację przestrzenną, że nie wymaga już hydroksylacji
- Działa krótko i szybko -> większa niż większość preparatów wit. D zdolność do mineralizacji tk. kostnej
Wtórna nadczynność przytarczyc leczenie
- Związana np. z niewydolnością nerek
- Skutkuje to ↓ hydroksylacji witaminy D i jej niedoborem -> zaburzone wchłanianie Ca2+ z pp i hipokalcemia -> wtórne pobudzenie PTH
- Stosuje się też preparaty witaminy D-> wyrównują hipokalcemię
Podawanie preparatów witaminy D -> uwagi kliniczne
- Alfakalcidol i Dokserkalcyferol powodują ↑ Ca i mogá prowadzić do wtórnej niedoczynności PTH
- Podawanie preparatów witaminy D powinno odbywać się pod kontrolą stężenia fosforanów -> zarówno w niedoczynności jak i nadczynności przytarczyc
- Miara przedawkowania: obliczenie indeksu wapniowo-fosforanowego (iloczyn Ca*Pi)
Działania niepożądane terapii witaminą D
- Możliwość powstania zwapnień pozaszkieletowych np. w tętnicach wieńcowych -> ↑ IHD i śmiertelności
Parykalcytol
- Pochodna 19-nor-1,25-dihydroksywitaminy D2
- Powadany w nadczynności przytarczyc
- W dawkach terapeutycznych powoduje ↓ stężenia PTH o połowę
- ↑ stężenia wapnia jest nadal statystycznie znamienny ale 10- krotnie mniejszy niż kalcytriolu
Leki wiążące fosforany
- Leki te wiążą fosforany w pp i zapobiegają jego wchłonięciu się
- Używane w nadczynności przytarczyc do kontroli Pi
- Węglan wapnia powoduje wytrącenie się nierozpuszczalnych związków ale powoduje ↑ wapnia
- Prototyp innych związków: Chlorowodorek Sewelameru -> wywoływał kwasicę metaboliczną i hiperkaliemię -> opracowano nowe
Kalcymimetyki
- Uwrażliwiają receptor wapniowy w przytarczycach na działanie Ca -> ↓ produkcji PTH
- Stosowany w nadczynności przytarczyc
Teryparatyd
- 34-N-końcowe aa z sekwencji PTH
- krótkodziałający analog PTH -> t1/2 = ok 1h po podaniu podskórnym
- Ma właściwości kościotwórcze -> przerywane, czasowe pobudzenie receptorów PTH
- Zastosowanie: osteoporoza u obu płci
- U zwierząt po dłuższym okresie podawania powodował ↑ częstości mięsaków kości -> nie powinien być stosowany u ludzi dłużej niż 2 lata
Preparaty wapnia
- Dożylny -> Glukonian wapnia
- Cytrynian wapnia -> najlepsza biodostępność po podaniu doustnym
- Węglan wapnia -> najczęściej podawany doustnie-> alkalizujące właściowości i tańszy
- Suplementacja samym wapniem ma nwlk wpływ ochronny na kości (nawet mimo jego niedoboru w diecie) -> najrozsądniejsze podawanie witaminy D łącznie z wapniem
Bisfosforany budowa
- Analogi pirofosforanów (które są inhibitorami mineralizacji), w których atom tlenu pomiędzy Pi został zastąpiony atomem C
- Dzięki temu nie ulegają hydrolizie pod wpływem fosfatazy alkalicznej-> po wbudowaniu do kości efektyczny czas w organiźmie wynosi lata
Bisfosforany sposób i częstość przyjmowania
A) doustnie
1) raz/tydzień
1. Kwas Alendronowy
2. Kwas Ryzedronowy
2) raz/miesiąc
1. Kwas Ibandronowy
B) dożylnie -> niwelują powikłania z pp
- Kwas Pamidronowy
- Kwas Zoledronowy
C) klinicznie efekty działania tych leków są widoczne po 3-6 miesiącach
Bisfosforany mechanizm dziłania
- Po wbudowaniu do kości przyczepiają się do hydroksyapatytów i pozostają w zmineralizowanej macierzy -> aż do czasu gdy uwolnią je osteoklasty
- Wtedy hamują funkcje osteoklastów przez:
1) utrudnienie przytwierdzania osteoklastów do kości
2) zahamowanie szlaku syntezy mewalonianu -> ↓ produkcji pirofosforanu farnezylu i geranylu -> ↓ izoprenylacji białek np. GTP-az -> ↓ aktywności pompy protonowej
3) miejscowo zmniejszają rozpuszczalność hydroksyapatytu
Bisfosforany sposób przyjmowania
- Po podaniu doustnym tylko kilka procent zostaje wchłoniętych z pp a połowa z tego wydalana w postaci niezmienionej z moczem
- Powinny być przyjmowane na czczo, po spożyciu 0,5h pacjent powinien być w pozycji spionizowanej
- obficie popić wodą-> pozostałości w przełyku mogą doprowadzić do groźnych dla życia owrzodzeń
Bisfosforany zastosowanie
- Osteoporoza
1) Kwas Alendronowy
2) Kwas Ryzedronowy
3) Kwas Tyludronowy
4) Kwas Ibandronowy - Choroba Pageta
1) Kwas Alendronowy
2) Kwas Ryzedronowy
3) Kwas Pamidronowy
4) Kwas Tyludronowy - Hiperkalcemia wywołana osteolitycznymi przerzutami do kości
1) Kwas Pamidronowy
2) Kwas Zoledronowy
Plikamycyna
- Antybiotyk o działaniu przeciwnowotworowym
- > hamuje aktywność PTH i aktywację osteoklastów - Zastosowanie
1) Przerzuty osteolityczne do kości i towarzysząca im hiperkalcemia
2) ciężkie przypadki choroby Pageta
Plikamycyna działania niepożądane
- > typowe dla cytostatyków
1. Mielosupresja z niedokrwistością, zaburzeniami krzepnięcia i skłonnością do zakażeń
2. Objawy z pp -> n&w
Związki strontu
- Hamują utratę masy kostnej i stymulują tworzenie nowej tkanki kostnej
- Stront odkłada się na powierzchni nowo tworzonej kości i blokuje tam ew. późniejszą aktywność osteoklastów i resorpcję kośći
- Pobudza też powstawanie osteoblastów z ich prekursorów-> tworzenie się kości
Denozumab
- Humanizowane przeciwciało przeciw RANKL -> blokuje połączenie jego z RANK
- Powoduje ↓ różnicowania się osteoklastów i ↓ resorpcji kości
