Semaine 7 : Mécanisme de toxicité Flashcards
Comment la tétrodoxine entraîne la paralysie musculaire
Par dysfonction cellulaire : blocage des canaux sodique des neurone moteurs ce qui inhibent ceux-ci
Comment un composé génotoxique peut mener à un cancer
Par réparation inadéquate de l’ADN : le génotoxique (ou son métabolite) forme un adduit à l’ADN et les enzymes de réparation ne fournissent pas (débordement de la capacité)
Vrai ou faux : les agents environnementaux affectent typiquement plus d’une voie de toxicité
Vrai, possibilité d’interactions
Quel xénobiotique est associé à l’étude de ces processus biologiques :
1. Jonction neuromusculaire
2. complexe avec l’hémoglobine
3. Cycle de l’acide citrique
4. Chaîne respiratoire mitochondriale
- Curare
- NO
- Fluroacétate
- Roténone
Vrai ou faux : pour avoir toxicité, il est nécessaire d’atteindre une concentration suffisante à un certain site d’action
Vrai
Quels facteurs ont une influence déterminante sur la concentration d’un toxique à un site d’action
Absorption
Distribution
Réabsorption
Bioactivation/élimination pré-systémique
Excrétion
…
Vrai ou faux : les biotransformations peuvent aboutir soit à une détoxification ou à une toxification
Vrai
Quels sont les 4 types d’intermédiaires très réactifs formés lors de la toxification des xénobiotiques
- Électrophiles
- Radicaux libres
- Nucléophiles
- Réactifs oxydo-réducteurs
Quelles sont les 2 modifications possibles lors de la toxification des xénobiotiques
- Modification des propriétés physicochimiques du xénobiotique
- Modification de la structure chimique et de la réactivité
Qu’est ce qu’un électrophile
C’est une substance dont la caractéristique principale est une déficience électronique, ce qui lui donne une grande affinité pour les nucléophiles cellulaires (ADN, ARN et protéines)
Que peut entraîner la liaison covalente du métabolite électrophile avec sa cible moléculaire (ADN, ARN ou protéine)
Peut empêcher cette macromolécule de jouer son rôle normal
Par quel mécanisme le n-hexane peut-il causer une axonopathie
Sa forme électrophile, le 2,5-hexanedione forme un adduit avec le pyrrole (protéine neurofilamentaire) ce qui entraîne :
1. L’hydrophobie des neurofilaments
2. L’altération de leur structure tertiaire
3. Une neutralisation de leur charge
Ce qui perturbe le squelette axonal = accumulation de neurofilaments et dégénération du nerf
Quelle est la différence entre le Hg0 et le Hg++
Le Hg0 est perméable
Le Hg++ est toxique et entraîne une atteinte du SNC
Qu’est ce qu’un radical libre
C’est une molécule qui a une déficience électronique sur sa couche orbitale externe
Comment sont formés les radicaux libres (3 façons)
- Acceptation d’un électron
- Cession d’un électron
- Fission homolytique d’un lien covalent
Vrai ou faux : il y a fréquemment un transfert subséquent d’un électron à l’oxygène moléculaire avec régénération du xénobiotique d’origine
Vrai
Quels sont les 5 types de xénobiotiques qui subissent une réaction de détoxification afin de prévenir la formation d’un toxique final
- Xénobiotiques sans groupes fonctionnels
- Nucléophiles
- Électrophiles
- Radicaux libres
- Toxines protéiques
Comment les xénobiotiques n’ayant pas de groupements fonctionnels sont-ils détoxifiés
Par les réactions de phase 1 (ajout d’un groupement fonctionnel) et de phase 2 (conjugaison avec un substrat endogène)
Comment les xénobiotiques nucléophiles sont-ils détoxifiés
En conjuguant un substrat endogène au site nucléophile
Comment les xénbiotiques électrophiles peuvent-ils être détoxifiés
- Conjugaison au glutathion
- Avec l’enzyme époxyde hydrolase (pour les électrophiles aromatiques ou alcènes)
Comment les toxines protéiniques peuvent-elles être détoxifiées
- Par les protéases intra- et extracellulaires
- Par la thiorédoxine (réduit les ponts disulfures)
Quelles sont les 3 voies de dépassement de capacité qui entraîne l’échec de la détoxification
- Saturation des enzymes de détoxification
- Épuisement du co-substrat ou cofacteur
- Déplétion d’antioxydants (GSH, acide ascorbique..)
Que se passe-t-il avec l’élimination du 2-naphtylamine lorsque le pH de la vessie est acide
Entraîne l’hydrolyse enzymatique du métabolite normalement excrété dans l’urine (renverse la conjugaison)
Quels sont les 3 effets principaux des toxiques qui agissent par modification environnementale
- Modification de l’environnement ionique
- Modification des propriétés membranaires
- Occupation d’un espace ou déplacement d’une autre substance
Quel est l’effet de l’éthylène glycol sur les rein
Son métabolite, l’acide oxalique entraine la précipitation intra-tubulaire, puis un blocage des tubules rénaux ce qui mène à la nécrose cellulaire et à une insuffisance rénale
Quelles sont les 5 types de réactions possibles lors de la toxicité par interaction avec la cible
- Liaison non-covalente
- Liaison covalente
- Soustraction d’hydrogène
- Transfert d’électron
- Réaction enzymatique
Avec quelles structures (4) les toxiques peuvent-ils faire des liaisons non-covalentes
- Récepteurs membranaires
- Récepteurs intracellulaires
- Canaux ioniques
- Certaines enzymes
Vrai ou faux : les liaison non-covalentes sont réversibles
Vrai
Vrai ou faux : les liaison covalentes sont réversibles
Faux, elles sont irréversibles
Vrai ou faux : les liaisons covalentes entraînent la modification de molécules endogènes
Vrai
Quels sont les 4 types de toxiques pouvant former des liaisons covalentes
- Toxiques électrophiles
- Atomes électrophiles
- ions métalliques
- Radicaux libres
Généralement, les électrophiles faibles préfèrent réagir avec les nucléophiles ______
Faibles
Qu’attaquent les radicaux libres suivants :
1. CCI3*
2. OH*
- Les liens doubles des lipides
- L’ADN
Qu’est ce que la soustraction d’hydrogène
Les radicaux libres peuvent arracher des atomes d’hydrogènes et ainsi transformer ces molécules en radicaux libres
Que produit le fait d’arracher des H sur des acides gras
Des lipides radicalaires, ce qui initie la peroxidation des lipides
Que peut entraîner le fait d’arracher des H aux désoxyriboses de l’ADN
Le bris de celui-ci
À quoi peut mener le fait d’arracher des H aux groupements fonctionnels -SH des protéines
Formation de liens covalents qui changent la structure des protéines
Que produit l’oxydation du Fe(II) de l’hémoglobine en Fe (III)
Production de méthémoglobinémie qui ne peut pas fixer l’O2 (anémie fonctionnelle)
Vrai ou faux : certains toxiques peuvent agir de façon enzymatiques sur des cibles protéiques
Vrai
Comment certaines toxines peuvent bloquer la synthèse de protéines
En induisant la fragmentation enzymatique des riboses
À quoi peuvent conduire les enzymes hydrolytiques contenues dans certains venins
À la destruction de diverses molécules biologiques
Vrai ou faux : tout composé endogène peut être la cible d’un toxique
Vrai
Quelles sont les 3 cibles principales des toxiques
- ADN
- Protéines
- lipides membranaires
Quelles sont les propriétés requises afin qu’il y ait toxicité (2)
- Réaction vis-à-vis le toxique final
- Proximité entre le toxique et la cible
Quelles sont les 3 conditions nécessaires afin de conclure qu’une cible est responsable du mécanisme d’action toxique
Il faut que le toxique :
1. Réagisse avec la cible et affecte sa fonction
2. Atteigne une concentration suffisante à la cible
3. Induise un dysfonctionnement de la cible compatible avec la toxicité observée
Quelles sont les 3 conséquences possibles lorsqu’un xénobiotique exerce une action toxique sur une cible
- Dysfonctionnement
- Destruction des molécules cibles
- Formatin de néoantigènes
Comment les toxiques peuvent entraîner le dysfonctionnement de la molécule cible (4 façons)
- Imitation de ligands endogènes
- Inhibition des fonctions de la molécule cible (bloquent le récepteur)
- Altération de la structure de protéines (par liaisons covalentes)
- Altération de l’ADN (par liaisons covalentes)
Quelles sont les 2 altérations de structures protéiques qui entraîne le dysfonctionnement de la molécule cible
- Modification de la structure = altération des fonctions
- Affecter la formation de la structure du cytosquelette
Vrai ou faux : certains toxiques, en se fixant sur l’ADN, entraînent des problèmes de réplication et de traduction
Vrai
Vrai ou faux : les radicaux libres, comme OH*, peuvent initier la dégradation peroxydative des lipides
Vrai, ce qui produit un radical lipidique (L*)
Comment les radicaux lipidiques formes (L*) peuvent entraîner l’attaque de molécules, dont l’ADN
L* peuvent être transformés en d’autres radicaux (LOO* et LO*) et la fragmentation des lipides mène à la formation d’aldéhydes.
Toutes ces substances peuvent attaquer des molécules, dont l’ADN
Vrai ou faux : l’altération de molécules biologiques peut entraîner la formation d’Ac biologiques suscitant une réaction immunologique
Vrai
Différence entre déficience externe et interne
E : atteinte d’une cellule dont l’intégrité dépend de la cellule cible au toxique
I : atteinte de la cellule cible elle-même
Quels sont les 3 types de dysrégulation de l’expression génique
- par interaction avec les facteurs de transcription ou la région promoteur d’un gène
- Dysrégulation de la transcription d’un signal d’activation d’un facteur de transcription
- Dysrégulation de la production d’un signal
Comment les xénoestrogène peuvent induire une dysrégulation de l’expression génique
Le DDT ou le bisphénol A peuvent agir sur les récepteurs à l’oestrogène, favorisant ainsi la prolifération cellulaire et augmentant le risque de cancer du sein
Quel est le mécanisme d’action de l’herbicide amitrole qui entraîne un goître
- L’herbicide amitrole inhibe la production de T3/4
- Augmentation de la stimulation de l’hypophyse (TSH)
- Augmentation des mitoses dans la thyroïde
- Goître
La dysrégulation du fonctionnement des cellules électriquement excitables peut être fait par modification… (4)
- De la concentration des neurotransmetteurs
- De la fonction des récepteurs
- De la transduction du signal intracellulaire
- Du processus de fin de signal
De quelles façon peut on perturber la synthèse de l’ATP (4)
- Inhibiteurs de l’apport d’hydrogène à la chaîne de transport des électrons
- Inhibiteurs du transport des électrons
- Inhibiteurs de l’apport d’O2 à la chaîne de transport des électrons
- Inhibiteurs de la phosphorylation de l’ADP
Qu’affectent les inhibiteurs de l’apport d’hydrogène à la chaîne de transport des électrons (3)
- Glycolyse
- Gluconéogenèse
- Oxydation des acides gras
Qu’affectent les inhibiteurs du transport des électrons (2)
- Complexes de transport des électrons
- Accepteurs des électrons
De quelles façons (4) peut-on perturber la concentration de calcium intracellulaire
- Accroissement de l’influx de Ca++ intracellulaire (via canal ionique, pores, membrane altérée)
- Inhibiteurs de l’expulsion de Ca++ intracellulaire (affectant l’ATPase membranaire ou RE)
- Perturbation de la synthèse d’ATP
- Hydrolyse du NAD/NADP mitochondrial
Quels sont les 4 mécanismes affectant l’intégrité intracellulaire (autre que synthèse d’ATP et [Ca++] intracellualire)
- Altération de la membrane plasmique
- Altération de l’intégrité lysosomiale
- Destruction du cytosquelette
- Altération de la synthèse protéique
Vrai ou faux : si le foie ne synthétise plus de facteurs de coagulation (coumarin), il peut y avoir hémorragie ne touchant pas le foie
Vrai
Quelles molécules permettent les réparations protéiques suivantes :
1. S-S en -SH
2. MetHb en Hb
3. Dénaturation –> protéines natives
4. Destruction des protéines endommagées
- Thiorédoxine et glutarédoxine
- Réduction du fer (cyt-b5)
- Chaperonnes
- Protéases dépendantes de l’ubiquitine
Quelles molécules permettent aux lipides peroxydés de revenir à leur forme normale
- GSH peroxidase
- Réductases
- Phospholipase A2
Quelles sont les 3 façons principales de réparer l’ADN
- Réparation directe
- Excision
- Recombinaison
Comment les cellules endommagées sont-elles remplacées
Par mitose des cellules avoisinantes
Comment se fait la réparation (3 voies) des cellules du système nerveux (puisqu’elles ne peuvent pas se diviser)
- Macrophage sécrètent des facteurs de croissance
- Les cellules de Schwann prolifèrent
- Les cellules de Schwann aident à l’élongation des axones
Quelles sont les 2 voies de réparation adéquate pour les tissus
- Apoptose (non-inflammatoire)
- Prolifération (régénération tissulaire) par mitose et production de matrice extracellulaire
Quelles sont les 2 réactions latérales indiquant la réparation adéquate d’un tissu
- Inflammation (accumulation de cellules inflammatoires et production de cytokines)
- Altération de la synthèse protéique
Qu’arrive-t-il (3) s’il y a faillite du système réparateur des tissus
- Nécrose tissulaire
- Fibrose (surproduction de matrice extracellulaire)
- Cancérogenèse
Qu’est ce que les proto-oncogènes et pour quoi codent-ils (4)
Ce sont des gènes hautement conservés nécessaires pour la croissance et la régénération tissulaire qui codent pour :
1. Facteurs de croissance
2. Récepteurs de facteurs de croissance
3. Transducteurs de signaux intracellulaires (protéines G/kinases)
4.; Facteurs de transcription nucléaire
Que causent généralement les cancérogènes génotoxiques
Des mutations des proto-oncogènes codant pour une protéine mutante qui peut initier une transformation néoplasique de la cellule
Qu’est ce que les gènes suppresseurs de tumeurs
Ce sont des gènes qui codent pour des protéines qui contrôlent la division cellulaire
Quel est le gène suppresseur de tumeur le plus connu et quel est son rôle
p53 : bloque le cycle en G1 (pour la réparation d’ADN) et favorise l’apoptose
Qu’arrive-t-il lorsqu’on a une forme mutante de la protéine p53
Elle ne joue plus son rôle de régulation
Vrai ou faux : les cancérogènes épigénétiques touchent directement l’ADN
Faux, ils ont des mécanismes qui modifient de façon réversible l’expression des gènes
Vrai ou faux : certains cancer sont causés par des cancérogènes épigénétique qui méthylent les promoteurs des suppresseurs de tumeurs, ce qui les inhibent
Vrai
