Semaine 10.1 : toxicité Hépatique Flashcards
Quelle veine achemine directement tout le sang de la circulation sanguine digestive vers le foie
La veine porte hépatique
Vrai ou faux : toute substance absorbée par le système digestif passera par le foie avant d’entrer dans la circulation systémique
Vrai
À quel endroit s’écoule la bile formée dans le foie
Vers le duodénum
Peut être stockée dans la vésicule biliaire
Quelle est l’unité de base du foie
Le lobule hépatique
Que contient la triade
- Branche de la veine porte
- Artériole hépatique
- Canalbiliaire
Quelles sont les 3 régions du lobule hépatique
- Périportale
- Mi-zonale
- Centrolobulaire
Combien y a-t-il de triade par lobule hépatique
6 (une dans chaque coin)
Par quels capillaires se fait l’alimentation sanguine des lobules hépatiques
60-70% veine porte
30-40% artère hépatique
Quelle est la concentration en O2 dans la zone périportale vs centrolobulaire
P : 9-13%
C : 4-5%
La concentration des acides biliaires est-elle plus importante dans la zone périportale ou dans la zone centrolobulaire
Périportale
La région périportale est riche en …. (2)
- Mitochondries
- Glutathion (GSH)
Quels sont les rôles des mitochondries dans la zone périportale (2)
- Oxydation des acides gras
- Oxydation du NH4+ en urée
La région centrolobulaire est riche en …
P450 (surtout CYP2E1 inductible par l’éthanol)
Le fois reçoit quel % du débit cardiaque
25% (1,2L/minutes)
Quel chemin parcourt le sang dans le foie
- Entrée par la veine porte ou l’artère hépatique
- Sinusoïdes (mélange des 2 sangs)
- Veinule hépatocytaire terminale
- Sortie par la veine hépatique
Quels sont les 5 types de cellules retrouvées dans le foie
- Cellules de Kupffer
- Hépatocytes
- Cellules stellaires hépatiques (cellules d’Ito)
- Cellules endothéliales
- Cholangiocytes
Vrai ou faux : les hépatocytes sont les cellules les moins nombreuses du foie
Faux : elles représentent 60% des cellules du foie
Quelle est la fonction exocrine des hépatocytes
Sécrétion de la bile
Quelle est la fonction endocrine des hépatocytes
Formation, sécrétion et recyclage des protéines plasmatiques majeures
Quelles sont les fonctions du foie (3)
- Stockage de glycogène
- Siège du métabolisme et de la biotransformation (Phase 1/2, composés endogènes, médicaments)
- Excrétion biliaire
Quel est le rôle des cellules endothéliales
Former une barrière entre le sang (sinusoïdes) et les hépatocytes
Vrai ou faux : les cellules endothéliales ont des fenestrations
Vrai (100 um)
À quel endroit se situent les cellules de Kupffer
Dans les sinusoïdes
Quels sont les rôles des cellules de Kupffer (2)
- Phagocytose (particules, hématie, leucocytes)
- Signalisation cellulaire (cytokines, TGF-bêta)
À quel endroit se situent les cellules d’Ito
Entre les hépatocytes et dans l’espace de Disse
Quels sont les rôles des cellules d’Ito (3)
- Maintenance de l’espace de Disse
- Stockage de la vitamine A et de triglycérides
- Synthèse de collagène
Quel est le chemin qu’emprunte la bile dans le foie jusqu’au duodénum
- Excrétion par les hépatocytes
- Canal biliaire
- Canal hépatique commun
- Canal cholédoque
- Duodénum
Quel est le volume de bile produit par jour et quel est son pH
0,8-1L/jour avec un pH de 7,6-8,6
Que contient la bile
Eau
Sels biliaires
Cholestérol
Phospholipides
Pigments biliaires
GSH
Ions
Xénobiotiques ….
De quoi dépend la production de bile (3)
- Sécrétine
- Débit sanguin
- Sels biliaires
Vrai ou faux : la bile et le sang circulent dans le même sens dans le foie
Faux ils circulent en sens inverse, ce qui permet de concentrer la bile
Quelles sont les conséquences d’une atteinte à l’homéostasie nutritionnelle
Hypoglycémie et confusion, hypercholestérolémie
Quelles sont les conséquences d’une atteinte à la filtration des particules
Endotoxémie
Quelles sont les conséquences d’une atteinte à la synthèse de protéines hépatiques
Saignement excessif
Hypoalbuminémie, ascite
Stéatose
Quelles sont les conséquences d’une atteinte à la bioactivation et à la détoxification
Jaunisse, coma (hyperammonémie)
Perte de caractéristiques mâles secondaires
Détoxication inadéquate
Quelles sont les conséquences d’une atteinte à la formation et à la sécrétion biliaire
Diarrhée hyperlipidique, déficience en vitamines
Jaunisse, calculs biliaires, hypercholestérolémie
Neurotoxicité
Clairance réduite
Caractéristiques des lésions hépatiques de type 1
Prévisibles comme conséquence d’une exposition à une substance (intrinsèque)
- Effet dose dépendant
- Effet du temps
- Reproductible chez l’animal
Caractéristiques des lésions hépatiques de type 2
Non-prévisibles (idiosynchratique)
- Ne dépend pas de la dose pour une population normale
- Absence d’un effet associé au temps
- Difficile à reproduire chez l’animal
Quels phénomènes ou réactions biochimiques peuvent mener à des lésions hépatiques (6)
- Peroxydation des lipides
- Liaisons covalentes
- Inhibition de la synthèse protéique
- Perturbation de la production de la bile ou du débit biliaire
- Réaction immunologique
- Perturbation de l’homéostasie du Ca++
Quels sont les symptômes de la stéatose (3)
- Accumulation de graisses dans le tissu hépatique (>5%)
- Augmentation des vacuoles de lipides
- Déplacement du noyau vers la périphérie
Stéatose macrovacuolaire vs microvacuolaire
Macro : 90% des vacuoles sont de tailles supérieures au noyau et le noyau est poussé en périphérie
Micro : 90% des vacuoles sont plus petites que le noyau et celui-ci reste en position centrale
Quelles sont les causes de la stéatose (5)
- Augmentation de l’apport d’acides gras au foie
- Augmentation de la synthèse de novo ou de l’estérification des acides gras
- Diminution de la bêta oxydation
- Diminution de la synthèse d’apoprotéines
- Diminution de la formation ou de la sécrétion de VLDL
Nommez une molécule qui cause une stéatose aigu et une qui cause une stéatose chronique
A : Éthanol, éthionine, CCl4
C : Éthanol, tamoxifen, stéroïdes
Quels sont les symptômes de la cholestase canaliculaire
- Augmentation des niveaux sériques de substances normalement concentrées dans la bile = jaunisse
- Urine jaunâtre/brunâtre
Quelles sont les causes de la cholestase canaliculaire (2)
- Diminution de la formation de la bile
- Diminution de la sécrétion de certains produits dans la bile (inhibition du transport)
Quels mécanismes peuvent causer une diminution de la formation de la bile ou de la sécrétion de certains produits biliaires (6)
- Réduction de la transcytose
- Fuite au niveau des jonctions paracellulaires
- Atteinte des transporteurs basolatéraux
- Réduction de la contractilité des canalicules
- Atteinte des transporteurs canaliculaires
- Concentration des toxiques dans la bile
Quelle molécule cible les transporteurs canaliculaires comme la « Bile-salt export pump »
Cyclosporine, oestrogènes, tamoxifène…
Quels sont les symptômes de la cholestase cholangiodestructive
- Réduction de la capacité excrétrice de la membrane canaliculaire
- Augmentation des niveaux sériques de substances normalement concentrées dans la bile = jaunisse
Quelles sont les causes de la cholestase cholangiodestructive
Dommage au canal biliaire :
Aigu : enflure de l’épithélium biliaire, débris cellulaire dans le lumen ductal, infiltraction de cellules inflammatoires
Chronique : prolifération biliaire et fibrose
Quelles molécules peuvent causer une cholestase cholangiodestructive
Amoxicilline, MDA, haloperidol…
Quels sont les symptômes d’un désordre sinusoïdal
L’intégrité du sinusoïde est compromise
Quelles sont les causes d’un désordre sinusoïdal
Effets sur les cellules endothéliales causant :
1. Dilatation : empêchement de l’efflux du sang
2. Blocage : élargissement des fenestration et engorgement des GR
3. Destruction progressive des cellules endothéliales : perte de l’intégralité de la barrière cellulaire
Quelles molécules, dans un désordre sinusoïdal, causent :
1. Dilatation
2. Blocage
3. Destruction progressive
- Stéroïdes anabolisants, danazol
- Microcystine
- Cyclophosphamide, alkaloïdes de pyrolizidine
Quel est l’aspect histologique d’un désordre sinusoïdal
Dilatation et congestion extensive des vaisseaux sanguins
Les sinusoïdes centrolobulaires sont atrophiés ou perturbés
Nécrose vs apoptose
N : gonflement de la cellule, fuites, désintégration du noyau, INFLAMMATION
A : rétraction de la cellule, fragmentation du noyau, formation de corps apoptotiques
Quels sont les symptômes de la nécrose
Mort des hépatocytes par nécrose
Effets sérieux, mais pas nécessairement critiques
Nécrose Focale vs Zonale vs Panlobulaire
F : distribution aléatoire
Z : zone ou région spécifiquement attaquée
P : tout le lobule est affecté (peu d’hépatocytes survivent)
Pourquoi la zone centrolobulaire est la plus souvent touchée lors d’une nécore zonale
Parce qu’il y a plus de P450 dans cette zone
Quelles sont les causes de la nécrose (4)
- Peroxidation des lipides
- Liaison de macromolécules cellulaires
- Disruption du cytosquelette
- Influx massif de Ca++
La progression jusqu’à la mort cellulaire (nécrose), suite à des expositions répétées peut impliquer… (2)
- Activation des cellules sinusoïdales
- Attaques auto-immunes
Quels changements morphologiques précèdent la mort cellulaire par nécrose (4)
- Oedème cytoplasmique
- Dilatation du RE
- Accumulation de triglycérides
- Gonflement des mitochondries
Quelles molécules peuvent entraîner la nécrose cellulaire hépatique
CCl4, acétaminophène. éthanol
Quels sont les symptômes de la fibrose vs cirrhose
F : Accumulation extensive de tissus fibreux (fibres de collagène)
C : lorsque les cicatrices fibreuses subdivisent la masse hépatique restante en nodules d’hépatocytes qui se régénèrent
Quelles sont les causes de la fibrose/cirrhose
- Cellules du parenchyme sont détruites et remplacées par du tissu conjonctif (cloisons de collagène)
- Diminution des fonctions essentielles du foie (irréversibles = mort)
Vrai ou faux : la fibrose/cirrhose pourrait provenir d’une seule cellule nécrotique associée à une capacité réduite de mécanismes de réparation ainsi qu’une diminution de la perfusion hépatique
Vrai
Vrai ou faux : la cirrhose a un bon pronostic vital
Faux, il est mauvais
Quelles molécules peuvent causer une fibrose/cirrhose
Cancérogènes, CCl4, flucloxacilline, éthanol
Quels sont les symptômes de l’hépatite
- Type 2
- Effets se manifestent chez certains individus susceptibles
- Image histologique très variable
- Patients montrent souvent d’autres types d’hypersensibilité et répondent parfois à une dose «challenge»
- Fièvre, «rash», présence d’éosinophiles
Quelles sont les causes de l’hépatite
- Hépatite (toxicité hépatique et état inflammatoire)
- Infiltrat inflammatoire
- Réponses auto-immunes lors d’expositions répétées
Quelles molécules peuvent causer des hépatites
Halothane, CCl4, Alcool…
Quel mécanisme d’action permet à l’halothane de causer une hépatite + quel est le taux de survie
Lors de sa bioactivation en trifluoroacetyl chloride, il peut produite des adduits avec les protéines. Ceux-ci seront reconnus par le système immunitaire
50% de survie
Quels sont les symptômes d’une tumeur hépatique
Génération de néoplasiques :
plusieurs souches possibles (hépatocytes, cellules endothéliales…)
Quelles sont les causes des tumeurs du foie
- Genotoxicité
- Sélection pour des cellules qui augmente leur prolifération et diminue leur apoptose
Quelles molécules peuvent causer une tumeur du foie
Androgènes, arsenique, Aflatoxine…
Qu’est ce qui permet aux substances de passer du sang aux hépatocytes dans les sinusoïdes
Les fenestrations
Donnez un exemple de toxicité engendré par un apport excédant la capacité de stockage de :
1. Vitamine A
2. Métaux
- Prolifération des cellules d’Ito et engorgement dans les sinusoïdes
- Ferritine = peroxidation des lipides
Vrai ou faux : un débalancement entre les réaction de phase 1 et 2 (bioactivation) peut favoriser les lésions hépatiques
Vrai (si augmentation de l’induction de la phase 1 et diminution de cofacteurs nécessaires en phase 2)
Donnez un exemple de polymorphisme au niveau de la bioactivation qui augmente les risque de lésions hépatiques
Chez les asiatiques, 50% ont une alcool déshydrogénase plus rapide ou une aldéhyde déshydrogénase plus lente : accumulation d’acétaldehyde (rougeur et nausées)
Quelles observations démontrent que les cellules sinusoïdales (kupffer et Ito) jouent un rôle primaire dans l,hépatotoxicité (4)
- Ces cellules sont activées après expositions aiguës et chroniques
- La toxicité peut être modulée en activant ou en désactivant ces cellules par prétraitements
- Cytotoxines sécrétées par les cellules de Kupffer
- Cellules activées lors de l’exposition à l’alcool
Quelle est la cascade d’interactions entre les hépatocytes et les cellules sinusoïdales induite parles toxines (4 étapes)
- Toxines attaquant les hépatocytes
- Siganux hépatocytaires vers les cellules de Kupffer
- Relâchement de cytotoxines par les cellules de Kupffer
- Sécrétion de collagène par les cellules d’Ito
Comment se produit la réaction immunitaire contre un adduit sur protéine d’hépatocytes
- Formation de l’adduit avec métabolites réactifs
- Production d’Ac contre l’adduit
- Réactions immunes lors des expositions subséquentes
L’inflammation est-elle bénéfique ou aggravante
B : nettoyage des débris cellulaires
A : libération de protéases cytotoxiques et de réactifs oxygénés, consommation d’anti-inflammatoire atténue l’hépatotoxicité de certains substances
Quels mécanismes spécifiques au foie peuvent influencer l’hépatotoxicité
- Disruption du cytosquelette (capacité du foie en transport actif)
- Dommage mitochondrial (rôle dans la bioactivation)
- Cholestérase (formation de la bile
Quels sont les intermédiaires réactifs du tétracholure de carbone (CCl4)
- CCl3*
- CCl3OO*
Quels sont les actions des intermédiaires réactifs du CCl4 qui causent de l’hépatotoxicité (4)
- Attaque les acides gras membranaires
- Peroxydation des lipides
- Liaison covalente avec des macromolécules
- Nécrose centrolobulaire
La toxicité du CCl4 peut être augmentée par… (2)
- Induction de P450
- Diminution d’antioxidants dans la diète
L’hépatotoxicité reliée à l’acétaminophène est de type 1 ou 2
1
Quels mécanismes causent l’hépatotoxicité à l’acétaminophène
- Liaison covalente au NAPQI (toxicité si haute concentration)
- Liaison avec le glutathion est saturable
La toxicité de l’acétaminophène peut être augmentée par… (2)
- Induction de P450
- Déplétion de glutathion
Vrai ou faux : si les cellules sinusoïdales sont activées, l’acétaminophène cause une plus grande hépatotoxicité
Vrai
L’hépatotoxicité reliée à l’acide valproïque est de type 1 ou 2
2
Quel est le mécanisme de toxicité de l’acide valproïque
Ses métabolites réactifs affectent les mitochondries et peuvent inhiber la bêta-oxydation
Que cause l’hépatotoxicité à l’acide valproïque
Une stéatose microvésiculaire dans tout le foie (taux de mortalité élevé)
Qurels sont les 3 moyens de dépistage/diagnostique pour les maladies du foie
- Examen visuel
- Tests sériques
- Tests avec tissu hépatique
Que comprend les examens visuels du foie
- Examen macroscopique (couleur, apparence, poids)
- Examen microscopique (photonique et électronique)
Vrai ou faux : les signes visibles d’une lésion hépatique peuvent apparaître avant les changements biochimiques
Vrai
Quelles enzymes hépatiques peuvent être dépistées dans le sang
- Alanine aminotransférase (ALT) = sévérité de la nécrose
- Alcaline phosphatase + ALT = lésions cholestasiques
- Aspartame aminotransférase (AST)
…
Quelles substances reliées aux fonctions du foie peuvent être caractérisées dans un test sérique
- Graisses et protéines (métabolisme)
- Vitamine K (formation de prothrombine)
- Bilirubine et BSP (excrétion biliaire)
Quels tests peut-on faire avec du tissu hépatique (5)
- Taux de triglycérides (stéatose)
- Activité de la glucose-6-phosphatase
- Niveau de diènes conjugués (peroxidation des lipides)
- Liaisons covalentes de métabolites réactifs
- Arylation de d’autres macromolécules
