Métabolisme I - Phase 1 et 2 Flashcards
Quel type global de réaction se produit en phase 1?
Réaction catabolique/conjugaison irrévesible
Quels sont les 3 grandes réactions de la phase 1?
- Oxydation
- Réduction
- Hydrolyse
Qu’est-ce qu’il arrive aux molécules en phase 1?
La molécule parent est transformée chimiquement de façon IRRÉVERSIBLE par création de nouveaux groupements fonctionnels plus polaire vie des réactions catabolique.
Qu’est-ce qui peut être hydroxylé en phase 1?
- Chaîne aliphatique
- Cycle aromatique
Quels mécanismes peut-il y avoir lors des réactions d’oxydation en phase 1?
- Oxydation des groupements hydroxyle et aldéhyde.
- Désalkylation d’un substituant lié à un atome d’azote ou d’oxygène
- Désamination d’un amine primaire aliphatique
Quels mécanismes peut-il y avoir lors des réactions de réduction en phase 1?
- Perte d’un groupe cétone
- Désamination: perte groupement nitré
- Hydrolyse
Quel type de réaction sont: l’hydrolyse rapide d’ester, amide, hydrazide et carbamate par une multitude d’enzymes?
Réaction de phase 1
Quel type global de réaction se produit en phase 2?
Réaction de synthèse réversible.
Quel est le but de la réaction de phase 2?
Augmenter l’hydrophilicité du nouveau composé et favoriser l’excrétion biliaire et/ou rénale des métabolites formés
-métabolites généralement dépourvus d’activité pharmacologique et de toxicité
En phase 2 quels changement peuvent être faits sur les molécules?
Ajout de groupements hydrophiles, ionisables et polaires:
-acide glucuronique
-groupement sulfate
-acide aminé
-glutathion
Si les conjugués de phase 2 sont hydrolysé, qu’est-ce qui arrive?
On regénère la molécule mère.
Dans quel cas la réaction de phase 1 préalable n’est pas nécessaire?
Si la molécule possède des groupements fonctionnels capable de fixer le conjugué
-hydroxyl
-carbonyl
-amine primaire
-sulfhydryle
Que se passe-t-il lors de réaction de conjugaison de phase 2?
Conjugaison entre un médicament (ou son métabolite) et un substrat endogène qui est sous forme «activée».
Quels sont les 6 principaux substrats des réactions de phase 2?
- Acide glucuronique
- Glutathion
- Glycine
- Ion sulfate
- Ion acétate
- Groupement méthyle
Quels sont les différentes réactions de phase 2?
- Glucuronidation
- Conjugaison avec le glutathion
- Conjugaison avec un acide aminé
- Sulfonation
- Acétylation
- Méthylation
Quels sont les enzyme en phase 2?
Les «transférases»
Quelle est la réaction principale en phase 2? Pourquoi?
Réaction de glucuronidation
-rarement saturé
-très hydrosoluble
-excrété dans l’urine ou la bile
En phase 2 qu’est-ce qui arrive si le médicament présente ou ne présente pas un groupement hydroxyl, carbonyl, amine primaire ou sulfhydryle?
- Possède un de ces groupements à l’état libre:
-il peut être conjugaison directement et éliminé sous forme conjuguée sans avoir été métabolisé - Absence d’un de ces groupements:
-il doit subir une réaction de phase 1 afin de pouvoir être conjugué
Quelle voie est alternative à la glucuronidation mais à faible capacité?
La sulfatation pour des médicaments possédant un groupement phénol (sulbatamol).
Quelle est la super-famille d’enzyme qui catalyse les réaction de glucuronidation?
Les UDP glucuronosyl-transférase.
Qu’est-ce qui est ajouté suite à une réaction de glucuronidation?
Un acide glucuronique
Quel est le site de glucuronidation?
un hétéro-atome nucléophile riche en électrons.
Quelle est la voie métabolique majeure de la biotransformation des xénobiotiques?
La réaction de glucuronidation.
Quel réaction est le système de détoxification le plus important des réactions de phase 2?
La réaction de glucuronidation.
Qu’est-ce que la réaction de sulfatation?
- Ajout d’un groupement sulfate
- Catalysée par des sulfotrasférases présentes dans le foie, rein, tube digestif, poumon et cerveau
- Excrété par l’urine.
Quel est le cofacteur de la réaction de sulfatation?
PAPS (3’-phospho-adénosine-5’-phosphosulfate)
Que forme les réactions de méthylation en phase 2?
Formation de composé moins polaires qui masquent des groupement fonctionnels pouvant être le siège de réaction de conjugaison.
Quel est le cofacteur de la réaction de méthylation?
SAM (S-adénosine-méthionine)
Quelle réaction est la voie majeure dans le métabolisme des médicaments?
L’Acétylation
Comment sont les dérivés acétylés suite à la réaction d’acétylation?
Plus apolaires et moins soluble dans l’eau.
Quel est le cofacteur de la réaction d’acétylation?
Acétyl co-enzyme A
Qu’est-ce qu’il peut y avoir au niveau du N-acétyltransférase (acétylation)?
Pollymorphisme génétique pour les NAT2 présentes dans le foie et l’intestin
Quelles réactions forment des composé moins polaire et moins solubles dans l’eau?
Méthylation et Acétylation
Qu’est-ce que la réaction de conjugaison au glutathion?
- Ajout d’un groupement glutathion
- S’applique au espèces chimique ayant des groupement électrophiles
- Formation de thioéters
Qu’est-ce qui catalyse la réaction de conjugaison au glutathion? Où est-il localisé?
Glutathion S-transférase localisé dans le cytoplasme (95%) et le réticulum (5%)
Quel est le lien entre la réaction de conjugaison au glutathion et la toxicité?
Réaction importantes de détoxification car les groupements électrophiles sont potentiellement toxiques car elles peuvent réagir avec des nucléphiles en provoquant des dommages cellulaires ou mutations génétiques.
Quelles sont les façon par lesquelles la biotransformation peut influencer l’activité pharmacologique?
- Inactivation
-métabolite ne possède pas d’activité pharmacologique - Potentialisation
-activité pharmacologique intrinsèque semblable à celle du médicament administré - Activation
-pré-médicament/prodrogue, aucune activité avant la transformation
Quels sont les mécanismes de protection qui existe au sein de la cellule pour limiter l’aciton néfaste de ces métabolites?
- Autolimitation de la transformation par destruction de l’enzyme
- Inactivation par conjugaison au glutathion
-toxicité s’observera lorsque les capacités d’inactivation par le glutathion seront dépassées
