Metabolizm Wapnia i Kości Teoria

Question 1

Pochodne witaminy D o mniejszych właściowościach hiperkalcemizujących

Answer 1

1. Wykazują właściowości immunomodulujące

2. Mogą być podawane w leczeniu łuszczycy

Question 2

Preparaty Parathormonu (PTH)

Answer 2

1. O pełnej długości łańcucha PTH (84aa) nie są stosowane
2. Teryparatyd -> 34-N-końcowe aa PTH, krótko działający analog
3. w niedoczynności przytarczyc raczej stosowane preparaty wit. D i wapnia

Question 3

Preparaty kalcytoniny

Answer 3

1. Kalcytonina łososiowa
2. Kalcytonina ludzka
   - > łososiowa wieksze powinowactwo do receptora ludzkiego i wolniej rozkładana -> klikadziesiąt razy silniejsza

1) podawane podskórnie, ew. donosowo
2) Zastosowanie:
- > do ↓ stężenia wapnia
1. Choroba Pageta
2. Osteoporoza
3. Hiperkalcemia
4. Przerzuty nowotworowe (ma też właściwości analgetyczne)
3) pozostają skuteczne nie dłużej niż 2 lata -> desensytyzacja receptorów

Question 4

Mechanizm działania kalcytoniny

Answer 4

1. 32 aa
2. ↓ stężenia Ca2+ i fosforanów we krwi
3. łączy się ze swoim recpetorem na osteoklastach-> stymuluje CA -> zahamowanie aktywności osteoklastów

Question 5

Związki odpowiadające za powstanie osteoklastów i za hamowanie tego procesu

Answer 5

1. czynnik wzrostu stymulujący tworzenie kolonii makrofagów -> M-CSF
2. interakcja RANK (receptor activator of nuclear factor kB) obecnego na błonie komórkowej prekursorów osteoklastów z RANKL na błonie komórkowej prekursorów osteoblastów
3. Ekspresja RANKL u osteoblastów jest stymulowana przez TGF-β
4. Osteoprotegeryna (OPG) fizjologicznie hamuje różnicowanie osteoklastów
   - > produkowana przez osteoblasty
   - > jest receptorem łączącym się z RANKL, co uniemożliwia kontakt RANK z RANKL

Question 6

Przebudowa kości -> proces

Answer 6

1. Aktywacja osteoklastów przez cytokiny i czynniki wzrostowe produkowane przez osteoblasty lub leukocyty
2. Osteoklasty przyłączają się do kości za pomocą białka osteopontyny -> tworzą mikroprzestrzenie, do których wydzielają kolagenazę i kwasy organiczne
3. Rozkłada to kość -> powstają lokalne jamy resorpcyjne
4. Po kilku tygodniach osteoklasty są hamowane a stymulowane są różnicowanie i proliferacja osteoblastów pod wpływem:
   1) FGF (Fibroblast growth factor)
   2) TGF-β
   - >uwięzionych w tkance kostnej podczas syntezy osteoidu
5. Równowaga między osteoblastami i osteoklastami

Question 7

Aktywacja nieczynnych postaci witaminy D i ich inaktywacja

Answer 7

1. Hydroksylacja w wątrobie przez 25-hydroksylazę
2. Hydroksylacja w nerkach przez 1α-hydroksylazę -> stymuluje ją PTH
3. Produkt końcowy: 1,25-dihydroksycholekalcyferol = kalcytriol
4. Inaktywacja: 24-hydroksylaza w nerkach -> 24,25- dihydroksycholekalcyferol jest niaktywny -> produkowany gdy za dużo wit D -> zamiast hydroksylacji w 1α

Question 8

Zastosowanie Kalcytriolu

Answer 8

1. Niedoczynność przytarczyc
2. Krzywica oporna na witaminę D
3. Osteodystrofia nerkowa
4. Pacjenci dializowani
5. Tężyczka po operacyjnym usunięciu przytarczyc -> szybko działa dożylnie

-> pamiętać o zapobieganiu Hiperfosfatemii

Question 9

Działanie Kalcytriolu

Answer 9

• > ogólnie to ↑ Ca2+ i ↑ fosforanów w osoczu
  1) JELITA -> ↑ wchłaniania Ca2+ przez ↑ ekspresji:
  1. pompy wapniowej -> w błonie komórkowej enterocytów po stronie jelita
  2. kalbindyny -> wewnątrzkom białka przenoszącego Ca
  3. ATP-zależnej pompy wapniowej -> wyrzuca Ca po stronie kapilar

2) NERKI
1. ↑ resorpcji zwrotnej jonów wapnia i fosforanowych

3) KOŚCI
1. ↑ liczby i aktywności osteoklastów
2. Stymulacja resorpcji kości

4) PRZYTARCZYCE
1. ↓ PTH

5) UKŁAD IMMUNOLOGICZNY
1. Zahamowanie czynności limfocytów T (produkowany też przez makrofagi) -> immunomodulujący
2. Nie może być stosowany jako lek immunomodulujący-> ryzyko wywołania hiperkalcemii
(ale są pochodne o mniejszych właściwościach hiperkalcemizujących np. Takalcytol i Kalcypotriol)

Question 10

Parathormon kontrola uwalniania

Answer 10

1. Uwalnianie pod wpływem ↓ stężenia jonów Ca2+
2. Za pośrednictwem błonowego receptora dla Ca sprzężonego z białkiem G -> w komórkach głównych przytarczyc
   - > receptor -> CaSR (Calcium Sensing receptor)
3. Duże stężenie Ca2+ hamuje wydzielanie PTH

Question 11

Działanie PTH

Answer 11

• > ogólnie ↑ Ca2+ i ↓ fosforanów we krwi
  1) JELITO
  1. ↑ wchałaniania Ca pośrednio przez ↑ witaminy D
• > PTH pobudza 1alfa-hydroksylazę-> ↑ kalcytriolu
• > długa skala czasowa

2) NERKI
1. ↑ resorpcji zwrotnej Ca2+ i ↓ resorpcji fosforanów
2. ↓ ekspresji błonowej kotransporterów sodowo-fosforanowych typu II (NaPi II) -> ↑ wydalania fosforanów
3. szybkie działanie

3) KOŚCI
A) Długotrwała stymulacja
1. ↑ produkcji IGFBP przez osteoblasty -> ↓ wolnego IGF -> ↓ stymulacji do rozwoju osteoblastów
2. ↑ ekspresji RANKL na osteoblastach -> ↑ różnicowania osteoklastów
3. w efekcie -> uwolnienie Ca i fosforanów do krwi i utrata masy kostnej

B) Krótkotrwała stymulacja (do 2h)
1. Pobudzenie CA na osteoblastach-> ↓ ich apoptozy i ↑ produkcji przez nie IGF -> ↑ różnicowania i działania osteoblastów -> przeważa aktywność kościotwórcza

Question 12

Asfotaza alfa

Answer 12

1. Rekombinowana glikoproteina zawierająca domenę kataliczną tkankowo niespecyficznej alkalicznej fosfatazy
2. Stosowany w hipofosfatazji -> chorobie genetycznej w której stwierdzany jest niedobór fosfatazy na osteoblastach i chondrocytach -> objawia sie krzywicą i osteomalacją
3. podawany podskórnie -> przywraca funkcję fosfatazy

Question 13

GKS wpływ na gospodarkę wapniową

Answer 13

1. Hamują wchałanianie Ca w jelitach
2. ↓ reabsorpcji w nerkach
   - > ↓ Ca -> ↑ PTH -> przy długotrwało stosowanych GKS nadczynność przytarczyc i resorpcja kości
3. GKS dodatkowo hamują dojrzewanie i aktywność osteoblastów i stymulują ich apoptozę

Question 14

Hormony tarczycy wpływ na kości

Answer 14

1. Nadczynność tarczycy-> aktywacja przebudowy kości -> z przewagą osteoklastów -> ubytki kostne

Question 15

Hormony płciowe wpływ na gospodarkę wapniową i kości

Answer 15

1. Estrogeny i androgeny spowalniaja przebudowę kości -> sprzyjają zachowaniu prawidłowej masy kostnej
2. Przy niedoborze tych hormonów dochodzi częściej do zaburzeń mineralizacji iutraty masy kostnej
3. Hormony płciowe hamują produkcję cytokin np. IL-6 -> ↓ rekrutacji osteoklastów
4. Dodatkowo estrogeny powodują:
   ↑ apoptozy osteoklastów
   ↓ apoptozy osteoblastów
5. HTZ zmniejsza ryzyko złamań kręgosłupa i innych kości

Question 16

Drogi podawania preparatów witaminy D

Answer 16

1. Doustne -> wszystkie
2. Dożylna -> tylko kalcytriol

Zwykle podawane są z suplementami wapnia

Question 17

Dihydrotachysterol

Answer 17

1. Syntetyczny analog witaminy D2
2. Przyjmuje taką konformację przestrzenną, że nie wymaga już hydroksylacji
3. Działa krótko i szybko -> większa niż większość preparatów wit. D zdolność do mineralizacji tk. kostnej

Question 18

Wtórna nadczynność przytarczyc leczenie

Answer 18

1. Związana np. z niewydolnością nerek
2. Skutkuje to ↓ hydroksylacji witaminy D i jej niedoborem -> zaburzone wchłanianie Ca2+ z pp i hipokalcemia -> wtórne pobudzenie PTH
3. Stosuje się też preparaty witaminy D-> wyrównują hipokalcemię

Question 19

Podawanie preparatów witaminy D -> uwagi kliniczne

Answer 19

1. Alfakalcidol i Dokserkalcyferol powodują ↑ Ca i mogá prowadzić do wtórnej niedoczynności PTH
2. Podawanie preparatów witaminy D powinno odbywać się pod kontrolą stężenia fosforanów -> zarówno w niedoczynności jak i nadczynności przytarczyc
3. Miara przedawkowania: obliczenie indeksu wapniowo-fosforanowego (iloczyn Ca*Pi)

Question 20

Działania niepożądane terapii witaminą D

Answer 20

1. Możliwość powstania zwapnień pozaszkieletowych np. w tętnicach wieńcowych -> ↑ IHD i śmiertelności

Question 21

Parykalcytol

Answer 21

1. Pochodna 19-nor-1,25-dihydroksywitaminy D2
2. Powadany w nadczynności przytarczyc
3. W dawkach terapeutycznych powoduje ↓ stężenia PTH o połowę
4. ↑ stężenia wapnia jest nadal statystycznie znamienny ale 10- krotnie mniejszy niż kalcytriolu

Question 22

Leki wiążące fosforany

Answer 22

1. Leki te wiążą fosforany w pp i zapobiegają jego wchłonięciu się
2. Używane w nadczynności przytarczyc do kontroli Pi
3. Węglan wapnia powoduje wytrącenie się nierozpuszczalnych związków ale powoduje ↑ wapnia
4. Prototyp innych związków: Chlorowodorek Sewelameru -> wywoływał kwasicę metaboliczną i hiperkaliemię -> opracowano nowe

Question 23

Kalcymimetyki

Answer 23

1. Uwrażliwiają receptor wapniowy w przytarczycach na działanie Ca -> ↓ produkcji PTH
2. Stosowany w nadczynności przytarczyc

Question 24

Teryparatyd

Answer 24

1. 34-N-końcowe aa z sekwencji PTH
2. krótkodziałający analog PTH -> t1/2 = ok 1h po podaniu podskórnym
3. Ma właściwości kościotwórcze -> przerywane, czasowe pobudzenie receptorów PTH
4. Zastosowanie: osteoporoza u obu płci
5. U zwierząt po dłuższym okresie podawania powodował ↑ częstości mięsaków kości -> nie powinien być stosowany u ludzi dłużej niż 2 lata

Question 25

Preparaty wapnia

Answer 25

1. Dożylny -> Glukonian wapnia
2. Cytrynian wapnia -> najlepsza biodostępność po podaniu doustnym
3. Węglan wapnia -> najczęściej podawany doustnie-> alkalizujące właściowości i tańszy
4. Suplementacja samym wapniem ma nwlk wpływ ochronny na kości (nawet mimo jego niedoboru w diecie) -> najrozsądniejsze podawanie witaminy D łącznie z wapniem

Question 26

Bisfosforany budowa

Answer 26

1. Analogi pirofosforanów (które są inhibitorami mineralizacji), w których atom tlenu pomiędzy Pi został zastąpiony atomem C
2. Dzięki temu nie ulegają hydrolizie pod wpływem fosfatazy alkalicznej-> po wbudowaniu do kości efektyczny czas w organiźmie wynosi lata

Question 27

Bisfosforany sposób i częstość przyjmowania

Answer 27

A) doustnie

1) raz/tydzień
1. Kwas Alendronowy
2. Kwas Ryzedronowy
2) raz/miesiąc
1. Kwas Ibandronowy

B) dożylnie -> niwelują powikłania z pp

1. Kwas Pamidronowy
2. Kwas Zoledronowy

C) klinicznie efekty działania tych leków są widoczne po 3-6 miesiącach

Question 28

Bisfosforany mechanizm dziłania

Answer 28

1. Po wbudowaniu do kości przyczepiają się do hydroksyapatytów i pozostają w zmineralizowanej macierzy -> aż do czasu gdy uwolnią je osteoklasty
2. Wtedy hamują funkcje osteoklastów przez:
   1) utrudnienie przytwierdzania osteoklastów do kości
   2) zahamowanie szlaku syntezy mewalonianu -> ↓ produkcji pirofosforanu farnezylu i geranylu -> ↓ izoprenylacji białek np. GTP-az -> ↓ aktywności pompy protonowej
   3) miejscowo zmniejszają rozpuszczalność hydroksyapatytu

Question 29

Bisfosforany sposób przyjmowania

Answer 29

1. Po podaniu doustnym tylko kilka procent zostaje wchłoniętych z pp a połowa z tego wydalana w postaci niezmienionej z moczem
2. Powinny być przyjmowane na czczo, po spożyciu 0,5h pacjent powinien być w pozycji spionizowanej
3. obficie popić wodą-> pozostałości w przełyku mogą doprowadzić do groźnych dla życia owrzodzeń

Question 30

Bisfosforany zastosowanie

Answer 30

1. Osteoporoza
   1) Kwas Alendronowy
   2) Kwas Ryzedronowy
   3) Kwas Tyludronowy
   4) Kwas Ibandronowy
2. Choroba Pageta
   1) Kwas Alendronowy
   2) Kwas Ryzedronowy
   3) Kwas Pamidronowy
   4) Kwas Tyludronowy
3. Hiperkalcemia wywołana osteolitycznymi przerzutami do kości
   1) Kwas Pamidronowy
   2) Kwas Zoledronowy

Question 31

Plikamycyna

Answer 31

1. Antybiotyk o działaniu przeciwnowotworowym
   - > hamuje aktywność PTH i aktywację osteoklastów
2. Zastosowanie
   1) Przerzuty osteolityczne do kości i towarzysząca im hiperkalcemia
   2) ciężkie przypadki choroby Pageta

Question 32

Plikamycyna działania niepożądane

Answer 32

• > typowe dla cytostatyków
  1. Mielosupresja z niedokrwistością, zaburzeniami krzepnięcia i skłonnością do zakażeń
  2. Objawy z pp -> n&w

Question 33

Związki strontu

Answer 33

1. Hamują utratę masy kostnej i stymulują tworzenie nowej tkanki kostnej
2. Stront odkłada się na powierzchni nowo tworzonej kości i blokuje tam ew. późniejszą aktywność osteoklastów i resorpcję kośći
3. Pobudza też powstawanie osteoblastów z ich prekursorów-> tworzenie się kości

Question 34

Denozumab

Answer 34

1. Humanizowane przeciwciało przeciw RANKL -> blokuje połączenie jego z RANK
2. Powoduje ↓ różnicowania się osteoklastów i ↓ resorpcji kości