Distribution Flashcards
Quels sont les 4 grands paramètres PK?
- Clairance (CL)
- Concentrations maximales (Cmax)
- Demi-vie d’élimination (t½)
- Volume de distribution (Vd)
Quels sont les aspects qui peuvent influencer la distribution?
- Propriétés physicochimiques (lipophilicité)
- Liaison aux protéines plasmatiques
- Certaines physiopathologies (ex. Méningite)
- Facteurs anthropométriques
Quelle est l’étape suivant la libération et l’absorption d’un principe actif (administration extravasculaire)?
Le composé doit ensuite se diffuser dans les organes et les différents tissus.
Qu’est-ce qui constitue la distribution?
L’étendue et la rapidité du déplacement d’une drogue dans l’organisme
- Rôle crucial dans l’effet pharmacologique.
Comment s’établit la distribution d’un principe actif?
S’établit en fonction d’un équilibre «interactions affinités » entre les tissus et le compartiment central (sang/plasma).
Quels sont les paramètre qui influence la vitesse de distribution?
- Irrigation sanguine (perfusion)
- Perméabilité membranaire
Comment est la distribution si la diffusion d’un médicament à travers une membrane tissulaire n’est pas un facteur limitant?
La distribution sera fortement influencée par le débit sanguin des organes/tissus → « Flow limited distribution ».
Dans quelle condition il y a une importante irrigation sanguine?
- Molécules de faible masse moléculaire et fortement liposolubles/apolaires
- Tissus avec capillaires poreux
Qu’est-ce qui peut diminuer la vitesse de distribution au niveau de l’irrigation sanguine?
Certains tissus seront moins perfusés (ex. masse adipeuse, tissu osseux), diminuant fortement la vitesse de distribution.
Qu’est-ce qu la pression hydrostatique?
Gradient de pression entre capillaires artériels et capillaires veineux (entrée/sortie des cellules)
- En partie responsable de la pénétration et distribution des médicaments hydrosolubles dans les espaces entre les cellules (+ lymphe)
Qu’est-ce que la loi de Fick?
Loi pour la diffusion passive à travers une membrane (ex: petite molécule lipophile).
Par quoi la vitesse de distribution sera influencée si il n’y a pas de r estrictions du passage membranaire et que chaque tissu a la même capacité d’accumuler le médicament?
- Le débit sanguin de perfusion (Q)
- Augmentation perfusion = Augmentation vitesse de distribution
- Volume de l’organe (V)
- Augmentation volume = diminution vitesse de distribution
Augmentation perfusion = Augmentation médicament
Comment sera la distribution si un principe actif dépend de la perméabilité membranaire?
La distribution sera limité par une perméabilité diminuée, peu importe le débit de perfusion (Q) de l’organe → « Permeability limited distribution ».
Dans quelles conditions il y a un phénomène important de réduction de la perméabilité membranaire?
- Barrières physiologiques sélectives
- Propriétés physico chimiques défavorables
- Polarité importante
- Poids moléculaire élevé
- Mécanismes de diffusion facilitée/transport actif
Qu’est-ce qui influence la nature et les propriétés d’une barrière?
- La fonction de l’organe et (ex. synthèse, excrétion)
- Ses demandes énergétiques (ex. glucose au cerveau)
- Son besoin de protection/sélectivité (ex. barrière hématoencéphalique [BHE]
- Les pathophysiologies (ex. méningite et intégrité de la BHE)
Quels éléments font en sorte que les barrière diffèrent d’une cellule à l’autre?
- Organisation structurale des cellules
- Composition des membranes plasmiques
- Présence et direction des transporteurs
Quels sont les type de perméabilité des capillaires?
- Continus
- Fenestrés
- Sinusoïdes
Quelles sont les caractéristiques des capillaires continus?
- Cellules endothéliales jointes par jonctions serrées avec membrane basale non interrompue – vésicules de transport (exo/endocytose)
- Étanchéité importante ( poumons , peau , muscles squelettiques et lisses) ou extrême (BHE)
Quelles sont les caractéristiques des capillaires fenestrés?
- Endothélium poreux (60 80nm) perméabilité importante pour les liquides, mais non perméable aux macromolécules
- Filtration (reins) ou échanges moléculaires (villosités intestinales)
Quelles sont les caractéristiques des capillaires sinusoïdes?
- Peu commun, de large calibre avec paroi non linéaire dont la cohésion est assurée par les tissus environnants
- Échanges bidirectionnels de macromolécules, incluant des cellules et protéines plasmatiques, entre sang et liquide interstitiel des tissus (foie , rate, lymphe)
Qu’est-ce que le volume de distribution?
Rapport entre la quantité de médicament présent dans l’organisme (dose administrée) et ses niveaux de concentrations dans le sang (Cs) ou, plus souvent, dans le plasma (Cp) selon la nature de l’échantillon analysé.
Qu’est-ce que la formule du volume de distribution?
VD = Dose / C sang ou plasma
Est-ce que le volume de distribution se rapporte au volume physiologiquement réel?
NON, ce n’est que le volume de liquide analysé qui serait nécessaire pour contenir la totalité du médicament (dose) dans l’organisme.
-Volume apparent de distribution
Suite à une administration moyenne de ~2,5 mg/kg d’hydroxychloroquine à 5 participants sains, le VD sanguin moyen est de… 5791 litres litres±2566. Des essais cliniques pour le traitement de la COVID 19 indiquaient des valeurs de VD jusqu’à 65 000 L. Qu’est-ce qui expliquerait cela?
- Médicament entre dans les cellules et s’accumule dans les organes ou les cellules
- Aucune [ ] n’est représenté dans d’autres compartiments
Foie, poumons, érythrocytes, rétine, rate, peau, masse adipeuse, …
- Distribution sang tissus: 3-8 heures (rapide)
- Élimination tissus-sang: 30 60 jours (très lent)
Augmentatio VD = Augmentation Distribution
Quels sont les 4 paramètres qui influence la distribution et le VD des médicaments?
- Débit sanguin et perfusion des tissus
- Liaison aux protéines plasmatiques et tissulaires
- Propriétés physicochimiques du médicament (ex. pKa et coefficient de partition octanol : eau)
- La présence de transporteurs membranaires
Comment le débit sanguin influence la distribution et le VD?
Le débit sanguin détermine essentiellement la vitesse de distribution
↑ Perfusion = ↑ Vitesse
- Le volume sanguin pour un humain de 70kg
est de 5L.
- Le coeur éjecte ~5,5 L/min (80 mL / battement)
- Toute substance introduite dans le compartiment sanguin central est distribuée en <1 minute dans le sang/plasma
Dans quels organes le Rx va se distribuer le plus rapidement?
Dans les organes les plus perfusés (cerveau, coeur, foie, rein, poumons)
- représentent 10% du poids corporel
- recoivent 70% du débit cardiaque par unité de temps
Après avoir atteint un «pseudoéquilibre» dans les tissus fortement perfusés, un médicament se redistribuera aux zones moins bien perfusées.
Comment la liaison aux protéines plasmatiques influence la distribution et le VD?
La plupart des médicaments se lient avec les protéines par un processus réversible.
- Intérêt majeur en PK clinique
-Le médicament lié aux protéines ne peut pas traverser la paroi capillaire, seule
la fraction libre ( unbound fraction , Fu ) traverse les membranes cellulaires et est thérapeutiquement active
Comment est l’élimination des médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques?
Élimination réduite puisque la liaison aux protéines plasmatiques empêche le médicament de pénétrer dans les hépatocytes et réduit le métabolisme hépatique du médicament.
Quels sont les impacts du poids moléculaire et de la liposolubilité des protéines plasmatiques sur le passage à travers les membranes/pores?
Poids moléculaire élevé des protéines plasmatiques
- Empêche de traverser les pores des capillaires (sauf au niveau du foie)
Faible liposolubilité
- Empêche de traverser les membranes cellulaires
Quelles protéines plasmatiques les plus pertinente en PK clinique auxquelles les médicaments peuvent se lier?
- Albumine
- Alpha-1-glycoprotéine (AAG)
Quelles sont les caractéristiques de l’albumine?
- Site de liaison le plus important pour les Rx , surtout les acides faibles et les substances neutres
- 4 sites de liaison
- Maintien de la pression osmotique sanguine et transport de substances endogènes exogènes
Quelles sont les caractéristiques de l’alpha-1-glycoprotéine (AAG)?
- Moins abondante dans le plasma = Liaisons basiques faibles étant capacité limitées (1-3% protéines plasmatiques totales)
- 3 sites de liaison
- Les niveaux des AAG peuvent augmenter (stress ou inflammation) ou diminuer (maladies hépatiques).
Quelle est l’équation de la liaison aux protéines plasmatiques?
M + P <=> MP, ->Ka et Kd <-
- M + P: fraction libre (toxique, métabolisable, filtrable)
- Le % de liaison d’un Rx dépend de son affinité pour le substrat
Comment est l’interaction d’un médicament avec le site de liaison de la protéine plasmatique?
Réversible et répond à la loi d’action de masse
- Constante d’association (Ka)
- Constante de dissociation (Kd)
Quelle est la formule de Ka et de Kd?
Ka: [MP] / [M] x [P]
Kd: [Ka]^-1
Graphiquement, comment est la liaison des médicaments aux protéines plasmatiques?
Linéaire
- La fraction libre Fu demeure constante même si les concentrations plasmatiques du médicament augmentent Équilibre [MP] ↔ [M] +[P]
-Tout dépend du degré de saturation des protéines et de l’ affinité des Rx pour les sites de liaison aux protéines
Qu’est-ce qui fait augmenter rapidement la fraction libre à [ ] thérapeutiques élevées chez certains patients?
L’augmentation de la [ ] du médicament.
- saturation progressive des sites de liaison des protéines plasmatiques (surtout AAG)
Quel est le lien entre la fraction libre (Fu) et l’activité pharmacologique?
Fu = Activité Pharmacologique
- + fraction non-lié -> + activité pharmacologique
Est-ce que que Fu est pareil chez tous les individus? Est-ce que ça a un impact?
La fraction libre Fu peut varier entre individus, ayant des impacts significatifs si sa valeur est faible (liaison importante, >90%).
Quelle est la règle générale par rapport à la liaison aux protéines plasmatiques?
Un médicament moins lié aux protéines plasmatiques (↑ Fu) se distribuera advantage dans les tissus et se liera davantage aux protéines tissulaires (= ↑ VD).
Est-ce possible que Ka tissu > Ka plasma et que VD augmente quand même si Fu est faible?
Oui, dans certain cas l’affinité du médicament pour les protéines tissulaires est élevée (Ka tissu > Ka plasma) mais il y a quand même une augmentation du VD avec un faible Fu.
Comment les paramètres physico-chimiques du médicament influencent la distribution et le VD?
Les propriétés physico-chimiques du médicament sont essentielles à déterminer l’étendue et le degré de distribution possible.
Quelles sont les paramètres physico-chimiques qui influencent la distribution et le VD?
- Ionisation à pH physiologique (pKa)
- Coefficient de partage (log P octanol/eau)
Comment l’ionisation à pH physiologique (pKa) influence la distribution et le VD?
↑ Ionisation/Polarité = ↓ Distribution tissulaire
- Seule la fraction non ionisée du médicament franchit les barrières physiologiques en diffusion passive
Comment le coefficient de partage (Log P octanol/eau) influence la distribution et le VD?
↑ Lipophilicité = ↑ Distribution tissulaire
- Différent pour chaque organe (perfusion, contenu adipeux/aqueux, membrane lipidique [ex. cerveau])
Si le log P = 2,85 et le pKa = 7,6 comment est la diffusion dans les tissus de l’organisme (SNC et sqelettique)?
La diffusion sera favorisée
- La diffusion tissulaire sera limitée par l’irrigtion tissulaire (Q).
Quels sont les type de tansport?
Transport passif
- diffusion passive
- diffusion facilité (canal)
Transport actif
- transport actif primaire (ATP nécessaire)
- transport actif secondaire (symport ou antiport)
Comment l’affinité des substarts aux transporteurs d’influx ou d’efflux affecte la distribution?
Augmentera ou diminura sa distribution selon le site de liaison.
Qu’est-ce que la BHE et quelles sont ses caractéristiques?
Réseau capillaire endothélial relié par jonctions serrées sans occlusions
- Vaisseaux sanguins qui vascularisent les méninges, entres autres.
- Membrane basale additionnelle de terminaisons astrocytaires
- Forte expression de transporteurs d’ efflux (BCRP, P gp, …)
- Diffusion passive de molécules liposolubles MW <400 600 Da
Résultat: Sélectivité très importante
Qu’est-ce qui passe à travers la BHE?
- Diffusion passive de molécules liposolubles MW
< 400 600 Da - Petites molécules gazeuses (CO 2 , O 2, NO)
- H2O (aquaporines)
- Transporteurs actifs
- Ex. GLUT1 (glucose), LAT1 ( a.a. a.), MCT1
(lactate), MCT8 (hormones thyroïdiennes ),
- Ex. GLUT1 (glucose), LAT1 ( a.a. a.), MCT1
Les molécules qui traversent la membrane endothéliale feront partie de quoi?
De la fraction libre Fu.
Quelle est la relation entre la BHE et les opioïdes?
Plusieurs opioïdes exercent leur effet analgésique en pénétrant la BHE vers le CNS
- Analgésie via les récepteurs μ opioïdes + toll like receptors (
- Morphine, fentanyl, hydromorphone, oxycodone, …
Quel opioïde ne pénètre pas la BHE?
Lopéramide
- Interaction importante avec la P-gp (ABCB1) au niveau de la BHE
-↓ Toxicité CNS, mais impossible d’utiliser comme analgésique
- Les récepteurs μ opioïdes intestinaux demeurent disponibles comme site d’action
-Commercialisation comme agent anti diarrhéique (Imodium)
Quel est l’effet de la grossesse sur la distribution?
- ↑ Volume plasmatique ~40% = ↑ Eau corporelle totale (plasma, compartiment extracellulaire)
- ↑ Masse adipeuse (~4 kg)
- Impact selon les propriétés physicochimiques (+ transporteurs, + MW, …)
- ↑ V D si Rx lipophiles, ↑ ↑ ↑ V D si hydrophiles
Quelle est la règle générale de la grossesse sur la distribution?
Le liquide extracellulaire représente 30% du poids corporel.
- Cela justifie parfois une augmentation de la dose
Quel est le lien entre le volume plasmatique et les protéines plasmatique pendant la grossesse?
↑ Volume plasmatique = Dilution des protéines plasmatiques (albumine + α 1 glycoprotéine)
- S’ajoute à l’effet du ↑ DFG (débit de filtration glomérulaire)
- ↑ Fu = ↑ VD
-Peut être problématique si Fu est normalement élevé (>90%) et l’index thérapeutique est étroit
Quels sont les facteurs anthropométriques de la distribution?
- Poids, taille, IMC - Obésité
- Poids, taille, IMC - Cachexie
Quel est l’effet du facteur anthropométrique: Obésité sur la distribution?
Le VD des Rx lipophiles pourra être influencé chez les patients obèses ( (↑ adiposité + ↑ liquide)
- ↑ VD des médicaments lipophiles
Quel est l’effet du facteur anthropométrique: Cachexie sur la distribution?
Cachexie: ↓↓↓ adiposité + ↓ compartiment musculaire
- Une ↓ masse adipeuse causera une ↓ distribution de médicaments lipophiles
- Une ↓ masse musculaire cause aussi une redistribution de l’eau corporelle , donc ↓ distribution des médicaments hydrophiles
- ↓ VD ; diminution légère , selon les propriétés physio-chimiques
- Cachexie = ↓ Albumine faiblement
- Augmentation des C plasma de Rx acides fortement liés à l’albumine
(ex. warfarine)
Quelle est la règle général pour les facteurs anthropométriques?
- Pour les médicaments hydrosolubles, le VD sera légèrement diminué ou inchangé (distribution dans la masse « lisse »). La dose doit donc être administrée en fonction du poids idéal ideal
- Dose de charge initiale + dose de maintenance
- Pour les médicaments liposolubles, le VD sera de beaucoup augmenté (distribution dans la masse adipeuse). La dose sera administrée en fonction du poids réel
Comment il peut y avoir des interactions médicamenteuses?
Lorsqu’un médicament fortement lié aux protéines plasmatiques peut être déplacé des sites de liaison (différence d’affinité) suite à l’administration d’agents concomitants.
-Compétition pour les sites de liaison (loi d’action de masse)
- Supposons Ka 1 > Ka 2 ; Rx 1 déplace Rx 2 de son site; saturation potentielle des sites de liaison
- ↑ F u de Rx 2 , ↑ distribution (VD), exposition, effet (réponse, toxicité)
Quelles conditions causes des interaction médicamenteuses de plus grandes importance?
Si Fu et l’index thérapeutique sont faibles.
Nommez des physiopathologies qui affectent la distribution et leur effet sur VD.
Inflammation et Hypoalbuminémie
↑ VD
Qu’est-ce qui explique ↑ VD dû à l’inflammation et l’hypoalbuminémie?
Un état pro-inflammatoire chronique provoque une réduction des concentrations plasmatiques d’albumine (ex. goutte, infections sévères, insuffisance rénale)
- Baisse de synthèse hépatique par médiateurs inflammatoires (IL 6, TNF α …)
- Capillarité vasculaire augmentée - Évasion tissulaire
= Baisse importante de la capacité de liaison de l’albumine dans le compartiment plasmatique
- Déplacement des sites de liaison par des médicaments
-Effets majeurs pour les Rx avec Fu faible (liaison >90%)
Comemnt est AAG à l’état pro-inflammatoire?
Contrairement à l’albumine, l’AAG augmente en état pro inflammatoire:
- Les médicaments liant déjà l’AAG auront une baisse significative de Fu
- ↓ VD
