Semaine 4 : modèles toxicocinétiques Flashcards
Qu’est ce que la toxicocinétique
L’étude du cheminement des xénobiotiques dans un organisme, en fonction du temps (ADME)
Qu’est ce que la toxicodynamique
L’étude des processus impliqués dans la production des effets toxiques.
Lien entre la concentration aux organes cibles et l’apparition de perturbations biologiques.
De quoi dépend la toxicité d’une substance (ultimement)
De sa toxicocinétique (fréquence et vitesse d’entrée/de sortie) et de sa concentration à la cible
Qu’est ce que la demie-vie d’élimination
Le temps requis pour que la concentration d’une substance s’abaisse de moitié dans une matrice biologique ou dans l’organisme entier
Qu’est ce que le profil temporel d’une substance
C’est un reflet des processus toxicocinétiques (ADME) d’un composé chimique dans le corps
Comment le profil temporel est-il déterminé (3 étapes)
- Des animaux ou des volontaires sont dosés avec la substance d’intérêt (différentes voies d’exposition et fréquences)
- Les matrices biologiques sont prélevées à différents temps après le dosage
- Le produit est mesuré dans les matrices biologiques et les concentrations biologiques aux différents temps sont déterminés
Vrai ou faux : le profil temporel d’une substance et ses métabolites dans les matrices biologiques peut être décrit mathématiquement
Vrai (modélisation toxicocinétique)
À quelle fin peut être utilisé la description mathématique d’un profil temporel d’une substance donnée
Pour faire des inférences sur les processus biologiques essentiels qui gouvernent la dynamique globale de la substance dans le corps
Vrai ou faux : le modèle à 1 compartiment suppose une concentration uniforme dans tout l’organisme
Faux : il suppose que l’évolution dans le sang reflète un évolution parallèle dans les tissus
Quelle est la formule mathématique représentant la concentration tissulaire en fonction du temps si l’organisme est représenté par un seul compartiment
Ct(t) = k * Cs(t)
Quelle est l’équation mathématique représentant la charge corporelle en fonction du temps si l’organisme est représenté par un seul compartiment
B(t) = Dose(iv) e^(-kelimB(t))
Que représente la pente de la droite dans un graphique du log de la [composé] dans le sang en fonction du temps
Kelim
Quels paramètres cinétiques (2) influencent le profil cinétique d’un composé dans le sang après injection intraveineuse (le corps est 1 seul compartiment)
- La dose intraveineuse (absorbée)
- La constante d’élimination de l’organisme
Que se produit-il avec la droite d’un graphique du log de la [composé] dans le sang en fonction du temps si :
1. on double le Kelim
2. On réduit de moitié le Kelim
- La pente de la droite sera plus abrupte (le composé sera éliminé plus rapidement)
- La pente de la droite devient plus horizontale (le composé s’élimine moins vite)
Que se produit-il avec la droite d’un graphique du log de la [composé] dans le sang en fonction du temps si :
1. on double la dose
2. On réduit de moitié la dose
- La droite est déplacée vers le haut
- La droite est déplacée vers le bas
À partir du modèle cinétique à un compartiment, quels paramètres cinétiques peuvent être déterminés (4)
- Volume de distribution apparent
- Demie-vie
- Aire sous la courbe (AUC)
- Clairance
Qu’est ce que le volume de distribution apparent
Quantifie la distribution du produit dans le corps entier en reliant la concentration plasmatique d’un composé à sa quantité dans le corps entier et donne une information sur la quantité du composé distribué dans les tissus/organes
Quelle équation mathématique nous permet d’obtenir le volume de distribution apparent (le corps est 1 seul compartiement)
Vd = Dose(iv)/C0
Pour un modèle à un seul compartiment, que représente la demie-vie
Le temps requis pour que la concentration d’une substance s’abaisse de moitié dans l’organisme entier
Quelle est la relation entre la demie-vie et la constante d’élimination (le corps est un seul compartiment)
T(1/2) = -0,693/-Kelim
Qu’est ce que la clairance
Le volume virtuel de sang totalement épuré d’une substance par unité de temps
Quelle formule mathématique nous donne la clairance d’une substance (le corps est un seul compartiment)
CL = kelim *Vd
Vrai ou faux : plusieurs tissus peuvent contribuer à la clairance nette avec des taux différents
Vrai (CL = CL(foie) + CL(reins) + ..)
Quelle formule mathématique nous permet d’estimer la clairance à l’aide de l’aire sous la courbe
CL = Dose(iv)/AUC(0->t)
Quelle est la formule mathématique donnant la charge corporelle en fonction du temps si le corps est un seul compartiment et que la dose est donnée oralement
B(t) = fabs * Dose(orale) *(kabs/Kelim-kabs) *(e^-kabs(t) - e^-kelim(t))
Quels paramètres cinétiques (3) peuvent influencer le profil cinétique d’une substance (le corps est un seul compartiment, la dose est orale)
- Dose absorbée
- La constante d’absorption
- La constante d’élimination
Qu’est ce que la fraction absorbée
C’est la portion de la dose administrée qui atteint la circulation systémique sous forme inchangée
Que se produit-il avec la courbe d’un graphique du log de la [composé] dans le sang en fonction du temps si :
1. on double le Kabs
2. On réduit de moitié le Kabs
(1 compartiment, administration orale)
- Le sommet de la courbe se déplace vers le haut et vers la gauche (absorption rapide = + de substance dans le corps)
- Le sommet de la courbe se déplace vers le bas et la droite (absorption plus lente)
Que se produit-il avec la droite d’un graphique du log de la [composé] dans le sang en fonction du temps si :
1. on double le Kelim
2. On réduit de moitié le Kelim
(1 compartiment, administration orale)
- Le Cmax et le T max est diminué et la pente est plus abrupte
- Le Cmax et le Tmax est augmenté et la pente est plus horizontale
Que se produit-il avec la droite d’un graphique du log de la [composé] dans le sang en fonction du temps si :
1. on double la dose absorbée
2. On réduit de moitié la dose absorbée
(1 compartiment, dose orale)
- La courbe se déplace vers le haut
- La courbe se déplace vers le bas
Vrai ou faux : dans les cas où l’organisme est représenté en un seul compartiment, le temps de demie-vie est indépendant de la dose
Vrai
Quelle formule mathématique est utilisée pour réalisé un graphique du log de la [composé] dans le sang en fonction du temps si le corps est un compartiment simple, mais que le métabolisme est saturable
Vmax * Cb/Km +Cb
Quelles différences (4) y a-t-il dans le modèle à compartiment simple saturable comparé à un modèle insaturable
- L’élimination n’est pas linéaire dans le graphique semi-log
- La demie-vie d’élimination apparente augmente avec la dose
- L’aire sous la courbe est non-proportionnelle à la dose
- La relation dose-réponse n’est pas linéaire
Que représentent les différents compartiments dans un modèle à compartiments avec signification biologique
Chaque compartiment représente un tissus ou un organe (ou un groupe de tissus ou d’organes)
Vrai ou faux : dans les modèles à compartiments avec significations biologiques, le bilan massique est décrit
Vrai
Par quoi sont décrits les transferts inter-compartimentaux dans les modèles à compartiments avec significations biologiques
Par des constantes de transfert (taux de transfert)
Par quoi est déterminé le taux de changement de la quantité dans chaque compartiment dans les modèles à compartiments avec significations biologiques
Par la différence entre les quantités entrantes et sortantes par unité de temps
Vrai ou faux : dans les modèles à compartiments avec significations biologiques, les processus saturables ne peuvent pas être décrits
Faux : ils peuvent l’être
Quelle formule mathématique permet de déterminer le taux de changement de la quantité dans chaque compartiment dans les modèles à compartiments avec significations biologiques
dA(t)/dt = Q(t) *(Ca-Cvt) - excrétion - métabolisme
Quels sont les avantages (4) des modèles à compartiments avec significations biologiques
- Peuvent inclure une modélisation des caractéristiques de l’exposition (différentes voies)
- Décrivent la cinétique dans plusieurs tissus spécifiques
- Permettent de voir l’effet de modifications dans des paramètres physiologiques (ventilation, masse adipeuse…)
- Permettent de transposer le modèle d’une espèce à l’autre en ajustant les paramètres
Quels sont les inconvénients (3) des modèles à compartiments avec significations biologiques
- Requièrent beaucoup plus d’informations que les modèles classiques (recirculation entérohépatique, coefficients de partage…)
- Requièrent une aisance minimale en mathématique des équations différentielles
- Beaucoup de paramètres sont inconnus et doivent être ajustés à l’oeil
