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Pharmacocinétique > Signalisation ionique > Flashcards

Signalisation ionique Flashcards

1
Q

Quelles molécules passe ou passe pas à travers la membrane cellulaire?

A

Passe:
- Gaz
- Petite molécules polaires non chargées
- Eau (partiellement)

Ne passe pas:
- Grande molécule spolaire non chargées
- Ions
- Molécules polaires chargées

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Q

Quel sont les différents systèmes de transport membranaire?

A
  1. Canaux ioniques
  2. Transporteurs
  3. Récepteurs-canaux
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Q

Quels sont les molécules retrouvées au niveau intra ou extracellulaire en temps normal?

A

Extracellulaire: Na+ et Ca2+
Intracellulaire: K+

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4
Q

Quels sont les types de canaux ioniques?

A
  1. Canaux
  2. Pores
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5
Q

Quels sont les types de canaux?

A

Voltage-dépendent:
- Potassique
- Calcique
- Sodique

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6
Q

Quel est le types de pores?

A

Jonction gap

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7
Q

Qu’est-ce qu’un canal ionique?

A
  • Protéines formant une ouverture permettant le passage sélectif de cations ou d’anions spécifiques (inorganiques)
  • Contact direct entre les milieux intra- et extra-cellulaires
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8
Q

Qu’est-ce qu’un pore?

A

Structure qui met fait un contact direct entre les milieux intracellulaires de 2 cellules.

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9
Q

Où trouve-t-on les canaux et ils sont leurs caractériqtiques par arpport à sa perméables?

A
  1. Membrane toutes les cellules
    - Cellules excitables (canaux voltage-dépendents)
  2. Perméables aux ions
    • Sélectifs (1 ion par canal (e.g. Na+ ou K+ ou Ca2+ ou Cl-))
    • Non-sélectifs (Plusieurs types d’ions par canal
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10
Q

Qu’est-ce qui peut contrôler l’ouverture et la fermeture des canaux ioniques?

A
  • Voltage (+, -)
  • Ligand (ATP, Ca2+, nicotine, sérotonine, …)
  • Température (chaleur, froid)
  • Étirement (mécanique)
  • Volume (gonflement)
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11
Q

Quelles sont les caractéristiques des canaux voltage-dépendants?

A
  • Activés par des changements de potentiel membranaire
  • Contrôle de l’ouverture permet le passage très rapide des ions à travers la membrane
  • Nécessaire car ces canaux sont impliqués dans la
    conduction nerveuse et la contraction musculaire.
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12
Q

Quelles sont les pathologies associées aux canaux ioniques - canalopathies?

A
  • Épilepsie
  • Paralysie
  • Myotonie / dystrophie
  • Arythmie cardiaque (LQTS)
  • Fibrose kystique
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13
Q

Qu’est-ce qui engendre le potentiel d’action?

A

L’inégalité de répartition des ions (K+, Na+, CL-, Ca2+) de part et d’autre de la membrane cytoplasmique crée une différence de potentiel électrique entre le milieu intracellulaire et extracellulaire.

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14
Q

Quel est la valeur du potentiel membranaire de repos?

A

-80 mV

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15
Q

Qu’est-ce que la polarisation, la dépolarisation et la repolarisation au niveau des charges de la cellule?

A
  • Polarisation: plus de molécule - à l’intérieur qu’à l’intérieur
  • Dépolarisation: plus de molécule + à l’intérieur qu’à l’intérieur
  • Repolarisation: plus de molécule - à l’intérieur qu’à l’intérieur
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16
Q

Comment on mesure l’activité des canaux?

A

Technique de patch-clamp

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17
Q

Quel est la structure des canaux ioniques en général?

A
  • Larges glycoprotéines constituées d’une sous-unité α et de sous-unités accessoires (ex. sous-unité β).
  • La sous-unité α constitue le pore du canal ionique et est responsable de la détermination de la sélectivité de l’ion, des propriétés cinétiques (activation, inactivation) du canal et de la localisation.
  • La sous-unité accessoire (β) expliqueraient certaines variations observées dans l’expression et les propriétés d’inactivation, de l’adressage à la membrane de même que dans les fonctions des canaux ioniques exprimés dans différents types cellulaires
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18
Q

Quel est le rôle des canaux sodiques voltage-dépendent dans le potentiel d’action?

A
  • Responsables de la phase de dépolarisation
    rapide     du potentiel d’action au niveau des nerfs
    et des cellules musculaires
  • Entrée massive de sodium dans la cellule (dépolarise la cellule)
  • Dépendant du voltage et du temps
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19
Q

Comment est la sous unité α des canaux sodiques voltage-dépendent?

A
  • Grosse glycoprotéine (260 kDa)
  • Répétition de 4 domaines homologues. Chacun
    composé de 6 segments transmembranaires
  • Extrémités N- et C-terminales cytoplasmiques
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20
Q

Quelle partie du canal sodique voltage-dépendent:
- est voltage-dépendent
- responsable de former le pore transmembranaire
- a une sélectivité ionique

A
  • Voltage-dépendance: Segment 4
  • Unité responsable de la formation du pore transmembranaire: (S5-S6)
  • Sélectivité ionique: (S5-S6)
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21
Q

Comment est la sous unité β des canaux sodiques voltage-dépendent?

A
  • Type de sous unité: β1 à β4
  • Petites protéines (22-36kDA)
    -1 seul segment transmembranaire
  • Extrémité N-terminale extracellulaire
  • Extrémité C-terminale cytoplasmique
  • Affectent le fonctionnement du canal
  • NAVβ1 , NAVβ2, NAVβ3, NAVβ4
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22
Q

Combien y a-t-il de famille de canaux sodiques (sous-unité alpha)?

A

9 membres:
- Protéines NAV1.1 à NAV1.9
- Gènes: SCN1A à SCN11A

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23
Q

Quels sont les différents isoformes de sous-unité alpha dans les:
- Neurones
-Muscles squelettique
- Muscle cardiaque

A
  • Neurones: tous sauf NAV1.4 et NAV1.5
    -Muscles squelettique: NAV1.4 et SCN4A
  • Muscle cardiaque: NAV1.5 et SCN5A
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24
Q

Quelles sont les différentes conformations des canaux sodiques?

A
  1. État de repos
  2. État ouvert
  3. État inactivé
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25
Q

Quels types de molécules peuvent agir comme bloqueur des canaux sodiques?

A
  • Intracellulaire
    -Anesthésiques locaux (lidocaïne, bupivacaïne)
    -Antiarythmiques de classe I (lidocaïne, quinidine)
    -Anticonvulsivants (phénytoine)
    • Extracellulaire
      -Toxine (TTX: tetrodotoxin, STX: saxitoxin)
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26
Q

Quelles sont les types de pathologies associées aux canaux sodiques?

A
  1. Cardiaques
  2. Troubles du rythme cardiaque (Nav1.5)
    - Syndrome du Brugada
    - Syndrome de l’intervalle QT long 3 (LQT3, mutation génétique du canal sodique cardiaque, SCN5A/Nav1.5)
  3. Muscles squelettiques
    • Paralysie périodique hyperkaliémique (mutation génétique du canal sodique des muscles squelettiques, SCN4A/Nav1.4)
  4. Troubles de conduction nerveuse
    • Mutations de canaux Na+ neuronaux (ex. Nav1.1, Nav1.2, Nav1.7) (ex. certains types d’épilepsie, de migraines hémiplégiques)
27
Q

Qu’est-ce que le syndrome de l’intervalle QT long 3 (LQT3)?

A
  • Perte de l’inactivation
  • Gain de fonction du canal
  • ↑ Courant sodique tardif
  • ↑ durée du potentiel d’action
  • ↑ intervalle QT
  • Favorise les arythmies cardiaques
  • Peut causer la mort
28
Q

Quelles sont les caractéristiques des canaux calciques?

A
  • Les canaux calciques permettent l’entrée du calcium dans les cellules
  • En partie responsable de la phase de plateau du potentiel d’action (contractilité cardiaque)
  • Fréquence cardiaque
29
Q

Quels sont les rôles essentiels du calcium?

A

Le calcium régule un ensemble de processus
intracellulaires dans plusieurs types de cellules:
- Contraction (couplage excitation-contraction)
- Contraction des cellules musculaires lisses (qui entourent les vaisseaux sanguins) = Vasoconstriction
- Sécrétion
- Neurotransmission (exocytose)
- Expression génique

30
Q

Quelles sont les caractéristiques de la sous-unité alpha des canaux calciques voltage-dépendents?

A
  • Semblable à sous-unité α des canaux sodiques (4 domaines homologues se répétant. Chacun composé de 6 segments transmembranaires)
  • Comprend:
    -Le pore (S5-S6)
    -Le senseur de voltage (S4),
    -Le mécanisme de barrière et les sites de régulation
31
Q

Quelles sont les caractéristiques des sous-unités accessoires des canaux calciques voltage-dépendents?

A
  • Présence de petites sous-unités α2, ß, δ et γ
  • Impliquées dans les différences dans la cinétique des courants, la dépendance au voltage et les niveaux d’expression
  • Au niveau du cœur, la sous-unité γ (gamma) n’est pas présente
32
Q

Quels sont les différentes familles des canaux calciques voltage-dépendant?

A

T: Transient
-CAV3.1
-CAV3.2
-CAV3.3
L: long-lasting
-CAV1.1
-CAV1.2
-CAV1.3
-CAV1.4
N: neuronal
-CAV2.2
P: purkinje
-CAV2.1

33
Q

Comment se distingue les différents canaux calciques voltage-dépendant?

A
  1. Par leur propriété électrophysiologique. Il s’inactive à des vitesse différentes:
    -T: Rapide (pas bonne conductance)
    -L: Lente (bonne conductance)
    -N: Intermédiaire
    -P: Lente
  2. Par leur sensibilité aux agents pharmacologiques, ils se font bloquer par différents agents
34
Q

Quel type de canal calcique voltage-dépendant demande une forte dépolarisation initiale et de longue durée?

A

Le courant de type L

35
Q

Nommez un bloqueur des canaux calciques de type T.

A

Mibéfradil

36
Q

Quelles sont les pathologies associées aux canaux calciques de type L?

A
  • Cardiaque:
    -Trouble du rythme cardiaque (CAV1.2) comme le syndrome de l’intervalle QT long 8
  • Vasculaire:
    -Hypertension
    -Angine
37
Q

Quels sont les familles des bloqueurs de canaux calciques de type L?

A

-Vasodilatateur:
- Antihypertenseurs
- Antiangineux
-Antiarythmique:
- Classe IV

38
Q

Nommez les bloqueurs des canaux calciques de type L.

A
  • Phénylalkylamines (vérapamil)
  • Benzothiazépines (diltiazem)
  • Dihydropyridines (Nifédipine, Amlodipine)(modulateur)
39
Q

Comment agissent les phénylalkylamines pour bloquer les canaux calciques de type L?

A

Bloquer le pore à l’intérieur de la cellule en entrant par le côté cytoplasmique et lie quelques a.a du 6e segment du domaine IV, obstrue le pore.

40
Q

Comment agissent les benzothiazépines pour bloquer les canaux calciques de type L?

A

Bloquer le pore à l’intérieur de la cellule en entrant par le côté cytoplasmique mais agissent sur un site différent que les phénylalkylamines.

41
Q

Comment agissent les dihydropyridines sur les canaux calciques de type L?

A

Modulent l’activité du canal (à la hausse ou à la baisse), n’obstrue pas le pore:
1. Liaison allostérique à l’extérieur du pore
2. Site sur les segments 5 et 6 des domaines III et IV
3. Site localisé très près des 2 autres (PAA et BTZ)

42
Q

Quel est l’effet des bloqueurs de canaux calciques de type L au niveau vasculaire?

A

Vasodilatateurs:
- Dihydropyridines (DHP) > Vérapamil > Diltiazem
- Effet prédominant des DHP sur les artères
- État ouvert canal favorise la fixation vérapamil et diltiazem (effet plus important niveau cardiaque)
-> Car la vasoconstriction dépend de l’entrée de Ca2+ extracellulaire et de la libération des stocks intracellulaire

43
Q

Quel est l’effet des bloqueurs de canaux calciques de type L au niveau du coeur?

A
  • Réduction de la contraction cardiaque (ionotrope -)
  • Réduction de la conduction AV
    -l’intensité dépend de la capacité à retarder le retour de fonction du canal, sortie de l’inactivation (DHP le font moins)
  • Réduction de la fréquence cardiaque
    -Dihydropyridine: moins d’effets bradycardique important car causent la tachycardie réflexe grâce à l’activation réflexe sympathique due à la vasodilatation. Effet sur le coeur moins prononcé (moins ionotrope -)
44
Q

Quels bloqueurs de canaux calciques ont plus d’effets:
- Vasculaire
- Ionotrope négatif
- Chronotrope négatif
- Dromotrope négatif

A
  • Vasculaire: DHP
  • Ionotrope négatif: Phénylalkylamines
  • Chronotrope négatif: Phénylalkylamines et Benzothiazépines
  • Dromotrope négatif: Phénylalkylamines et Benzothiazépines
45
Q

Quels sont les indications de l’utilisation des bloqueurs des canaux calciques de type L?

A
  1. Angine
  2. Hypertension
  3. Arythmie
46
Q

Quel est l’effet des bloqueurs des canaux calciques de type L sur l’angine?

A
  • Réduit le travail cardiaque (demande en O2) par:
    -Vasodilatation artérielle
    -Réduction de la contraction cardiaque (ionitrope -)
  • Améliore la perfusion (apport en O2) par:
    -Vasodilatation coronarienne
47
Q

Quel est l’effet des bloqueurs des canaux calciques de type L sur l’hypertension?

A

Choix de première ligne car:
- Vasodilatation
- Réduction du débit cardiaque (fréquence et contraction)
-facile à combiner avec d’autres agents

48
Q

Quel est l’effet des bloqueurs des canaux calciques de type L sur l’arythmie?

A
  • Agit sur la phase de dépolarisation diastolique (pacemaker) des cellules automatiques qui détermine la fonction pacemaker et réduit l’automaticité cardiaque
  • Réduit la propagation d’arythmies supraventriculaire en réduisant la conduction dans le noeud AV
    -Vérapamil > Diltiazem (DHP pas efficace)
49
Q

Quels sont les rôles des canaux potassiques?

A
  1. Permettent la sortie du potassium de la cellule
  2. Responsable de la phase de repolarisation du PA
  3. Maintient du potentiel de repos
50
Q

Quel type de canal est le plus important en termes de fonction et de structure?

A

Les canaux potassiques:
- Présents dans plusieurs tissus:
-cœur, muscle lisse et squelettique, cerveau, pancréas et rein, …
- Rôle important dans de nombreuses fonctions
cellulaires:
-Cellules excitables (ex. période réfractaire et potentiel de membrane)
-Sécrétion

51
Q

Combien y a-t-il de famille de canaux potasiques? Quels sont-elles?

A

3 familles:
- À rectification entrante
- Voltage-dépendante
- Canaux de fond

52
Q

Quelles sont les caractéristiqies des canaux potassiques Voltage-dépendant?

A
  • Sous-unité alpha composée de 6 segments transmembranaires
  • Les 6 segments ne se répètent pas
  • Le canal se forme par une association de 4 sous-unités alpha homo- (identiques) ou hétérotétramère (différentes)
  • Sous-unité accessoire (bêta) augmente la diversité fonctionnelle
53
Q

Quelles sont les caractéristiqies des canaux potassiques Rectifiant entrant?

A
  • Sous-unité alpha composée de 2 segments transmembranaires
  • Le canal se forme par une association de 4 sous-unités alpha homo- (identiques) ou hétérotétramère (différentes)
54
Q

Quels types de canaux potassique sont responsables de:
-Repolarisation de PA des cellules excitables
-Maintient du potentiel de repos

A

-Repolarisation de PA des cellules excitables: Canaux K+ voltage-dépendant et rectifiant entrant
-Maintient du potentiel de repos: Rectifiant entrant seulement

55
Q

Les canaux potassiques sont la cible de quelle famille de médicament, pourquoi?

A

Antiarythmiques de classe III (sotalol, amiodarone)
-prolonge la durée d’action du PA suite au bloc de canaux K+ voltage-dépendant

56
Q

Qu’est-ce qu’une période réfractaire absolue et relative? Quelle section du PA et de l.ECG ça affecte?

A
  • Période réfractaire absolue: impossibilité d’activation peut importe la situation
    -PA: phase 0 à phase 2
    -ECG: Q-T
  • Période réfractaire relative: pas d’activation sauf si très grande stimulation
    -PA: phase 3
    -ECG: T
57
Q

Quelles sont les pathologies associées aux canaux potassiques?

A
  • Troubles du rythme cardiaque
  • Troubles de conduction nerveuse
  • Maladies génétiques :
    -Syndrome de l’intervalle QT long (LQT1,
    LQT2, LQT5, LQT6 and LTQ7: mutation
    génétique de plusieurs types de canaux K+
    cardiaques)
58
Q

Qu’est-ce qui peut allonger le segment Q-T?

A

Augmentatio du:
- courant Na+
- courant Ca2+
Diminution du:
- courant K+

59
Q

Que cause une dépolarisation précoce?

A

Un dérèglement causant des torsades de pointes.

60
Q

Qu’est-ce que les jonctions gap? Quels sont leurs rôles?

A

Des jonctions communicantes qui assure le couplage:
- électrique des cellules entre elles
- métabolique (échange de petites molécules)

61
Q

Qu’est-ce que les pores membranaires?

A

Protéines formant un pore hydrophile non sélectif,
permettant le passage membranaire de molécules
organiques / inorganiques (ions, sucres, acides aminés, nucléotides)
- Contact direct entre différentes cellules

62
Q

Que compose les jonctions communicantes/ jonction gap? Comment est sa structure?

A
  • Canal dodécamère (12 unités) qui traverse l’espace entre deux cellules
  • Assemblage de 6 unités: connexon (Hémicanal)
  • 1 unité : connexine
  • 1 connexine: 4 segments transmembranaires avec N et C-terminal intracellulaires)
  • Ouvertures relativement larges dans la
    membrane
63
Q

Qu’est-ce qui stimule l’ouverture des jonction gap?

A

Stimuli physiologiques
- Concentrations ions
- pH
- Interactions lipides ou protéines (ex.: PKC)

64
Q

Quelle est la raison de la différence de sélectivité entre les canaux et les pores?

A
  • Différence dans la grosseur de l’ouverture (zon hydrophile) dans la structure de la protéine
  • Alignement des acides aminés (structure, segments, filtre, senseur)
  • Ouverture et fermeture du canal (changement de conformation de la protéine canal)
    -Une partie de la protéine forme des barrières permettant le contrôle de l’ouverture et de la fermeture du canal (gating properties)

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