Semaine 3 : Biotransformation Flashcards
Qu’est ce que la toxicocinétique
Se réfère au devenir général des composés dans l’organisme (ADME)
Qu’est ce que la biotransformation
Se réfère aux transformations chimiques et biochimiques des substances dans les organismes vivants
Vrai ou faux : la biotransformation est un processus de la toxicocinétique dont les étapes sont simultanées
Vrai
Qu’est ce qu’un xénobiotique
Substance ou composé étranger à l’organisme (exogène)
Vrai ou faux : les composés endogènes proviennent de l’extérieur
Faux, ils sont formés in vivo
Nommez un exemple de composé à la fois endogène et exogène
CO2
Quel est le but de la biotransformation
Faciliter l’excrétion en rendant les substances liposolubles plus hydrosolubles
En quoi consiste le métabolisme
Biotransformation de xénobiotique afin de protéger l’organisme des substances exogènes et épurer l’organismes de substances endogènes
Vrai ou faux : le métabolisme permet d’éviter l’accumulation de substances pouvant altérer le fonctionnement biologique naturel
Vrai
Quel est le système principal d’élimination
L’excrétion
Aspect quantitatif vs qualitatif de la biotransformation
Quantitatif :
- Dans quelle mesure
- Quelle est la capacité
- Quantité
- Temps
Qualitatif :
- Possibilité ou non de modifier les molécules endogènes ou exogènes
- Si oui, comment
Quels sont les 2 principaux organes de transformation
- Foie
- Reins
Quels sont les organes qui font 10-30% de la biotransformation
- Poumons
- Intestins
Quels sont les organes qui font peu de biotransformation (minoritaire)
- Peau
- Placenta
- Cerveau
Vrai ou faux : la concentration en enzymes conditionne la capacité de biotransformation
Vrai
Concernant la veine porte :
1. Quel % de la perfusion hépatique reçoit-elle
2. Quelles sont les caractéristiques du sang qui y passe
- 70% (1.5L/min)
- Sang veineux (non-oxygéné) n’ayant pas rejoint la circulation systémique
Concernant l’artère hépatique :
1. Quel % de la perfusion hépatique reçoit-elle
2. Quelles sont les caractéristiques du sang qui y passe
- 30% (0.4L/min)
- Sans oxygéné provenant du coeur et ayant rejoint la circulation systémique
Vrai ou faux : Dans le foie, la bile et le sang circulent dans le même sens
Faux, ils circulent en sens inverse
Quelle veine, située au centre d’un lobule hépatique, récolte le sang et l’envoie vers le coeur
La veine centrolobulaire
Qu’est ce que le principe de 1er passage
Processus qui se traduit par l’élimination partielle ou complète de la dose d’un xénobiotique et qui se produit entre le site d’absorption et la circulation sanguine systémique
La quantité de substance biodisponible qui atteint la circulation sanguine systémique est-elle supérieure ou inférieure à la dose administrée
Inférieur (effet de premier passage)
Qu’est ce qui détermine la biodisponibilité d’un xénobiotique
La fraction du xénobiotique qui est éliminée par l’effet de 1er passage
Quels sont les 4 facteurs déterminants l’effet de premier passage
- Voie d’exposition
- Capacité métabolique des organes
- Perfusion et débit sanguin
- Rétention de la molécule intacte par ces mêmes organes
Y a-t-il un effet de premier passage lors de l’administration d’un xénobiotique par voie intraveineuse
Non
Comment peut-on déterminer l’effet de 1er passage hépatique
Par comparaison de la dose interne résultant de 2 voies d’exposition différentes (comparaison de l’aire sous la courbe)
Orale vs intraveineuse pour la même dose administrée
Quelles sont les 2 phases de la biotransformation
Phase 1 : préparation
Phase 2 : conjugaison
Qu’est ce que la phase de préparation
L’ajout d’un groupement fonctionnel polaire pour rendre la substance plus hydrosoluble
Quels groupements (4) peuvent être ajoutés lors de la phase de préparation
- Hydroxyle (OH)
- Amine (NH2)
- Acide carboxylique (COOH)
- Thiol (SH)
Quelles sont les 3 réactions impliquées dans la phase 1 de la biotransformation (avec ou sans enzymes)
- Oxydation
- Réduction
- Hydrolyse (+H2O)
Quelles sont les 4 principales enzymes des réactions de phase 1
- Cytochrome P450
- Monoamine oxydase
- Alcool déshydrogénase
- Aldéhyde déshydrogénase
Quelles sont les 4 principales réactions d’oxydation dans les réactions de phase 1
- Hydroxylation (+OH)
- Monooxygénation
- Oxydation en aldéhyde par l’alcool déshydrogénase
- Formation d’époxyde (cycle à 2C + O)
Quelle réaction d’oxydation est spécifique aux alcools primaires
Oxydation en aldéhyde par l’alcool déshydrogénase
Sur quels éléments ajoute-t-on généralement le O dans les réactions d’oxydation
C
N
S
Quelles sont les 2 principales réactions d’hydrolyse de Phase 1
- Ouverture d’époxyde et formation d’un diol
- Libération d’un groupe fonctionnel
Qu’est ce que la bioinactivation
C’est la détoxification : permet de réduire la durée et l’intensité des effets toxiques (augmente la solubilité et permet l’excrétion)
Qu’est ce que la bioactivation
Les métabolites formés in situ sont plus toxiques que le substance mère (actifs une fois transformés)
Vrai ou faux : une substance peut subir plusieurs réactions de biotransformation simultanément
Vrai : elle peut ainsi produire à la fois des métabolites réactifs et inactifs
Vrai ou faux : les réactions de Phase 1 génère principalement des métabolites bioactifs
Vrai
Que se produit-il dans les réactions de phase 2
Ajout d’un substrat endogène sur la molécule préparée pour la rendre encore plus hydrosoluble
Quels sont les 6 réactions de phases 2 (avec les groupements fonctionnels)
- Glucuronidation (cycle en C6 dérivé du glucose)
- Sulfatation (SO4)
- Méthylation (CH3 sur un OH, SH, NH, NH2)
- Acétylation (COCH3)
- Glutathion (GSH)
- Acide aminés (glycine, glutamine…)
Quelles enzymes sont responsables des réactions de phase 2
Les transférases
Vrai ou faux : l’ajout d’une protéine en phase 2 inactive le toxique et permet son élimination
Faux, l’ajout de protéine est une bioactivation : le métabolite n’est pas éliminé et produit son effet toxique
Généralement, les réactions de phase 2 ____ (inactive ou active) les métabolites préparés par la phase 1
Inactive, ce qui permet leur élimination
Vrai ou faux : une molécule très hydrosoluble peut être excrétée sans passer par une phase 1 ni 2
Vrai, comme le NaCl et le Co
Exemples de métabolites pouvant être excrétés seulement après la phase 1 (pas de phase 2)
- Métabolites du folpet
- Métabolites du formaldéhyde
- Phénol
Quelle type de molécule peut subir uniquement la réaction de phase 2, sans la phase 1
Une molécule qui possède déjà des groupements fonctionnels de préparation (ex : Acrylamide)
Vrai ou faux : de nombreuses molécules mères sont également excrétées sous forme inchangée en faible quantité dans les urines ou l’air expiré
Vrai
À quels endroits peuvent se produire les réactions de phase 1
- Cytosol
- Mitochondries (oxydation)
- Microsomes
- Sang (réduction et hydrolyse)
- Lysosomes (Hydrolyse)
À quels endroits peuvent se produire les réactions de phase 2
- Cytosol
- Mitochondrie
- Microsome
- Sang
Exemples d’enzymes se retrouvant exclusivement dans les microsomes (4)
- CYP450
- Oxydases
- Réductases
- Glucuronyltransférase
Exemples d’enzymes se retrouvant exclusivement dans le cytosol (6)
- Estérases
- Réductase de cétone
- Oxydase d’alcool
- N acétyltransférase
- Sulfotransférase
- Méthyltransférase
Exemples d’enzymes se retrouvant dans les microsomes et dans le cytosol (2)
- Époxyde hydrolase
- Glutathion S transférase
Concernant les CYP450 :
1. Ils comportent des chaînes de _____ a.a.
2. Ils appartiennent au système _____
- 400 à 500 a.a.
- MFO (mixed function oxidase)
Pourquoi a-t-on nommer le CYP450 de cette façon
Puisque son absorbance est maximale à 450 nm
Comment se fait la nomenclature des CYP450 :
1ere position
2e position
3e position
1er : chiffre qui désigne la famille
2e : lettre qui désigne la sous-famille
3e : chiffre qui désigne l’isoforme
Combien de famille et de sous-famille de CYP450 possèdent les mammifères
18 familles
43 sous-familles
Par combien de gène les cytochromes sont codés dans le génome humain
57
Complétez les phrases :
1. 2 cytochromes appartiennent à la même ____ si leur séquence d’a.a. est similaire à 40%
2. 2 cytochromes appartiennent à la même ____ si leur séquence d’a.a. est similaire à 55-60%
- Famille
- Sous-famille
Vrai ou faux : la nomenclature des CYP450 est en lien avec leur activité
Faux, elle n’a aucun rapport avec celle-ci
Pourquoi ces isoformes de CYP450 sont-ils importants :
1. 1A1 et 1A2
2. 2E1
3. 3A4
- Ils sont retrouvés dans la majorité des êtres vivants
- Ils biotransforment le plus grand nombre de contaminants environnementaux
- Ils biotransforment le plus grand nombre de médicaments
Vrai ou faux : un même contaminant peut être biotransformé par plusieurs cytochromes
Vrai
Vrai ou faux : un cytochrome n’est pas spécifique à un seul contaminant
Vrai
Qu’est ce que l’induction enzymatique
L’effet d’augmenter la quantité de l’enzyme
Est ce que les cytochromes peuvent être induits
Oui
Vrai ou faux : de nombreuses substances induisent et sont métabolisées par le même cytochrome
Vrai
Qu’est ce que l’inhibition enzymatique
Elle diminue la capacité de biotransformation de l’enzyme
Quels sont les 2 types d’inhibition enzymatique
- Blocage de la transcription ou de la traduction
- Blocage du site de contact (réversible ou irréversible)
Exemples de substances pouvant inhiber les cytochromes
Benzène, toluène
Pyrène
Nanoparticules
Qu’est ce que l’inhibition réversible (inhibition compétitive)
L’inhibiteur empêche la fixation du substrat (mutuellement exclusif), mais la liaison peut être brisée
Qu’est ce que l’inhibition irréversible
L’enzyme doit être dégradée puisqu’il y a eu formation d’une liaison covalente entre l’enzyme et l’inhibiteur (inactivateur)
Exemples d’inactivateurs (inhibition irréversible)
Gaz de combat neurotoxiques
Oxons (inhibe l’acétylcholinestérase)
Concernant l’isoforme 1A2 du CYP450 :
1. Quel est son substrat
2. Quel est son inducteur
3. Quel est son inhibiteur
- Acétaminophène, caféine
- Tabac, dioxine
- Cypro floxacine
Quels sont les 7 facteurs individuels pouvant influencer le métabolisme
- Les variations génétiques (polymorphisme)
- L’âge
- Le sexe
- L’état de santé
- L’état nutritionnel
- Le rythme circadien
- La consommation de tabac
Vrai ou faux : la concentration des enzymes de phase 1 diminue avec l’âge
Vrai
Quels sont les 4 facteurs externes pouvant influencer le métabolisme
- La voie d’exposition
- La dose de la substance mère
- Les facteurs environnementaux
- L’exposition simultanée à d’autres substances
Vrai ou faux : le métabolisme est insaturable
faux, il peut être saturé (enzymes)
Vrai ou faux : la biotransformation dépend de la forme 3D d’une molécule
Vrai
