Semaine 8-2 : Dysfonction, épuisement et sénéscence cellulaire Flashcards
Pourquoi les CTL ne sont pas tuées par leurs propres perforines/granzymes?
Les CTL sont rendues insensibles aux perforines car elles réorganisent leur membrane au niveau de la synapse. Il y a 2 mécanismes complémentaires mis en jeu :
- Des structures lipidiques (lipid raft) qui ont peu d’affinité pour la perforine se concentrent à la synapse.
- Une concentration élevée de PS séquestre et inactive les perforines.
Définissez les 3 types de dysfonctions chez les cellules T.
Cellule anergique: Cellule avec un défaut de prolifération et réponse effectrice en raison d’une stimulation sous-optimale (signal 1 sans signal 2) lors de son activation ou priming.
Cellule sénescente : Cellule dans un stade de différenciation terminal en raison d’une prolifération excessive. Cet état est associé à un arrêt irréversible du cycle cellulaire et des télomères courts.
Cellules épuisée : Cellule soumise à une stimulation excessive et continue par un Ag persistant. Cette cellule possède des capacité prolifératives et des fonctions effectrices altérées et exprime des marqueurs d’épuisement (récepteurs inhibiteurs)
Comparez les causes des 3 types de dysfonctions des LT.
Anergie : Stimulation sous-optimale
Sénescence : Stimulations répétées
Épuisement : Stimulation continuelles et excessives.
Comparez la nature et la cinétique des 3 types de dysfonctions des LT.
Anergie : Signaux 2 ou 3 absents ou faibles lors de l’activation qui entraîne une dysfonction rapide en quelques jours.
Sénescence : Stimulation intermittentes et multiples après la réponse initiale entraînent une limite de la capacité de prolifération (en kk mois ou années)
Épuisement : Stimulation persistance (signaux 1 et 3) wui entraîne la perte progressive des fonctions effectrices et mémoires (en quelques semaines)
Comparez la capacité de prolifération des 3 types de dysfonctions des LT.
Les 3 types de dysfonctions ont une faible capacité de prolifération, puisqu’une cellule dysfonctionnelle perd ses capacités prolifératives. C’est donc un de leurs points communs.
Quelles cellules dysfonctionnelles possèdent à leur surface des récepteurs inhibiteurs?
Les cellules épuisées
Comparez les 3 types de dysfonctions des cellules T quant à leur fonctions effectrices.
Anergie : Nulle ou faible.
Sénescence : Forte
Épuisement : Faible à modérée
Dites si les 3 types de dysfonctions des cellules T ont une activation normale.
Anergie : non.
Sénescence : Oui
Épuisement : Oui.
Les deux dernières sont primées correctement, c’est ensuite que le problème se présente.
Expliquez comment l’anergie est induite au niveau moléculaire et comparez avec une cellule normale.
L’activation d’une cellule normale nécessite une co-stimulation par CD28 qui induit l’Activation de la voie des MAPK, AP1 et la production d’IL-2, surtout pour les CD4.
S’il n’y a pas de co-stimulation, pas de production d’IL-2, pas de prolifération. On a une cellule anergique.
Comment l’anergie peut-elle être impliquée dans la tolérance périphérique?
Si des clones auto-réactifs sortent du thymus, il existe des mécanismes de tolérance périphérique.
L’Anergie est l’un d’eux. En effet, il y a induction d’un programme intrinsèque qui empêche les cellules de proliférer. S’il n’y a pas de cytokines inflammatoires, les CPA présentent peu de ligands de molécules de co-stimulation. Donc, l’anergie peut contribuer à la tolérance périphérique puisque cette tolérance peut impliquer la présentation des Ag du microbiote en absence de co-stimulation. Les cellules T qui reconnaissent les molécules du microbiote seront rapidement éliminées par anergie.
Discutez des différentes phases du développement de la sénescence.
La sénescence est un processus progressif, réversible jusqu’à un certain point, puis ne l’est plus.
Au début, les télomères sont courts, car la cellule commence à beaucoup proliférer et les télomérases ont de la difficulté à compenser. De plus, il y a des dommages à l’ADN non-télomériques à cause du vieillissement de la cellule, en plus d’un manque de facteurs de croissance.
La cellule lutte donc pour rajeunir, et essaie de réparer son ADN endommagé avec les voies ATM et ATR.
Ça fonctionne pendant quelques années, mais après ça ne fonctionne plus et la cellule arrête de proliférer, ce qui amène la sénescence. Quand ATM et ATR cessent d’être engagés, la cellule arrête de proliférer et devient sénescente.
Discutez des différences de phénotype, marqueurs, fonctions et métabolisme des cellules sénescentes et épuisées.
Les cellules sénescentes sont présentes dans les infections virales chroniques avec quantité d’Ag limité, donc qui se réactive de temps en temps. À l’inverse, une cellule épuisée est plutôt présente dans le cas d’une infection à haut taux d’antigène.
Les cellules sénescentes expriment CD57, KLRG-1 et KIR, alors que pas les cellules épuisées. Les marqueurs des cellules sénescente sont généralement très spécifiques, mais pas à 100%. Les marqueurs de l’épuisement sont beaucoup moins spécifiques, et peuvent être retrouvés sur plusieurs autres cellules.
De plus, les cellules sénescentes peuvent produire des cytokines même s’ils ont arrêté de proliférer, ce qui n’est pas le cas pour les cellules épuisées.
Les cellules épuisées et sénescentes sont différentes métaboliquement.
Quel est le lien entre le vieillissement d’un individu et la sénescence?
Avec l’âge, il y a diminution du nombre de facteurs de croissance, et atrophie du thymus. Il y a donc une diminution de la production thymique et donc diminution de nouvelles cellules T naïve, qui est compensée par la prolifération thymique. Si cette prolifération est importante, ça pourrait favoriser le développement de la sénescence car il y aurait raccourcissement des télomères par le fait même.
Par quoi se caractérise l’épuisement des cellules T? Nommez et expliquez les 3 caractéristiques avec un exemple si possible.
- Prolifération altérée, Il y a souvent une perte des fonctions prolifératives.
- Production réduite de molécules effectrices. Par exemple, dans les cellules CD8 épuisées, il y a moins de production de perforine, habituellement caractéristique. Dans les infections aigües, la production de perforine n’est pas affectée.
- Expression de récepteurs inhibiteurs. Ce n’est pas spécifique des cellules épuisées, mais elles en produisent beaucoup. Par exemple, le récepteur inhibiteur PD1 est exprimé sur les cellules épuisées en grande quantité par rapport aux cellules normales. Ils conservent son expression après un certain temps, pas comme une infection aigüe.
Qu’est ce que la poly-fonctionnalité? Comparez la chez les cellules T normales et les cellules T épuisées. Comment est-ce que ça a été mesuré?
La poly-fonctionnalité est la capacité à produire plusieurs sortes de cytokines et molécules effectrices. La poly-fonctionnalité marque l’efficacité d’une réponse. En d’autres termes, les cellules T normales sont polyfonctionnelles et peuvent produire plusieurs types de cytokines ou fonctions effectrices. Les cellules T épuisées perdent cette fonctionnalité.
La cytométrie en flux a permis l’étude de la poly-fonctionnalité des cellules spécifiques d’un antigène. Les TCD8 spécifiques du VIH des contrôleurs sont donc plus polyfonctionnelles que les cellules T des progresseurs.
