Signalisation ionique Flashcards
Quelles molécules passe ou passe pas à travers la membrane cellulaire?
Passe:
- Gaz
- Petite molécules polaires non chargées
- Eau (partiellement)
Ne passe pas:
- Grande molécule spolaire non chargées
- Ions
- Molécules polaires chargées
Quel sont les différents systèmes de transport membranaire?
- Canaux ioniques
- Transporteurs
- Récepteurs-canaux
Quels sont les molécules retrouvées au niveau intra ou extracellulaire en temps normal?
Extracellulaire: Na+ et Ca2+
Intracellulaire: K+
Quels sont les types de canaux ioniques?
- Canaux
- Pores
Quels sont les types de canaux?
Voltage-dépendent:
- Potassique
- Calcique
- Sodique
Quel est le types de pores?
Jonction gap
Qu’est-ce qu’un canal ionique?
- Protéines formant une ouverture permettant le passage sélectif de cations ou d’anions spécifiques (inorganiques)
- Contact direct entre les milieux intra- et extra-cellulaires
Qu’est-ce qu’un pore?
Structure qui met fait un contact direct entre les milieux intracellulaires de 2 cellules.
Où trouve-t-on les canaux et ils sont leurs caractériqtiques par arpport à sa perméables?
- Membrane toutes les cellules
- Cellules excitables (canaux voltage-dépendents) - Perméables aux ions
- Sélectifs (1 ion par canal (e.g. Na+ ou K+ ou Ca2+ ou Cl-))
- Non-sélectifs (Plusieurs types d’ions par canal
Qu’est-ce qui peut contrôler l’ouverture et la fermeture des canaux ioniques?
- Voltage (+, -)
- Ligand (ATP, Ca2+, nicotine, sérotonine, …)
- Température (chaleur, froid)
- Étirement (mécanique)
- Volume (gonflement)
Quelles sont les caractéristiques des canaux voltage-dépendants?
- Activés par des changements de potentiel membranaire
- Contrôle de l’ouverture permet le passage très rapide des ions à travers la membrane
- Nécessaire car ces canaux sont impliqués dans la
conduction nerveuse et la contraction musculaire.
Quelles sont les pathologies associées aux canaux ioniques - canalopathies?
- Épilepsie
- Paralysie
- Myotonie / dystrophie
- Arythmie cardiaque (LQTS)
- Fibrose kystique
Qu’est-ce qui engendre le potentiel d’action?
L’inégalité de répartition des ions (K+, Na+, CL-, Ca2+) de part et d’autre de la membrane cytoplasmique crée une différence de potentiel électrique entre le milieu intracellulaire et extracellulaire.
Quel est la valeur du potentiel membranaire de repos?
-80 mV
Qu’est-ce que la polarisation, la dépolarisation et la repolarisation au niveau des charges de la cellule?
- Polarisation: plus de molécule - à l’intérieur qu’à l’intérieur
- Dépolarisation: plus de molécule + à l’intérieur qu’à l’intérieur
- Repolarisation: plus de molécule - à l’intérieur qu’à l’intérieur
Comment on mesure l’activité des canaux?
Technique de patch-clamp
Quel est la structure des canaux ioniques en général?
- Larges glycoprotéines constituées d’une sous-unité α et de sous-unités accessoires (ex. sous-unité β).
- La sous-unité α constitue le pore du canal ionique et est responsable de la détermination de la sélectivité de l’ion, des propriétés cinétiques (activation, inactivation) du canal et de la localisation.
- La sous-unité accessoire (β) expliqueraient certaines variations observées dans l’expression et les propriétés d’inactivation, de l’adressage à la membrane de même que dans les fonctions des canaux ioniques exprimés dans différents types cellulaires
Quel est le rôle des canaux sodiques voltage-dépendent dans le potentiel d’action?
- Responsables de la phase de dépolarisation
rapide du potentiel d’action au niveau des nerfs
et des cellules musculaires - Entrée massive de sodium dans la cellule (dépolarise la cellule)
- Dépendant du voltage et du temps
Comment est la sous unité α des canaux sodiques voltage-dépendent?
- Grosse glycoprotéine (260 kDa)
- Répétition de 4 domaines homologues. Chacun
composé de 6 segments transmembranaires - Extrémités N- et C-terminales cytoplasmiques
Quelle partie du canal sodique voltage-dépendent:
- est voltage-dépendent
- responsable de former le pore transmembranaire
- a une sélectivité ionique
- Voltage-dépendance: Segment 4
- Unité responsable de la formation du pore transmembranaire: (S5-S6)
- Sélectivité ionique: (S5-S6)
Comment est la sous unité β des canaux sodiques voltage-dépendent?
- Type de sous unité: β1 à β4
- Petites protéines (22-36kDA)
-1 seul segment transmembranaire - Extrémité N-terminale extracellulaire
- Extrémité C-terminale cytoplasmique
- Affectent le fonctionnement du canal
- NAVβ1 , NAVβ2, NAVβ3, NAVβ4
Combien y a-t-il de famille de canaux sodiques (sous-unité alpha)?
9 membres:
- Protéines NAV1.1 à NAV1.9
- Gènes: SCN1A à SCN11A
Quels sont les différents isoformes de sous-unité alpha dans les:
- Neurones
-Muscles squelettique
- Muscle cardiaque
- Neurones: tous sauf NAV1.4 et NAV1.5
-Muscles squelettique: NAV1.4 et SCN4A - Muscle cardiaque: NAV1.5 et SCN5A
Quelles sont les différentes conformations des canaux sodiques?
- État de repos
- État ouvert
- État inactivé
Quels types de molécules peuvent agir comme bloqueur des canaux sodiques?
- Intracellulaire
-Anesthésiques locaux (lidocaïne, bupivacaïne)
-Antiarythmiques de classe I (lidocaïne, quinidine)
-Anticonvulsivants (phénytoine)- Extracellulaire
-Toxine (TTX: tetrodotoxin, STX: saxitoxin)
- Extracellulaire
Quelles sont les types de pathologies associées aux canaux sodiques?
- Cardiaques
- Troubles du rythme cardiaque (Nav1.5)
- Syndrome du Brugada
- Syndrome de l’intervalle QT long 3 (LQT3, mutation génétique du canal sodique cardiaque, SCN5A/Nav1.5) - Muscles squelettiques
- Paralysie périodique hyperkaliémique (mutation génétique du canal sodique des muscles squelettiques, SCN4A/Nav1.4)
- Troubles de conduction nerveuse
- Mutations de canaux Na+ neuronaux (ex. Nav1.1, Nav1.2, Nav1.7) (ex. certains types d’épilepsie, de migraines hémiplégiques)
Qu’est-ce que le syndrome de l’intervalle QT long 3 (LQT3)?
- Perte de l’inactivation
- Gain de fonction du canal
- ↑ Courant sodique tardif
- ↑ durée du potentiel d’action
- ↑ intervalle QT
- Favorise les arythmies cardiaques
- Peut causer la mort
Quelles sont les caractéristiques des canaux calciques?
- Les canaux calciques permettent l’entrée du calcium dans les cellules
- En partie responsable de la phase de plateau du potentiel d’action (contractilité cardiaque)
- Fréquence cardiaque
Quels sont les rôles essentiels du calcium?
Le calcium régule un ensemble de processus
intracellulaires dans plusieurs types de cellules:
- Contraction (couplage excitation-contraction)
- Contraction des cellules musculaires lisses (qui entourent les vaisseaux sanguins) = Vasoconstriction
- Sécrétion
- Neurotransmission (exocytose)
- Expression génique
Quelles sont les caractéristiques de la sous-unité alpha des canaux calciques voltage-dépendents?
- Semblable à sous-unité α des canaux sodiques (4 domaines homologues se répétant. Chacun composé de 6 segments transmembranaires)
- Comprend:
-Le pore (S5-S6)
-Le senseur de voltage (S4),
-Le mécanisme de barrière et les sites de régulation
Quelles sont les caractéristiques des sous-unités accessoires des canaux calciques voltage-dépendents?
- Présence de petites sous-unités α2, ß, δ et γ
- Impliquées dans les différences dans la cinétique des courants, la dépendance au voltage et les niveaux d’expression
- Au niveau du cœur, la sous-unité γ (gamma) n’est pas présente
Quels sont les différentes familles des canaux calciques voltage-dépendant?
T: Transient
-CAV3.1
-CAV3.2
-CAV3.3
L: long-lasting
-CAV1.1
-CAV1.2
-CAV1.3
-CAV1.4
N: neuronal
-CAV2.2
P: purkinje
-CAV2.1
Comment se distingue les différents canaux calciques voltage-dépendant?
- Par leur propriété électrophysiologique. Il s’inactive à des vitesse différentes:
-T: Rapide (pas bonne conductance)
-L: Lente (bonne conductance)
-N: Intermédiaire
-P: Lente - Par leur sensibilité aux agents pharmacologiques, ils se font bloquer par différents agents
Quel type de canal calcique voltage-dépendant demande une forte dépolarisation initiale et de longue durée?
Le courant de type L
Nommez un bloqueur des canaux calciques de type T.
Mibéfradil
Quelles sont les pathologies associées aux canaux calciques de type L?
- Cardiaque:
-Trouble du rythme cardiaque (CAV1.2) comme le syndrome de l’intervalle QT long 8 - Vasculaire:
-Hypertension
-Angine
Quels sont les familles des bloqueurs de canaux calciques de type L?
-Vasodilatateur:
- Antihypertenseurs
- Antiangineux
-Antiarythmique:
- Classe IV
Nommez les bloqueurs des canaux calciques de type L.
- Phénylalkylamines (vérapamil)
- Benzothiazépines (diltiazem)
- Dihydropyridines (Nifédipine, Amlodipine)(modulateur)
Comment agissent les phénylalkylamines pour bloquer les canaux calciques de type L?
Bloquer le pore à l’intérieur de la cellule en entrant par le côté cytoplasmique et lie quelques a.a du 6e segment du domaine IV, obstrue le pore.
Comment agissent les benzothiazépines pour bloquer les canaux calciques de type L?
Bloquer le pore à l’intérieur de la cellule en entrant par le côté cytoplasmique mais agissent sur un site différent que les phénylalkylamines.
Comment agissent les dihydropyridines sur les canaux calciques de type L?
Modulent l’activité du canal (à la hausse ou à la baisse), n’obstrue pas le pore:
1. Liaison allostérique à l’extérieur du pore
2. Site sur les segments 5 et 6 des domaines III et IV
3. Site localisé très près des 2 autres (PAA et BTZ)
Quel est l’effet des bloqueurs de canaux calciques de type L au niveau vasculaire?
Vasodilatateurs:
- Dihydropyridines (DHP) > Vérapamil > Diltiazem
- Effet prédominant des DHP sur les artères
- État ouvert canal favorise la fixation vérapamil et diltiazem (effet plus important niveau cardiaque)
-> Car la vasoconstriction dépend de l’entrée de Ca2+ extracellulaire et de la libération des stocks intracellulaire
Quel est l’effet des bloqueurs de canaux calciques de type L au niveau du coeur?
- Réduction de la contraction cardiaque (ionotrope -)
- Réduction de la conduction AV
-l’intensité dépend de la capacité à retarder le retour de fonction du canal, sortie de l’inactivation (DHP le font moins) - Réduction de la fréquence cardiaque
-Dihydropyridine: moins d’effets bradycardique important car causent la tachycardie réflexe grâce à l’activation réflexe sympathique due à la vasodilatation. Effet sur le coeur moins prononcé (moins ionotrope -)
Quels bloqueurs de canaux calciques ont plus d’effets:
- Vasculaire
- Ionotrope négatif
- Chronotrope négatif
- Dromotrope négatif
- Vasculaire: DHP
- Ionotrope négatif: Phénylalkylamines
- Chronotrope négatif: Phénylalkylamines et Benzothiazépines
- Dromotrope négatif: Phénylalkylamines et Benzothiazépines
Quels sont les indications de l’utilisation des bloqueurs des canaux calciques de type L?
- Angine
- Hypertension
- Arythmie
Quel est l’effet des bloqueurs des canaux calciques de type L sur l’angine?
- Réduit le travail cardiaque (demande en O2) par:
-Vasodilatation artérielle
-Réduction de la contraction cardiaque (ionitrope -) - Améliore la perfusion (apport en O2) par:
-Vasodilatation coronarienne
Quel est l’effet des bloqueurs des canaux calciques de type L sur l’hypertension?
Choix de première ligne car:
- Vasodilatation
- Réduction du débit cardiaque (fréquence et contraction)
-facile à combiner avec d’autres agents
Quel est l’effet des bloqueurs des canaux calciques de type L sur l’arythmie?
- Agit sur la phase de dépolarisation diastolique (pacemaker) des cellules automatiques qui détermine la fonction pacemaker et réduit l’automaticité cardiaque
- Réduit la propagation d’arythmies supraventriculaire en réduisant la conduction dans le noeud AV
-Vérapamil > Diltiazem (DHP pas efficace)
Quels sont les rôles des canaux potassiques?
- Permettent la sortie du potassium de la cellule
- Responsable de la phase de repolarisation du PA
- Maintient du potentiel de repos
Quel type de canal est le plus important en termes de fonction et de structure?
Les canaux potassiques:
- Présents dans plusieurs tissus:
-cœur, muscle lisse et squelettique, cerveau, pancréas et rein, …
- Rôle important dans de nombreuses fonctions
cellulaires:
-Cellules excitables (ex. période réfractaire et potentiel de membrane)
-Sécrétion
Combien y a-t-il de famille de canaux potasiques? Quels sont-elles?
3 familles:
- À rectification entrante
- Voltage-dépendante
- Canaux de fond
Quelles sont les caractéristiqies des canaux potassiques Voltage-dépendant?
- Sous-unité alpha composée de 6 segments transmembranaires
- Les 6 segments ne se répètent pas
- Le canal se forme par une association de 4 sous-unités alpha homo- (identiques) ou hétérotétramère (différentes)
- Sous-unité accessoire (bêta) augmente la diversité fonctionnelle
Quelles sont les caractéristiqies des canaux potassiques Rectifiant entrant?
- Sous-unité alpha composée de 2 segments transmembranaires
- Le canal se forme par une association de 4 sous-unités alpha homo- (identiques) ou hétérotétramère (différentes)
Quels types de canaux potassique sont responsables de:
-Repolarisation de PA des cellules excitables
-Maintient du potentiel de repos
-Repolarisation de PA des cellules excitables: Canaux K+ voltage-dépendant et rectifiant entrant
-Maintient du potentiel de repos: Rectifiant entrant seulement
Les canaux potassiques sont la cible de quelle famille de médicament, pourquoi?
Antiarythmiques de classe III (sotalol, amiodarone)
-prolonge la durée d’action du PA suite au bloc de canaux K+ voltage-dépendant
Qu’est-ce qu’une période réfractaire absolue et relative? Quelle section du PA et de l.ECG ça affecte?
- Période réfractaire absolue: impossibilité d’activation peut importe la situation
-PA: phase 0 à phase 2
-ECG: Q-T - Période réfractaire relative: pas d’activation sauf si très grande stimulation
-PA: phase 3
-ECG: T
Quelles sont les pathologies associées aux canaux potassiques?
- Troubles du rythme cardiaque
- Troubles de conduction nerveuse
- Maladies génétiques :
-Syndrome de l’intervalle QT long (LQT1,
LQT2, LQT5, LQT6 and LTQ7: mutation
génétique de plusieurs types de canaux K+
cardiaques)
Qu’est-ce qui peut allonger le segment Q-T?
Augmentatio du:
- courant Na+
- courant Ca2+
Diminution du:
- courant K+
Que cause une dépolarisation précoce?
Un dérèglement causant des torsades de pointes.
Qu’est-ce que les jonctions gap? Quels sont leurs rôles?
Des jonctions communicantes qui assure le couplage:
- électrique des cellules entre elles
- métabolique (échange de petites molécules)
Qu’est-ce que les pores membranaires?
Protéines formant un pore hydrophile non sélectif,
permettant le passage membranaire de molécules
organiques / inorganiques (ions, sucres, acides aminés, nucléotides)
- Contact direct entre différentes cellules
Que compose les jonctions communicantes/ jonction gap? Comment est sa structure?
- Canal dodécamère (12 unités) qui traverse l’espace entre deux cellules
- Assemblage de 6 unités: connexon (Hémicanal)
- 1 unité : connexine
- 1 connexine: 4 segments transmembranaires avec N et C-terminal intracellulaires)
- Ouvertures relativement larges dans la
membrane
Qu’est-ce qui stimule l’ouverture des jonction gap?
Stimuli physiologiques
- Concentrations ions
- pH
- Interactions lipides ou protéines (ex.: PKC)
Quelle est la raison de la différence de sélectivité entre les canaux et les pores?
- Différence dans la grosseur de l’ouverture (zon hydrophile) dans la structure de la protéine
- Alignement des acides aminés (structure, segments, filtre, senseur)
- Ouverture et fermeture du canal (changement de conformation de la protéine canal)
-Une partie de la protéine forme des barrières permettant le contrôle de l’ouverture et de la fermeture du canal (gating properties)
