Métabolisme I - Foie et CYP Flashcards
Comment peut s’effectue l’élimination d’un toxique de l’organisme?
- Excrétion par diffusion passive ou une sécrétion active dans différents liquides physiologiques (urine, bile, salive ou sueur)
- Biotransformation par une modification métabolite du toxique (processus dynamique, généralement irréversible impliquant une transformation chimique de la structure du toxique par des systèmes enzymatiques)
- Une combinaison des deux mécanismes précédemment cités
Qu’est-ce qui influence la rapidité à laquelle l’organisme tentera d’éliminer ces substances et l’ampleur de sa réaction?
- Hydrophilicité (soluble en milieu aqueu)
- Lipophilicité (soluble dans les milieu lipidique)
Quel est le lien entre la toxicité et les molécules hydrosolubles?
Elles sont perçues par l’organisme comme des substances à faible risque de toxicité puisque elles sont difficilement absorbables au niveau du tractus gastro-intestinal.
Quelles sont les caractéristiques des métabolites formés dans le processus de détoxification?
- Plus polaires
- Plus facilement ionisable dans l’eau
- Plus soluble dans l’eau que le produit mère
Quelle est la conséquence lié au fait que les métabolites suite à la détoxification sont plus polaires, plus facilement ionisable et plus soluble?
Ils sont plus rapidement excrétés sous forme inchangé au niveau rénal ou dans les autres liquides biologiques.
Que crée les toxiques hydrosolubles lorsqu’ingéré par voie orale et présents au niveau du tractus gastro-intestinal?
Ils peuvent créer un appel d’eau se traduisant souvent par une diarrhée et une élimination rapide mais efficace du toxique.
Quelle est la possibilité des toxiques liposolubles lorsqu’ingéré par voie orale et présents au niveau du tractus gastro-intestinal?
Ils ont la possibilité de traverser les membranes cellulaires et donc de franchir la première barrière de défense de l’organisme contre des toxiques: la paroi intestinale.
Quel est un des mécanismes efficaces de défense de l’organisme contre les substances liposolubles?
Le système de retour veineux du tractus gastro-intestinal.
Par quoi est effectué le retour veineux de l’estomac à la dernière partie du colon?
- Par le réseau des veines mésentériques
- Par la veine porte (qui dirige le flot sanguin vers le foie: deuxième barrière de défense pour les toxiques voulant entrer dans la circulation systémique)
Quelles sont les caratéristiques particulières du foie qui favorise la biotransformation des toxiques?
- Système d’irrigation avec des sinusoïdes qui facilitent la pénétration de substances à l’intérieur des hépatocytes
- une concentration importante d’enzymes capables de changer les propriétés biophysiques des toxiques (en retirant des groupements lipophiles ou en les rendant plus hydrosolubles en favorisant des oxydations)
Quels sont les obstacles rencontrés par les molécules suffisamment liposoluble pour réussir à traverser la barrière du TGI?
- Une première barrière enzymatique à l’intérieur même de cette paroi avant d’entrer dans la circulation de la veine-porte
- Le flot sanguin la dirigera vers le foie où la pénétration intracellulaire de cette molécule au niveau des hépatocytes sera facilitée par la présence des sinusoïdes
- A l’intérieur de l’hépatocyte, la molécule fera face à nombre d’enzymes dont les cytochromes P450 (plus le coefficient de lipophilicité de cette molécule est grand, plus les chances sont grandes de voir des modifications chimiques s’effectuer dans le but de la rendre plus hydrosoluble)
Quelle est la rationalité de l’organisme face aux processus de métabolisation?
Si la molécule a été suffisament liposoluble pour traverser la paroi intestinale, cette dernière devrait être suffisamment liposoluble pour traverser d’autres membranes cellulaires.
Quel est le rôle du foie?
De rendre les molécules liposolubles plus hydrosolubles de telle sorte que, lors de leur entrée dans la circulation systémique par la veine hépatique, ces dernières ne devraient plus être capables de traverser d’autres membranes.
Quel sont les utilité de la maîtrise de la chimie organique dans le développement du médicament?
- Rendre le métabolisme du médicament plus difficile pour allonger la durée de vie et donc de réduire la fréquence d’administration
- Faciliter l’absorption en rendant la molécule liposoluble
Quels sont les mécanismes de défense de l’organisme contre les substances toxiques?
- Paroi intestinale
- Système de la veine porte
- Sinusoïdes hépatiques
- La grande concentration d’enzymes au niveau des hépatocytes
- Fixation protéique
Quels sont les effet de la fixation des molécules liposoluble par les protéines plasmatique?
- Distribution des molécules sera confinés à l’espace plasmatique
- Protéines permettent de transporter les molécules dans le sang afin de retourner au foie pour tenter de nouvelles modifications métabolites rendant les molécules plus hydrosolubles
- Molécules fixées au protéines ne pourra pas être filtrée par le rein
- La pénétration des molécules au niveau du foie sera facilité grâce au sinusoïdes
Quel organe/partie du corps qui assure la métabolisation?
Bien sûr le foie, mais aussi
- Organes secondaires:
-TGI
-Rein
-Poumons
- Organes tertiaires:
-Peau
-Glandes surrénales
-Rate
-Cerveau
Quel sont les niveaux d’organisation du parenchyme hépathique et que est leur unité de base?
- Niveau anatomique: unité de base est le lobule hépatique
- Niveau fonctionnel: unité de base est l’acinus hépatique
Quelle est la caractéristique des hépatocyte dans le parenchyme hépatique?
Hétérogénéité intra-lobulaire des hépatocytes:
-ils sont différents par leur différentes activité métabolique
Quelles zones sont fonctionnelles dans l’acinus hépathique?
La zone 1(zone péri-portale) et la zone 3 (zone péri-veineuse ou centro-lobulaire).
Qu’est-ce que la zone 1 péri-portale de l’acinus hépathique?
Zone péri-portale:
-centrée par l’espace portale
-la plus oxygénée
-première zone en contact avec les médicaments
Qu’est-ce que la zone 3 péri-veineuse ou péri-lobulaire de l’acinus hépathique?
Zone péri-veineuse ou péri-lobulaire:
-zone périphérique
-cellules moins bien oxygénées donc plus sensibles
De quelles fonctions métaboliques les hépatocytes sont responsables?
- endocrines
- sécrétoire
Quelles sont les caractéristiques des hépatocytes?
- Représente environ 80% de la masse totale du foie
- Vascularisés par les sinusoïdes
- Hétérogénéité intra-lobulaire des hépatocytes (fonctions métaboliques ditribué de manière hétérogène dans le lobule)
Comment sont distribuées les activités enzymatiques dans les hépatocytes?
Distribuées selon les gradients lobulaires:
-prédominent soit du côté péri-portal ou du côté péri-veineux, mais présents dans tous les hépatocytes
-certaines ne sont que détectées que dans une portion des hépatocytes localisée dans une des zones du lobule hépatique ou une partie de ces zones
Qu’est-ce qui détermine la zonation métabolique du lobule hépatique?
L’existence de gradients.
