Sistema Rh Flashcards
Cómo esta codificado genéticamente el sistema Rh?
Consiste en 2 genes, RHD y RHCE, en el cromosoma 1, que cada uno codifica por un polipéptido, dando origen a 54 antígenos. Son proteinas no glicosiladas ni fosforiladas, de secuencia casi idéntica excepto por 32-35 aa.
Cuales son los Ags más importantes del sistema Rh?
Los Ags D, C/c y E/e.
Se combinan para dar diferentes haplotipos según quienes se encuentran presentes (nomenclatura de Wiener):
R - significa que el Ag D está presente Haplotipos:
1 - significa que están presentes Ce. R1 = DCe
2 - significa que están presentes cE. R2 = DcE
0 - significa que están presentes ce. R0 = Dce
z - significa que están presentes CE. Rz = DCE
r - significa que el Ag D está ausente y están ce
‘ - significa que están presentes Ce. r’ = Ce
‘’ - significa que están presentes cE. r” = cE
y - significa que están presentes CE. ry = CE
A qué se debe la variabilidad en el Ag D?
- la proteína atraviesa la membrana 12 veces, los Ags se encuentran en los loops externos, y dependen mucho de la forma de la molécula, x lo q un cambio mínimo de 1 aa puede causar cambios conformacionales que me generen nuevos epitopos o que me alteren los que estaban.
- tiene 30 o más epitopos, cada uno con subdivisiones (se han producido reactivos monoclonales contra 30 epitopos de D).
- más de 500 alelos RHD, variaciones por SNPs, hibridaciones, mutaciones.
Que es el fenotipo D débil?
Antes llamado Du. No se refiere a la cantidad del Ag, se debe a mutaciones que afectan la fijación de la proteína a la membrana, xq causan cambios conformacionales en la proteína y por esto el fenotipo se debilita, pero mantiene todos sus epitopos, por esto se considera Rh positivo y no se inmuniza al exponerse a un Ag D normal, ya q los cambios se dan en las porciones intramembrana o intracelulares de la prot, no en los epitopos.
Que es el fenotipo D parcial?
Parte de los epitopos del Ag D están ausentes, debido a hibridacion de los genes RHD y RHCE, se obtiene una proteína híbrida que pierde algunos epitopos del D.
Al exponerse a sangre con Ag D normal, sí se inmunizan, y el Ac formado actúa como anti-D.
Ej: DBT, DFR, DHAR
Que es la variante DVI?
Es un tipo de D parcial, ocurre una hibridacion de RHD–CE–D, y genera un fenotipo con epitopos característicos de éste, mientras los epitopos usuales de Ag D no son detectados por los reactivos tradicionales, dando apariencia de fenotipo Rh neg.
La importancia radica en que, al ser considerado Rh positivo, si un individuo con DVI se transfunde con sangre Rh positivo (con Ag D completo), se puede inmunizar contra los epitopos que no expresa, generando anti-D. Y si un individuo Rh neg se transunde con esta variante, también le genera Acs contra sus epitopos particulares.
Que es la variante Del?
Otro tipo de Ag D parcial. La expresión del Ag es muy débil, no se detecta por métodos convencionales, se requiere técnicas de adsorción/elución. Ocurre por mutaciones en el gen RHD.
Es poco frecuente, se observa más en China y Japón (3 de cada 1000).
Se clasifican como Rh neg por esta expresión tan débil, pero han sido capaces de inmunizar a un verdadero Rh neg.
Importancia clínica del Ac anti-D
Anti-D es clínicamente el Ac más significativo después de los anti-A y anti-B. Puede causar rx postransfusional severa y EHRN severa. La mayoría son IgG pero también hay IgM. Usualmente no activan C’.
En rx postransfusional, ocurre hemolisis principalmente extravascular (hígado y bazo eliminan GR dañados o sensibilizados).
El anti-D de tipo IgG en una madre inmunizada cruza placenta y destruye los GR fetales (si el niño es Rh pos). Esto lleva a muerte fetal a las 17 semanas de gestación aprox. Si el niño llega a término, puede sufrir de hydrops fetalis e ictericia, y la ictericia llevar a kernicterus, que causan muerte fetal o daño cerebral permanente.
La madre puede inmunizarse por un embarazo previo de un niño Rh pos, los GR del bebé pueden filtrarse a la circulación materna vía transplacentaria (por hemorragia durante parto) o más temprano en el embarazo. Esta inmunización es prevenible con dosis de inmunoglobulina anti-D, la cual se cree que remueve rápidamente los GR fetales de circulación materna.
Si la madre tiene una variante del Ag D, se le debe administrar la inmunoglobulina para evitar que un bebé Rh pos la inmunice y que luego ella cause una EHRN.
Importancia de determinar las variantes de D
Según las guías de Reino Unido, las muestra deben testearse por duplicado para Coombs directo con reactivo anti-D IgM monoclonal que dé negativo para la variante DVI. La idea es que estas personas den resultado de Rh negativo, para que sean transfundidas con sangre Rh negativo, evitando así inmunizarlos. En el caso de embarazadas, que se detecten como Rh negativas y reciban la inmunoglobulina anti-D para evitar inmunización.
Para tamizaje de donantes, por otro lado, sí es necesario detectar si hay variante DVI presente o formas débiles de Ag D, para no transfundir pacientes Rh neg con estos GR, ya que pueden causar inmunización en un receptor Rh neg.
Importancia clínica de Acs contra CcEe
Todos los Acs del sistema Rh se consideran potenciales causantes de EHRN y rx postransfusional. El anti-c es el más importante después del Anti-D, con frecuencia causa EHRN. Anti-C, anti-E y anti-e rara vez causan EHRN, y cuando lo hacen suele ser leve.
El anti-G reacciona con todos los GR que poseen D o C, el aa que define C es la serina103, en la proteína RhCE. La proteína RhD también tiene serina103, x esto el anti-G reconoce ambos, porque está dirigido contra serina103.
Antígenos Cc/Ee - cómo se heredan?
Producto de los alelos del gen RHCE, hay >150 alelos del gen. Ocurren polimorfismos por sustitución de aa en la proteína resultante, x en C y c difieren en 4 aa, E y e difieren en 1 aa.
En ocasiones, el mismo alelo codifica por más de uno de estos antígenos, dando un antígeno compuesto. De igual modo el Ac puede tener especificidad compuesta, x ej un anti-ce que se genera al haber un genotipo dce o Dce, pero que no reconoce el Ag si el genotipo es DCe/DcE.
También se producen variantes débiles, como el Cw y Cx, que son muy infrecuentes, así como el MAR.
El VS es una sustitución de un aa en la proteína CcEe dando un e débil (alelo RHCE*ce^Sn).
Fenotipos Rh nulo y Rh mod
Fenotipo Rh nulo: los Gr no expresan ningún Ag del Rh. Si son inmunizados, generan un Ac anti- Rh29, un Ac q reconoce epitopos en común de las proteínas D y CcEe.
La herencia del fenotipo Rh nulo puede ser:
1 Homocigoto para haplotipos Rh inactivos: no hay gen RHD y en el gen RHCE hay mutaciones inactivantes heredadas de forma homocigota.
2 Genes RHD y RHCE Normales, pero hay mutaciones inactivantes heredadas de forma homocigota en el gen RHAG, el cual codifica por la proteína RhAG, la cual está asociada a las proteínas Rh y en su ausencia los ags Rh no se expresan.
Fenotipo Rhmod: En algunos casos, la mutación en la proteína RhAG permite que haya pequeñas cantidades de RhAG, en este caso hay expresión muy baja de todos los Ags Rh.
A qué otras moléculas de membrana se asocia el sistema Rh?
Glicoprot RhAG: tiene estructura muy similar a Rh, 33% similitud, el gen q la codifica está en el cromosoma 6, y aunque no porta Ags Rh, si está ausente, los Ags Rh no se expresan, ya que el RhAg es un regulador para la movilización de las proteínas RhD y RhCE en la membrana.
Lewis: glicoforinas A y B
Banda 3
LW
CD47
Que es el fenotipo D elevado?
Ocurren deleciones en el gen RHCE que son sustituidas por partes del gen RHD, que llevan a fenotipos de expresión aumentada del Ag D, y no expresión o expresión débil de los CcEe; como el D- -, Dc-, o DCw-.
Cómo se hereda el fenotipo Rh negativo?
En caucásicos, usualmente el Rh neg se debe a delecion total del gen RHD heredado de forma homocigota/hemicigota.
En africanos, el 60% de los Rh neg ocurre por una mutación en el gen RHD, que sí está presente, pero por una mutación sin sentido, genera una proteína truncada e inactiva (gen RHD sigma).
En asiáticos, el,Rh neg se asocia una mutación en el gen RHD con el haplotipo Ce (r’), y también en ocasiones se da el fenotipo Del.
En algunos casos, el Rh neg se debe a un alelo no funcional del RHD, que no codifican el peptido completo, y se designan en ISBT como RHD*01N.
En algunas variantes, ocurre una mutación de intercambio de material genético entre RHD y RHCE, reemplazando secciones del RHD por su equivalente en el RHCE, dando una proteína híbrida, como las variantes DVI, que aparentan ser un Rh neg.
En otros casos, el gen RHD está ausente, pero el RHCE expresa epitopos de la proteína D, que son reconocidos por algunos reactivos: proteína DHAR (en caucásicos) y prot ceCF o Crawford (en africanos). Pueden inmunizarse si se transfunden con sangre Rh positivo.
