Résumé de l'hémato-oncologie

Question 1

Traitements :

• thalassémie
• drépanocytose
• LA
• LMC
• LLC
• Lymphomes malins
• Vaquez
• SMD
• Waldenström
• Myélome multiple
• Willebrand
• Hémophilie

Answer 1

✯ thalassémie
→ Aucun traitement n’est nécessaire pour la thalassémie mineure
→ Traitement repose sur 4 mesures principales
☞ transfusion sanguine : en fonction de l’Hb pour maintenir un taux entre 95 et 105g/L
☞ chélation du fer par Desferal (déféroxamine) en SC pour prévenir l’hémochromatose. Elle est débutée après 10-20 transfusions ou si la ferritine est > 1000µg/L
→ si intolérance à la déféroxamine : défériprone (FERRIPROX), déférasirox (EXJAD) disponibles par voie orale
☞ splénectomie : développement d’un hypersplénisme = augmentation du volume de la rate (hémodilution par hypervolémie plasmatique et séquestration splénique des hématies, globules blancs et plaquettes entrainant une anémie, leuconeutropénie, thrombopénie, souvent modérée, une splénomégalie et des corps de Jolly => fréquent : petits débris sont normalement éliminés par les macrophages lorsque le globule rouge passe dans la rate. Cependant, il arrive qu’ils ne soient pas éliminés, notamment en cas de splénectomie) qui apparait entre 6 et 8 ans. On le suspecte si le volume transfusé est > 200mL/kg/an.
☞ Supplémentation orale en vitamine B12 (1000µg/mol) et acide folique (5mg/jour) en raison de la forte consommation protéique et vitaminique de la moelle dans l’érythropoïèse inefficace
→ Traitement spécifique
Greffe de cellules souches hématopoïétiques avec un donneur HLA compatible intrafamilial = seul traitement curatif
———————————
✯ drépanocytose
Traitement d’une crise vasco-occlusive
→ traitement étiologique : recherche et éviction du facteur déclenchant
• facteur accélérant la falciformation :
-déshydratation : chaleur, fièvre,
-hypoxie : altitude,
-acidose
• allongement du temps de passage dans la microcirculation :
-syndrome d’hyperviscosité (inflammation, infection)
-vasoconstriction
-insuffisance cardiaque
→ hydratation abondante VO
→ antalgique de palier I : paracétamol
Si inefficace : hospitalisation, hyper hydratation IV, antalgique paliers III (morphiniques)

Si syndrome drépanocytaire majeur :

• Hydroxyurée : traitement spécifique, VO, diminue l’HbSn augmente l’HbF
• Antalgique : paracétamol VO, dérivés morphiniques IV
• crises vaso-occlusives
• Vaccination contre les bactéries capsulées : Pneumocoques, Haemophilus B, méningocoques
• Antibioprophylaxie: Pénicilline V, VO, jusqu’à au moins 5 ans
• ## Greffe de moelle allogénique : remplacer la moelle d’un malade par celle d’un donneur de la fratrie HLA compatible, porteur ou non du trait drépanocytaire. Permet la guérison.✯ LA
  → LAM3
  ☞ ACIDE TOUT-TRANS RETINOIQUE, VO
  Traitement d’induction :
  -rémission complète dan 90% des cas,
  -thérapie ciblée vers le transcrit PML-RAR α
  ☞ Trioxyde d’arsenic
  si LA promyélocytaire à risque faible ou intermédiaire (leucocytes < 10 G/L en ASSOCIATION avec ATRA)

→ Chimiothérapie : 
1) Induction
-hospitalisation en chambre stérile
-risque de neutropénie important
-polychimiothérapie pour atteinte la ☞ rémission complète
→ pas de signes cliniques
→ myélogramme : blastes < 5%, pas de corps d'Auer
→ NFS normalisée
-EN 4 étapes
•  réduction blastique
•  aplasie
•  régénération des cellules saines
•  rémission complète

2) consolidation
-uniquement après rémission complète
-éliminer les cellules leucémiques résiduelle
=> intensification si mauvais pronostic

3) entretien
- éviter les rechutes
- inutile si greffe
- indications : surtout dans les LAL ou LAM3 (promyélocytaires)

3’) greffe

• après traitement d’intensification
• si patient éligible
• allogénique ou autogénique

Traitement symptomatique :

• transfusions
• G-CSF
• Antibiothérapie
• Soutien psychologique

⚠ Chimiothérapies : base du traitement des LA
-LAM :
• Induction = Polychimiothérapie
Anthracycline (Daunorucine, Idarubicine)
cytosine-arabinoside = cytarabine
• Consolidation : 1 à 3 cycles espacées de 4 à 6 semaines, mêmes drogues, doses inférieures
• Traitement d’entretien :
-LAM3 : ATRA, 6-mercaptopurine, méthotrexate pendant 2 ans
-inutile pour les LAM de bon pronostic
-risque intermédiaire: polychimiothérapie
-risque défavorable free de cellules souches

-LAL :
• Induction :
Vincristine + prednisone
+ si enfant : L-asparaginase
+ si adulte : anthracyclines (doxorubicine = adriblastine)
+ Méninges : injection intrathécale de méthotrexate si atteinte de LCR
-dès rémission : méthotrexate +/- irradiation encéphale
• Consolidation : chimiothérapie complémentaire : méthotrexate à haute dose +/- autres drogues (étoposide, aracytine, thioguanine)
• traitement d’entretien : pendant 2 à 3 ans : variable selon protocole : 6-mercaptopurine per os, méthotrexate +/- drogues initiales ou nouvelles drogues
-rechutes extramédullaire : radiothérapie / chimiothérapie générale

⚠ Radiothérapie : uniquement 2 indications
> irradiation curative ou prophylactique des localisations neuro-méningées
> irradiation corporelle totale en préparation aux greffes de cellues osuches hématopoïétiques

⚠ Greffes de cellules souches hématopoïétiques
→ allogénique : prélèvement chez un donneur sain HLA-compatible. Il existe un doule bénéfice : possibilié d’une chimiothérapie +/- radiothérapie intensive auparavant, et également effet anti-leucémique grâce à la réaction immunitaire du greffon. MAIS le risque de mortalité toxique est élevé 15%) et cette méthode n’est pas proposée au sujet âgé
→ autogreffe : prélèvement des cellules chez lemalade en rémission. Ca permet une chimiothréapie +/- radiothérapie intensive mais pas d’effet anti-leucémique/

-Thérapie ciblées : traitements utilisés uniquement pour certains types précis de LA
> LAM 3 : utilisation d’acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) qui permet de réactiver la différenciation cellulaire des promyélocytes
> LAL avec chromosome Philadelphie : utilisation d’inhibiteurs des tyrosine-kinases
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✯ LMC
-imatinib (asthénie et oedèmes péri-orbitaires) : antinéoplasique oral, thérapie ciblée, inhibiteur de tyrosine kinase intracellulaire
-analogue structural rigide de l’ATP de conformation spécifique à la poche tyrosine kinase de BCL-ABL
= inhibition de la phosphorylation ATP dépendante par BCL-ABL
-inhibition sélective de la prolifération
-Apoptose des cellules BCR-ABL
☞ traitement à vie

Résistance par mutation de la cible :
→ 2e génération : dasatinib (épanchement pleuraux), nilotinib (allongement QT)
→ 3e génération : T315 : seul ponatinib efficace (thrombose artérielle veineuse et artérielle)
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✯ LLC
COMPLICATIONS INFECTIEUSES +++: traitement symptomatique

Stade A : abstention thérapeutique

Stades B et C :
Traitement symptomatique
> antibiotiques si infections
> transfusion sanguine si anémie mal tolérée
> gammaglobulines en cas d’hypogammaglobulinémie avec antécédent d’infection
> corticoïdes si anémie hémolytique

Chimiothérapie
✯ Traitement palliatif historique :
→ chlorambucil (chloraminophène) : chez les sujets agés surtout en cure continue ou discontinue +/- corticoïdes (prednisone) ou sur les analogues des purines dont fludarabine
Ou COP (Cyclophosphamide, Oncovin = vincristine, Prednisone)

✯ Traitement curatif :
→ ⚠ CFR : cyclophosphamide + fludarabine +/- anti-CD20 (rituximab) : traitement conventionnel actuel
→ bendamustine si rechute ou contre-indication à la fludarabine (en cas de AHAI associée, insuffisance rénale sévère…)
⚠ fludarabine très immunosuppresseurs donc risque infectieux +++
⚠ fludarabine et risque d’anémie hémolytique

Intensification thérapeutique avec greffe de MO : sujet avec LLC grave
→ traitement CHOP (Cyclophosphamide, Hydroxyadriamycine, Vincristine, Prednisolone) ou R-CHOP (Rituximab) si intolérance à la fludarabine ou si autre symptome lymphoprolifératif

→ Si delétion 17p :
Les thérapies ciblées (ibrutinib, idelalisib) ont l’AMM en première intention pour le traitement des LLC « del17p »
=inhibition prolongée de l’activité enzymatique de la BTK

Alemtuzumab (Campath®) en ATU
= Campath® (Anticorps monoclonal anti-CD52)
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✯ Lymphomes malins
-absolument penser à préserver la FERTILITE : consultation CECOS chez l’homme, quelques protocoles expérimentaux en cours chez la femme
-le lymphome est très chimio-sensible donc chimiothérapie est la base du traitement.
-exérèse chirurgicale n’est pas indiquée

⚠ BAS GRADE du lymphome B non hodgkinien
-abstention et surveilance
-radiothérapie si localisé
-en cas de traitement, R-CHOP par IV avec éventuellement de la radiothérapie au décours
→ CHOP : cyclophosphamide, hydroxyadriblastine, vinblastine (oncovin), prednisone

-monochimiothérapie :
→ chlorambucil ou cyclophosphamide
-polyochimiothérapie :

⚠ HAUT GRADE du lymphome B non hodgkinien
☞ Lymphomes folliculaires de stade III-IV
☞ LNMH agressif à grandes cellules B
-radiothérapie si localisé
-immunochimiothérapie : anti-CD20 (rituximab) + CHOP (cyclophosphamide, Hydroxyadriamycine = doxorubicine, vinblastine (oncovin), prednisone) ou ACVBP (Doxorubicine, cyclophosphamide, Vinblastine, Bléomycine, Prednisone)
+ autogreffe de moelle +/- CSH +/- irradiation corporelle totale

• obinutuzumab + bendamustine suivi d’obituzumab
↪ si échec du rituximab pour les lymphoïdes folliculaires
• Zevalin (ibritumomab tiuxetan): anti-CD20 couplé à l’yttrium 90 : irradiation de cellules tumorale

-prophylaxie des rechutes neuro-méningées : injection intrathécale de méthotrexate

☞ lymphome à cellule du manteau en rechute ou réfractaire : Ibrutinib
☞ lymphome folliculaire réfractaire à 2 lignes de traitement : idélalisib

⚠ Lymphome T
peu codifié
repose sur une polychimiothérapie sans immunothérapie

⚠ Lymphome de Hodgkin
\+ RADIOTHERAPIE
\+ CHIMIOTHERAPIE : ABVD
-Doxorubicine (Adriablastine®)
-Bléomycine
-Vinblastine
-Décarbazine (DETICENE)
\+ AUTOgreffe si < 65 ans
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✯ Vaquez
-saignée : 
⚠ uniquement si plaquette < 700G/L (correction de l'excès pour diminuer la volémie)
•  traitement d'urgence
•  pas leucémogène 
•  carence martiale à respecter, thrombocytes maintenue avec risques de thromboses, risque coronarien et cérébral, évolution vers myélofibrome

-hydroxyurée HYDREA : si haut risque vasculaire, ATCD vasculaire, CI saignée âge supérieur à 60 ans
Myélosuppresseur le plus utilisé dans la maladie de Vaquez
=> EI : risque de leucémie aigue secondaire, aphtes, ulcères de jambe

-pimpobroman VERCYTE : alternative à l’hydroxyurée, présence un risque supérieur de leucémie aigue secondaire
☞ indiqué quand hyperplaquettose associée

• interféron alpha : surtout utilisé chez le sujet jeune
• phosphore 32 : par voie veineuse, 1 seule injection qui entraîne une rémission hématologqiue en 2 à 3 mois, persistant pendant 1 à 2 ans. Il n’est PRESQUE PLUS UTILISE en raison d’un risque de leucémogenèse élevé. Ses indications actuelles sont très limitées : sujets âgés ou chez qui la surveillance est impossible, ou échec des traitements oraux
• ruxolitinib JAKAVI : inhibiteur de Jak1 et Jak2
  → efficace sur le contrôle des paramètres biologiques et les symtômes cliniques ainsi que sur la diminution du transcrit JAK2.
  → Des essais sont en cours pour évaluer sa place en 2e ligne de traitement. Actuellement, il a une AMM dans le traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez l’adulte atteint de myélofibrose primitive ou secondaire à une maladie de Vaquez (polycythémie vraie) ou à une thrombocytémie essentielle
  -acide salicylique : prévention des thrombose/ anti-aggrégant plaquettaire
  -allopurinol : lutte contre hyperuricémie/ hypouricémiant
  -lévocétirizine : prévention du prurit/anti-H1
  ——————————-
  ✯ SMD à haut risque
• allogreffe de cellules souches hémotopoïétiques : traitement de choix.
  Cela permet de réaliser une chimiothérapie intensive auparavant (chimiothérapie intensive, agents déméthylants). Mais les indications sont posées au cas par cas, en fonction du patient et de la présence de donneur ou non
  ⚠ pas de greffe chez les > 65 ans
• chimiothérapie par agents hypométhylants : traitement de référence chez le sujet âgé, l’étude chez le sujet jeune, en absence de donneur compatible ou de contre-indication à la greffe
  • 5-azacytidine = VIDAZA : analogue de la pyrimidine.
  = inactivation des ADN méthyl-transférase : hypométhylation de l’ADN
  → réexpression des gènes du cycle cellulaire

EI : toxicité hématologique (thrombopénie, leucopénie), une réaction au site de l’injection ainsi qu’une toxicité gastrique (nausée, vomissement)

✯ SMD à risque faible (faible, intermédiaire faible)

• Abstention thérapeutique en cas de cytopénie modérée ou asymptomatique
• traitement de l’anémie : aucun traitement spécifique n’a l’AMM dans le cadre des SMD
• Traitement de la neutropénie : le G-CSF n’est pas recommandé
• Traitement de la thrombopénie : androgénothérapie, hors AMM
• lénalidomide (dérivé de la thalidomide) est utilisée dans les syndromes 5q-

✯ Myélome multiple
< 65 ans : polychimiothérapie
• Bortézomib : inhibiteur du protéasome, SC
• Thalidomide : immunomodulateur anti-angiogénique, VO
• Dexaméthasone : glucocorticoïde, VO
• Eventuellement suivie d’une auto-greffe de cellules souches périphériques

> 65 ans
Polychimiothérpaie
• Melphalan : agent alkylant, SC
• Bortézomib : inhibiteur du protéasome, SC
ou Thalidomide : immunomodulateur anti-angiogénique, VO
• Prednisone : glucorticoïdes, Vo
☞ PAS DE GREFFE

Daratumumab = anti-CD38
Indication :
-en monothéapie pour les patients en rechute etréfractaire, pour lesquels échec des traitement avec un inhibiteur du protéasome (bortezomib,) et un agent immunomodulateur

✯ Willebrand
→ desmopressine : analogue synthétique de la vasopressine, augmente 2 à 4 fois le taux de facteur VIII et le vWF en stimulant le relargage des cellules endothéliales
☞ CI chez le type 2B (aggrave thrombopénie)
→ transfusion concentrée de vWF et facteur VIII
→ acide tranexamique, antifibrinolytique, agit en se liant au plasminogène lors de la transformation de plasminogène en plasmine
→ corticothérapie si saignement musculaire
→ éducation thérapeutique du patient et de la famille +++
——————————-
✯ Hémophilie
-prise en charge globale multidisciplinaire, carte d’hémophile, éducation du patient et de la famille

-traitement substitutif
• Hémophilie A et chirurgie : dérivés plasmatiques, FVIII recombinants obtenus par génie génétique, IV stricte
• Hémophilie A modérée ou mineure : desmopressine par IV ou nasale (peptide analogue de l’ADH : induction de la libération plasmatique du vWF et du FVIII contenu dans les cellules endothéliales)

• Hémophilie B : dérivés plasmatiques ou FIX recombinant obtenus par génie génétique, IV stricte
• Traitement symptomatiques : antalgique, immobilisation articulaire, ..

⚠ si présence d’Ac anti-FVIII :

• à faible titre : augmentation des doses de FVIII perfusé
• à titre élevée : utilisation de Novoseven (FVIIa recombinant) ou Feiba (FII, FIX, FX et FVIIa)

Question 2

Particularités caryotypique ou immunochimiques

• thalassémie
• drépanocytose
• LA
• LMC
• LLC
• Lymphomes malins
• Vaquez
• SMP
• SMD
• Waldenström
• Myélome multiple
• Willebrand
• Hémophilie

Answer 2

✯ thalassémie
☞ maladie génétique autosomique
α-thalassémie : mutations sur le chromosome 16
β -thalassémie : mutations sur le chromosome 11
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✯ drépanocytose
Transmission autosomique récessive
-mutation faux sens Glu6 → Val
-6e codon de la β globuline
-code pour l’hémoglobine S
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✯ LA
-LAL pré-B : LAL à chromosome Philadelphie : tr(9; 22), présence du gène chimérique BCR-ABL
-LAL de type Burkitt : LAL B IV : hyper-expression de c-MYC : t(8;14)

-LAM3 : génétique : transloctaion t(15; 17) : induit le blocage de la différenciation cellulaire au stade promyélocyte
-en cas d’acutisation d’une leucémie myéloïde chronique, on retrouve la translocation tr(9; 22)
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✯ LMC
- anomalie génétique acquise : translocation (t(9;22)(q34;q11)
-cassure sur le chromosome 9: (Abelson : oncogène) ABL (protéine responsable de l’activité TK)
-cassure sur le chromosome 22 : BCR (breakpoint cluster region)
→ fusion hybride
- chromosome de Philadelphie
- gène de fusion BCR-ABL
-transcrit de fusion BCR-ABL : tyrosine kinase intracellulaire
- prolifération des cellules myéloïdes

⚠ Chromosome Philadelphie = mutation dans la cellule souche multipotente
↪ retrouvé dans toutes les mitoses des précurseurs granuleux, monoculaires, plaquettaires, érythrocytaires et lymphocytaires
↪ absent dans les fibroblastes et lymphocytaires

☞ Si Phi absent, réarrangement bcr/abl mis en évidence par southern blot, RT-PCR ou hybridation par fluorescence in situ FISH

✯ LLC
-caryotype systématique, anomalies en général : recherche de la délétion 17p par FISH
La délétion du bras court du chromosome 17 est accompagnée de la disparition du gène TP53 (gène « réparateur de tumeur »). Elle est retrouvée chez environ 6 % des patients au diagnostic de LLC et constitue effectivement un critère de mauvais pronostic.
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✯ Lymphomes malins
-LMNH
• lymphome folliculaire : t(14 ; 18) = activation de gène BCL-2, rendant les cellules résistantes à l’apoptose)
• lymphome de Burkitt : t(8,14) ou (2;8) ou t(8;22)
-immunophénotype :
IgM de surface
CD10+, CD5-, CD23-
• lymphome diffus à grandes cellules : CD45+
• lymphome du manteau : t(11,14)
——————————-
✯ Vaquez
mutation V617F du gène JAK2 : présente dans 99% des cas ⚠ non spécifique ⚠ situées dans un domaine qui normalement régule négativement l’activité de la protéine JAK2 (protéine indispensable à l’érythropoïèse)
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✯ SMD
- trisomie 8
- monosomie 7
-délétion d’un chromosome sexuel
-délétion 20q
-plusieurs anomalies combinées possibles
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✯ Myélome multiple
Réarrangement génique au moment de la commutation de classe le plus souvent, translocations avec des oncogènes (bcl2, cycline D1), instabilité caryotypique avec trisomies ou délétions (chr 13, 50% des patients)
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✯ Willebrand
-types I et II : autosomique dominante (sauf 2n)
-type III : autosomique récessif
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✯ Hémophilie
-maladie génétique : transmission récessive à X

Question 3

Diagnostic biologiques

• thalassémie
• drépanocytose
• LA
• LMC
• LLC
• Lymphomes malins
• Vaquez
• SMP
• SMD
• Waldenström
• Myélome multiple
• Willebrand
• Hémophilie

Answer 3

✯ thalassémie
→ α thalassémie intermédiaire :
-Electrophorèse
A la naissance : HbA, HbH, Hb Bart
Après l’âge de 6 mois : 70% HbA, 10 à 30% HbH
- Hémogramme et frottis :
Anémie microcytaire (VGM entre 55-65fL) hypochrome regénérative
- Corps de Heinz au bleu de crésyl (précipitation de l’Hb H)

→ β-thalassémie 
-Electrophorèse
A la naissance : pas de diagnostic de certitude possible
Après 6 ans : augmentation de HbA2 > A2
-Hémoramme et frottis : 
Peudoglobulie microcytaire (< 75fL)
Pas d'anémie
Réticulocytes N ou en augmentation
Baisse de l'hématocrite
---------------------
✯ drépanocytose
-Diagnostic génétique : étude de l'ADN foetale, ☞ seule circonstance ou une étude génétique est effectuée 
-Biopsie de trophoblaste : > 10 SA
-POnction de liquide amniotique > 17 SA
-Ponstionde sang foetale > 18 SA
→ éluat de papier buvard. Dépistage par électrofocalisation et confirmation par électrophorèse à pH acide ou CLHP

1) Electrophorèse de l’hémoglobine :
- HbS > 50% (devient majoritaire)
- absence de Hb 1
- augmentation de HbF
- à faire au moins 3 moins après une éventuelle transfusion sanguine

2) Quantification des fractions de l’Hb :
techniques chromatographiques ou par isofocalisation (sépare les protéines les unes des autres en fonction de leur point isoélectrique unique)

3) Frottis sanguin
- recherche d’hématies falciformes (drépanocytes), anisocytose, poïkilocytose et corps de Jolly (asplénisme)
Parfois présence de cellules cibles
La falciformation peut être provoquée par incubation en milieux spécifiques.

4) Hémogramme
=> Anémie chronique normochrome normocytaire regénératives
- hyperleucocytose (neutrophilie) fréquente due à la regénération médullaire (> 7,5G/L)
- augmentation de la bilirubine (> 17 μmol/L ou > 10 mg/L)
- augmentation des LDH (> 248 UI/L chez H et F)
- augmentation du fer sérique due à l’hémolyse, ( > 30 μmol/L ou > 1,65 mg/L)
- parfois thrombocytose secondaire à l’asplénisme. (> 450G/L)

⚠ Une technique pour affirmer le diagnostic. Une autre technique pour confirmer.
-réalisé chez les nouveaux-nés dont les parents sont originaires de pays ou régions à forte prévalence de la maladie

1) Techniques électrophorétiques
- électrophorèse sur acétate de cellulose (EP) à pH alcalin : si bande anormale, confirmation par EP à pH acide

• isoélectrofocalisation (plus résolutive) : si bande anormale, confirmation par EP à pH acide
  => remplacement par une valine de l’acide glutamique en position 6 de la chaîne bêta de globine élève le point isoélectrique de l’Hb de 6,95 à 7,25. Lors de l’électrophorèse à pH alcalin, l’HbS migre donc plus lentement que l’HbA vers l’anode. (si pI < pH, alors charge négative)
• électrophorèse capillaire
  2) Technique par chromatographie liquide à haute performance

3) Autres
- technique de la falciformation : test d’EMMEL => formation de drépanocytes
- technique de solubilité de l’Hb (Itano) : faible solubilité de l’Hb à l’état désoxygéné

☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆
Hémoglobinopathie :
-Test de solubilité de l’hémoglobine : test Itano
-Etude de l’Hémoglobine :
• qualitative
• quantiattive
sur hémolysat lavé de GR (sang total)
ou sur éluat (sang capillaire sur papier buvard)
Méthodes combinées : HPLC, électrophorèse capillaire
Méthodes non combinées ; EP de l’hémoglobine à pH alcalin puis acide, quantification par microchromatographie
☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆

✯ LA
HEMOGRAMME
Hémogramme toujours anormal en cas de leucémie aigue
☞ anémie quasi-constante, normocytaire ou macrocytaire, normochorme, arégénérative (<80G/L)
☞ thrombopénie sévère parfois avec moins de 10G/L
☞ taux de leucocytes est variable avec soit une leucopénie, soir une hyperleucocytose pouvant être majeure avec blastose prédominante (persistance d’un taux variable de neutrophiles avec anomalies morphologiques fréquentes)

☞ La neutropénie est souvent retrouvée, quel que soit le taux de leucocytes.
⚠ la présence de blastes circulants est très évocatrice de LA mais elle peut ne pas être retrouvée !

MYELOGRAMME indispensable au diagnostic : à réaliser avant le traitement
-Myélopéroxydase + : origine myéloïde
-Estérase +: lignes myéloïde et monoculaire
↪ Ajout de NaF : selles les myéloïdes restent positives
-☞ Blastes > 20%
-Hypoplasie des autres lignées
-corps de Auer (surtout LAM3 promyélocytaire, absents dans les LAM 0 et LAM7) mais présence inconstante

CYTOLOGIE
> moelle hypercellulaire : infiltration médullaire avec présence de blastes en excès à un taux supérieur à 20%
☞ cellules jeunes de grande taille, rapport nucléo-cytoplasmique élevé, souvent nucléolé)
→ en cas de LAM, blastes peuvent contenir des granulations et des bâtonnets azurophiles appelés corps d’AUER (bâtons en fagots LAM 3)
→ En cas de LAL : blastes de taille petite ou moyenne à cytoplasme peu abondant.

CYTOCHIMIE
Permet de distinguer les LAL et les LAM en fonction de l’activité spécifique des blastes.
→ les LAM se caractérisent par leur activité : présence de peroxydases MPO+ et estérase EST+
→ Marqueurs enzymatiques : TdT (terminales désocynucléotidyl-transférase) : ADN polymérase présente dans les LAL
→ complémentaire : Lysozyme (sérique ou urinaire) : si composante monocytaire (LAM 4 et 5 où il est augmenté)

IMMNOPHENOTYPAGE
Immunophénotypage des blastes par cytométrie en flux : recherche de certains antigènes de différenciation membranaires ou intracytoplasmique afin de classifier les LA. INDISPENSABLE POUR LES LAL
→ LAL-T : 20%
→ LAL-B : 80%
Ag de la lignée B: CD19, cCD79a
☞ intérêt pronostique pour les LAL-B 
↪ bon si LAL-B commune : CD10+
→ mauvais si 
• LAL Pro-B
• LAL Pré-B : CD10+ et chaîne µ intracytoplasmique
• LAL mature : IgM de surface

CYTOGENETIQUE ++
-Etude cytogénétique (caryotype) : recherche de mutations retrouvées dans 50-60% des cas
-Sur blastes médullaires ou sanguins (mitoses)
-Peut être spécifique pour
☞ la LAM3 (t15,t17) = LAM promyélocytaire
☞ Burkitt (LAL B IV = LAL B mature : tr(8,14)(q24,32), ou t(8,22)(q24;q11)
☞ LAL pré-B (B III) : chromosome philadelphie : présence du gène chimérique BCR-ABL : tr (9; 22)

-rôle éventuel dans la physiopathologie de la maladie

✯ LMC
HEMOGRAMME :
→ hyperleucocytose souvent majeure : > 50 G/L (85 % des cas), souvent 100 – 300 G/L
-prédominance sur les neutrophiles

→ formule leucocytaire :
-90-95% de granuleux
- myélémie souvent importante +++ (30 à 60%, essentiellement des métamyélocytes et myéolocytes et quelques promyélocytes)
-parfois discrète éosinophile
- basophilie +++
> plaquettes normales ou élevées (500-800 G/L
> pas d’anémie le plus souvent, mais anémie très modérée normochrome, normocytaire, arégénérative (insuffisance médulaire ou hypersplénisme)

BIOLOGIE MOLECULAIRE : recherche hybride bcr-abl par PCR qui signe LMC. Retrouvée dans 100% des LMC

CARYOTYPE : recherche du chromosome Phi (mais attention, il n’est pas retrouvé dans toutes les LMC). La translocation est de type standard t(9q+ ; 22q-) dans 95% des cas. Dans 5%, on retrouve une translocation variante intéressant le chromosome 22

MYELOGRAMME
• moelle riche
• hyperplasie granuleuse et une distribution pyramidale sans hiatus (myélocytes > méta > pro > myéloblaste <5%).
• ↑ lignées éosinophile et basophile +++
• hyperplasie mégacrayocytaire
• ↓ pourcentage érythroblastes

• La BOM : pas indispensable
  • confirme l’hyperplasie granuleuse : montre une disparition presque totale des adipocytes +++
  • hyperplasie des lignées granuleuses et mégacaryocytaires
  • réticulose discrète dans 20 à 30% des cas

Intérêt accessoire ou historique : 
-Phosphatase alcaline leucocytaire
•  effondrée en phase chronique
•  ↑ quand acutisation
•  opérateur dépendant

-Hypervitaminose B12 :
• ↑ de la transcobalamine I (leucocytaire)
• hyperuricémie souvent passive (allopurinol)

-hyperurécémie et hyperuraturie fréquentes
-lysozyme sérique et urinaire peut être élevé
——————————-
✯ LLC
HEMOGRAMME
-mode de découverte le plus fréquent
→ hyperlymphocytose souvent isolée, toujours > 5G/L, parfois très élevée (200 à 300G/L), PERSISTANTE sur plusieurs examens au-delà de 6-8 semaines
→ autres lignées : normales ou cytopénies (anémie, thrombopénie) souvent de mauvais pronostic
→ si anémie regénérative : hémolyse auto-immune

FROTTIS
- aspect normal (monomorphe) avec ombre de Gümprecht = lymphocyes lysés (noyaux nus : débris de noyau de lymphocytes lysés, qui sont formés lorque l’on réalise le frottis sanguin et qui apparaissent en rose avec la coloration de May-Grunwald-Giemsa (MGG). Les bords sont effilochés. Un taux élevé d’ombres de Gumprecht est un facteur pronostique favorable.

IMMUNOPHENOTYPAGE DES LYMPHOCYTES SANGUINS par cytométrie en flux
→ examen INDISPENSABLE confirmant le diagnostic
→ LyB : CD19+ CD20+ (☞ marqueurs de la lignée B) mais aussi marqueur anormal : CD5+ systématiquement (marqueur des LyT), parfois CD23+
→ diminution de la densité des immunoglobulinesde membrane (IgS)
→ lymphocytes monoclonaux : ils synthétisent un seul type de chaîne légère d’immunoglobuline IgS
→ négativité du marqueur FMC7
=> score de Matutes (0 à 5) : diagnostic de LLC confirmé pour un score égal ou sup à 4.

☞ Examens NON INDISPENSABLES :
- myélogramme (infiltration leucémique)
→ intérêt qu’en cas de cytopénie non expliquée par des atteintes auto-immunes.
- biopsie ganglionnaire, biopsie ostéo-médulaire : aucun intérêt (permet d’apprécier la densité de l’infiltration leucémique : valeur pronostic)

CARYOTYPE
-systématique, anomalies en général : recherche de la délétion 17p par FISH
La délétion du bras court du chromosome 17 est accompagnée de la disparition du gène TP53 (gène « réparateur de tumeur »). Elle est retrouvée chez environ 6 % des patients au diagnostic de LLC et constitue effectivement un critère de mauvais pronostic.

RECHERCHES DES TROUBLES IMMUNITAIRES :
→ Electrophorèse des protéines plasmatiques : peut être normal ⚠
- possible hypogammaglobulinémie : favorise les infections (diminution des IgM, IgG puis IgA)
- composants monoclonal parfois retrouvé de type IgM surtout (15% des cas)

→ Test de Coombs direct : recherche des auto-anticorps anti-érythrocytaires, pouvant être associés à une AHAI (10%)
-Purpura thrombopénie auto-immun possible
——————————-
✯ Lymphomes malins
-LMNH
→ Biopsie exérèse ganglionnaire avant toute corticothérapie : technique de référence
→ anatomopathologie
→ immunocytochimie : cellule de Reed-Sternberg : CD30+, CD15+, CD45-
→ immunophénotypage : précise type B ou T
→ cytogénétique avec caryotype
→ hémogramme : pancytopénie possible, hyperlymphocytose possible
→ BOM à la recherche d’un envahissement médullaire
→ biochimie : LDH proportionnel à la masse tumorale, β2 microglobuline lié à la masse tumorale
possibles:
-syndrome de lyse (hyperkaliémie - hyperuricémie - hyperphosphatémie avec hypocalcémie - augmentation du taux des LDH)
-syndrome d’activation macrophagique :(hyperferritinémie, hypertriglycéridémie, cytolyse hépatique, hyponatrémie)

-Lymphome de Hodgkin
→ biopsie-exérèse ganglionnaire avec analyse anatomopathologique, immunophénotypage, cytologie, cytogénétique
→ destruction de l’architecture ganglionnaire
→ présence de cellules de Reed-Sternberg +++ : cellules géantes, polylobées, plurinucléolées, au cytoplasme abondant, exprimant les antigènes CD15 et CD30 +++
→ Bilan d’extension et pré-thérapeutique : c’est le même que pour les LMNH. A la biologie, on retrouve un syndrome inflammatoire, une lymphopénie, une cytopénie si insuffisance médullaire, et fréquemment une éosinophilie.

Maladie de Burkitt
→ cellules de taille moyenne, chromatine hétérogène et nucléoles ++, cytoplasme hyperbasophile et vacuoles ++++
-------------------------------
✯ Vaquez
Diagnostic posé si 2 critères majeurs + 1 mineur ou 1 critère majeur et 2 mineurs
☞ majeur
•  Présence de la mutation JAK2 V617F (95% des cas)
•  Augmentation de la masse globulaire
☞ mineur
•  pousse spontanée des progénitures érythrocytaires in vitro
•  EPO sérique basse
•  BOM : Panmyélose = hypercellularité touchant les 3 lignées (panmyélose) avec prolifération mégacaryocytaire pléomorphe (non indispensable MAIS myélofibrose présente chez 10-20% des patients ne peut être détectée que par BOM (critère d'évolution plus rapide vers une MF post-PV)
-------------------------------
✯ SMD
-------------------------------
✯ Myélome multiple
Diagnostic : 1 Majeur + 1 mineur ou 3 mineurs
→ MAJEUR
-tumeur plasmocytaire à la biopsie
-Plasmocytose médullaire > 30%
-Pic monoclonal sérique
IgG> 35g/L
IgA> 20 g/L
protéinurie de Bence-Jones < 1g en 24h
→ MINEUR
-plasmocytose médullaire entre 10 et 30%
-pic monoclonal inférieur à ceux du critère majeur
-Diminution des Ig polygonales 

→ Hémogramme: anémie normocytaire normochrome, cytopénie associées possibles
→ Frottis sanguin ; hématies en rouleaux ☞ en fin de frottis
-⚠ MYELOGRAMME
☞ Plasmocytose médullaire > 10%
-éventuellement plasmocytes dystrophies, cellules de Mott,
- Caryotype : FISH : t(4; 14)
- Immunophénotypage des plasmocytes
- Biochimie ; hyperprotidémie, VS très accélérée, HYPERCALCEMIE avec formule corrigée, insuffisance rénale
→ ELECTROPHORESE des protéines sériques :
-pic d’allure monoclonale en γ (plus rarement en β)
-diminution des autres classes
- typage de l’Ig monoclonal : immunofixation
-dosage quantitatif des Ig totales
-Evaluation quantitative de l’Ig monoclonale
-protéinurie des 24h
-Electrophorèse des protéines urinaires : pic globulinique, immunofixation, protéinurie de Bence Jones (κ ou lambda)
-ionogramme urinaire
→ radiographie : géodes, lacunes à l’emporte pièce

✯ Willebrand
-TS (temps de saignement) augmenté avec plaquettes normales
-TCA (temps de éphaline activé) augmenté avec TP normal (taux de prothrombine)
-Facteurs VIII et vWF diminués

✯ Hémophilie
TS normal (temps de saignement)
TP normal (taux de prothrombine)
TCA allongé, corrigé par le plasma témoin (temps de céphaline activée)

Dosage des facteurs :
> activité des facteurs VIII et IX : permet de déterminer la sévérité du déficit et donc de la maladie
> dosage immunologique des facteurs VIII et IX : détermine le type du déficit qualitatif ou quantitatif

Question 4

Définition, pathogenèse, épidémiologie

• thalassémie
• drépanocytose
• LA
• LMC
• maladie de Kahler
• LLC
• Lymphomes
• Vaquez
• SMD
• Waldenström
• Myélome multiple
• Willebrand
• Hémophilie

Answer 4

✯ thalassémie
maladie génétique autosomique récessive caractérisée par une anémie hémolytique corpusculaire chronique liée à un défaut de synthèse des chaînes de la globine (chaîne alpha ou β)

• défaut de synthèse de l’hémoglobine qui explique la microcytose quasi-constante dans les thalassélémies quelle que soit la forme
• hyperproduction compensatrice de l’autre globine
• précipitation des chaînes globine libres alpha ou bêta dans le globule rouge responsable d’hémolyse et de dysérythropoïèse
• hémolyse du GR responsable d’hyperplasie érythroblastique et par conséquent de malformation du squelette

La production d'une hémoglobine foetale HbF ayant une forme affinité pour l'O2 entrainant une hypoxie  tissulaire, notamment rénale, augmente la synthèse d'EPO. Celle-ci stimule l'érythropoïèse et provoque une hyperplasie médullaire
.
Alpha-thalassémie
-Asie du Sud-Est +++
-En Afrique Noire +++
-Antilles ++ 
-Amérique (Afro-Américain) ++

Bêta-thalassémie
-Bassin méditerranée
-Moyen-Orient
-Inde
-Afrique Noire
——————————-
✯ drépanocytose
maladie génétique entraînant la production d’une hémoglobine HbS anormale : polymérisation de HbS à l’état désoxygéné, réversible en présence d’oxygène; entrainant alors la modification des hématies qui prennent une forme de faux
=> drépanocytes
-fragilisation des GR et destruction du GR avec hémolyse chronique
-diminution de la déformatbilité dans les capillaires : survenur d’accidents vaso-occlusifs

-Afrique Noire
-Antilles
-Bassin Méditerranéen
-Inde
——————————-
✯ LA
hémopathie maligne caractérisée par la prolifération monoclonale de blastes dans la moelle osseuse et s’accompagnant le plus souvent d’insuffisance médullaire.
-peut concerner de jeunes enfants
——————————-
✯ LMC
hémopathie maligne se développant aux dépends du tissu myéloïde, caractérisée par une atteinte clonale de la cellule souche hématopoïétique

-à la différence de la LA, il n’y a pas de blocage de maturation des lignées myéloïdes mais seulement une prolifération cellulaire anormale
3 phases :
-Phase chronique
-Phase d’accélération : blastes < 20% mais majoration des signes cliniques, biologiques et des anomalies caryotypiques
-Phase d’activation : LA secondaire, cytopénie associées : anémies, thrombopénie, blastes > 20%, mauvais pronostic

-affection rare, avec légère prédominance masculine (sex ratio 1,4 H-F)
-concerne les adultes jeunes : 20-50 ans
——————————
✯ maladie de Kahler
hémopathie maligne caractérisée par le développement d’un clone de plasmocytes tumoraux envahissant la moelle hématopoïétique
> myélome représente 10% des hémopathies malignes
> touchant surtout l’homme
> âge moyen de diagnostic : 65 ans

• rôle important de l’IL-6 qui stimule in vitro et in vivo la croissance tumorale : ↑ de la CRP, marqueur pronostique corrélé à la masse tumorale
• ↑ de la résorption ostéoclastique dédiée par des facteurs solubles → manifestations osseuses et hypocalcémies

-cinétiques de croissance tumorale lente, faible taux de cellules en phase S
↪ valeur pronostique
Myélome indolent ; stables sans traitement plusieurs années

• inhibition des clones plasmocytaires normaux : ↓ Ig normales → sensibilité aux infections
• inhibition de l’hématopoïèse normale : anémie et leucopénie

✯ LLC
Hémopathie maligne de progression lente caractérisée par une prolifération lymphoïde monoclonale de lyB morphologiquement mature de type B CD5+ (dans 95% des cas)
> 5G/L de lymphocytes clonaux (pathologiques!), d’apparence normale mais résistant à l’apoptose
-pathologie de l’adulte uniquement (JAMAIS chez l’enfant)
-la plus fréquente des leucémies de l’adulte
-survenue après 50 ans en général
-surtout les hommes
-fréquente en Occident mais très rare en Asie

-------------------------------
✯ Lymphomes malins
Hémopathie maligne caractérisée par la prolifération de cellules lymphoïdes
> lignée B : 85% des cas
> lignée T : 15% des cas

• développés à partir de tissu lymphoïde ganglionnaire, mais ils peuvent aussi être extra ganglionnaire.
• 6e rang des cancers les plus fréquents en France et son incidence est en augmentation
• peut se développer à tout âge (mais âge médian = 64 ans)
• un peu plus souvent les hommes
• facteurs de risque : immunodépression, virus (VIH, EBV, HTLV), MAI dont maladie coeliaque
• lymphome B folliculaire : 80% des lymphoïdes de bas grade, non curable
• lymphome B à grandes cellules : 60% des formes agressives, la forme la plus fréquente des lymphes de l’adulte, curable
• lymphome de Burkitt : enfant +++, curable
• lymphome T du grêle

Lymphome de Hodgkin :

• entre 20-30 ans et après 50 ans
• au cours d’une infection VIH +++

-------------------------------
✯ Vaquez
polyglobulie essentielle
- syndrome myéloprolifératif
- correspond à une augmentation de la masse globulaire totale
> 32 mL/kg chez la femme
> 35 mL/kg chez l'homme
-fréquente chez l'homme, après 50 ans
-------------------------------
✯ SMD
-------------------------------
✯ Waldenström
Hémopathie maligne rare caractérisée par une prolifération mixte lymphoplasmocytaire sécrétant une IgM monoclonale
-------------------------------
✯ Myélome multiple
hémopathie maligne caractérisée par le développement d'un clone de plasmocytes tumoraux envahissant la moelle hématopoïétique

> myélome peut être la conséquence de l’évolution d’une gammapathie monoclonale bénigne (MGUS)

> myélome représente 10% des hémopathies malignes
touchant surtout l’homme
âge moyen de diagnostic : 65 ans
——————————-
✯ Willebrand
-multimères de FW permettent l’interaction des plaquettes avec le sous-endothélium vasculaie en se fixant sur le récepteur plaquettaire GPIb et sur le collagène du sous-endothélium
-permet aussi le transport du facteur VIII
-surtout après 50 ans
=> hémostase primaire et coagulation perturbées

✯ Hémophilie
-déficit en facteur anti-hémophillique
→ hémophilie A : déficit en facteur VIIIc
→ hémophilie B : déficit en facteur IXc
↪ participent à la voie endogène de la coagulation

Question 5

Critères de classification

• thalassémie
• drépanocytose
• LA
• LMC
• LLC
• Lymphomes malins
• Vaquez
• SMP
• SMD
• Waldenström
• Myélome multiple
• Willebrand
• Hémophilie

Answer 5

✯ thalassémie
→ 2 types de bêta thalassémie :
- thalassémie β-β0 homozygote
- thalassémies bêta + hétérozygote
→ 4 types alpha-thalassémies (en fonction du nombre de gène α délété sur les chromosomes 16)
- alpha + thalassémie hétérozygote
- alpha + thalassémie cis
- α0 thalassémie hétérozygote trans
- hémoglobinose H- (thalassémie intermédiaire) avec trois gènes mutés sur les 4
- hydrops foetalis avec 4 gènes mutés
——————————-
✯ drépanocytose
-la plus fréquente : forme homozygote S/S : la plus grave
-autres mutations de l’hémoglobine associées à l’HbS, induisent un syndrome drépanocytaire
> forme hétérozygote S/C
> forme hétérozygote S/bêta-thalassémie
- forme hétérozygote S/Dpunjab
- forme hétérozygote AS associant HbS et HbA (Hb normale) = asymptomatique !
——————————-
✯ LA
2 grands types de LA
- Leucémie aigue myéloïde : LAM : fréquence augmente avec l’âge donc c’est surtout une affection du sujet de plus de 40 ans
- Leucémie aigue lymphoïde : elle représente 1/3 des cancers de l’enfant (2-10 ans) et touche donc surtout le sujet jeune, ou alors après 70 ans
☞ fréquence des localisation extramédullaires (LCR, gonades)

→ LAL
> classification OMS des LAL qui distingue les LAL issue de la lignée T (10-15% des LAL) et celles issues de la lignée B (85-90% des LAL)/ Il existe plusieurs stades au sein de chaque catégorie, déterminés en fonction de l’antigène retrouvés : pré-T, T, B I, BII, BIII, BIV (le B IV correspond à la leucémie de Burkitt)

→ LAM
> Classification FAB Franco-Américaine-Britannique : 8 types, en fonction du type et du degré de différenciation des blastes
> Base de la classification OMS : distingue 4 catégories de LAM en fonction d’éléments ciniques, cytogénétiques, morphologiques et moléculaires

-------------------------------
✯ LMC
-----
-------------------------------
✯ LLC : Classification de Binet
Stade A
Hb ET Plaquettes > 100G/L
< 3 aires ganglionnaires atteints
=> Survie médiane > 10 ans (12 ans)

Stade B
Hb ETPlaquettes > 100G/L
> 3 aires ganglionnaires atteints
=> Survie médiane 5 ans

Stade C
Hb et/ou Plaquettes < 100G/L
< 3 aires ganglionnaires atteints
=> Survie médiane 2 ans

✯ Lymphomes malins
-Lymphome de Hodgkin : destruction de l’architecture ganglionnaire ET cellules de Reed-Sterberg : CD15+, CD30+, CD45
-Lymphome malin non hodgkinien

→ Classification de Ann Harbor : 4 stades
Stade I : atteinte d’une seule aire ganglionnaire
Stade II : Atteinte de plusieurs aires ganglionnaires du même côté du diaphragme
Stade III : atteintes de plusieurs aires ganglionnaires de part et d’autre du diaphragme
Stage IV : Atteinte multiviscérale disséminée avec au moins une atteinte ganglionnaire

→ Bilan d'évolutivité : 
•   Clinique A( absence) B(Présence)
- amaigrissement > 10% en 6 mois
- sueurs nocturnes
- fièvre > 38°C > 7 jours

• Biologie : a (absence) b(présence)

• VS ↑ (> 40 mm)
• fibrinogène ↑ (> 5g/L)
• hyper α2 globulinémie (> 10g/L)

-------------------------------
✯ Vaquez
-------------------------------
✯ SMD
-------------------------------
✯ Waldenström
-------------------------------
✯ Myélome multiple
CLASSIFICATION ISS
•  Stade I : 
-bêta2-microglobuline < 3,5 mg/L
-albumine > 30g/L
•  Stade II
-ni stade I, ni III
•  Stade III
-β 2 microglobuline > 5,5 mg/L
-albumine < 30 g/L

Myélome
☞ Protéine monoclonale
☞ Plasmocytose médullaire ≥ 10%
☞ Signes CRAB

Myélome
• Protéine monoclonale ou non
☞ Plasmocytose médullaire ≥ 60%
• Pas de CRAB

Myélome à chaîne légère
• Pas de protéine monoclonale
☞ Plasmocytose médullaire ≥ 10%
☞ Pas de CRAB mais Chaîne Légères Libres CLL > 100 mg/L

Myélome non sécrétant
•  Pas de protéine monoclonale
☞ Plasmocytose médullaire ≥ 10%
☞  pas de CRAB mais lésion focale IRM
-------------------------------
✯ Willebrand
-Type I : 
•  déficit quantitatif partiel du vWF et du FVIII, le plus fréquent

-Type II :
• déficit qualitatif :
→ anomalie de fixation aux plaquettes
-IIa : anomalie de fixation de la GPIb avec absence de multimètres de haut poids moléculaire
-IIb : augmentation de l’affinité pour le GPIb
-IIm : anomalie de fixation à la GPIb sans déficit en multimères de haut poids moléculaire
→ anomalie de fixation au VII :
- IIn : affinité pour le FVIII diminuée

-type IIi
• Déficit quantitatif total en vWF et sévère en FVIII

✯ Hémophilie
-hémophilie A : déficit isolé en F VIII
- hémophilie B: déficit en FIX

→ hémophilie sévère : taux de facteur déficitaire < 1%
→ hémophilie modérée : taux de facteur déficitaire entre 1 et 5% (hémarthrose rares mais possible)
→ hémophilie mineure : taux de facteur déficitaire entre 6 et 30%

Question 6

Clinique

• thalassémie
• drépanocytose
• LA
• LMC
• LLC
• Lymphomes malins
• Vaquez
• SMP
• SMD
• Waldenström
• Myélome multiple
• Willebrand
• Hémophilie

Answer 6

✯ thalassémie
→ α thalassémie intermédaire (2 gènes mutés) 
-Anémie chronique hémolytique
-Splénomégalie
-Hypersplénisme
- Surinfection
- Lithiase
- Ictère
- Déformations osseuses

→ bêta-thalassémie majeure = anémie de Cooley
-syndrome anémique : pâleur +++
-hépatosplénomégalie
-développement staturo pondéral anormal
-déformation osseuse du crâne (turricéphalie)
-faciès mongoloïde, front bombé, prognathisme dû à l'hyperplasie médullaire
-cardiomégalie
-------------------------------
✯ drépanocytose
-épisodes de douleurs osseuses répétées
-ictère conjonctival, urines foncées
-épisodes de douleurs spléniques
-ulcères de jambe
-antécédent infectieux graves
-syndrome anémique

✯ LA
☞ insuffisance médullaire : envahissement de la moelle par les blastes induisant un déficit des lignées saines
→ syndrome anémique : installation rapide, mal tolérée (pâleur, asthénie, dyspnée d’effort, tachycardie)
→ syndrome infectieux : secondaire à une neutropénie :
→ syndrome hémorragique : purpura, epistaxis, gingivorragies
⚠ hémorragies de fond d’oeil
⚠ parfois aggravé par une CIVD (surtout pour la LAM3) : échhymoses étendues, hémorragies de ponction

-syndrome tumoral : secondaire à la prolifération des blastes dans l’organisme
> variable selon le type de leucémie aigue
=> LAL : adénopathie (superficielles, généralisée ou région cervicale) hépathomégalie, splénomégalie, localisations osseuses avec douleurs à la pression des épiphyses osseuses (enfant surtout), atteinte testiculaire et méningée
=> LAM 4 et 5 : atteinte méningée, hypertrophie gingivale, leucémides (localisation cutanée)

-pas de présentation typique et le tableau initial peut être +/- grave, allant desformes peu symptomatiques à des formes sévères nécessitant une hospitalisation urgente

✯ LMC
- découverte fortuite, exceptionnellement, découverte au stade de transformation aiguë (TA), la phase chronique étant passée inaperçue
- début souvent insidieux avec altération de l’état général
- syndrome tumoral : splénomégalie dans 50 % des cas, volumineuse avec souvent des troubles digestifs et/une pesanteur abdominale ; pas d’adénopathie ⚠
- crise de goutte
- complications hémorragiques et thrombotiques ((goutte, infarctus splénique, TVP insuffisance respiratoire par leucostase)
——————————-
✯ LLC
- état général conservé : ✯ asymptomatique, début insidieux
- le plus souvent sur un hémogramme systématique ou dans le cadre d’un diagnostic d’une polyadénopathie ou splénomégalie

-symptômes :
→ syndrome tumoral : polyadénopathies superficielles, splénomégalies, hépatomégalie +++
→ insuffisance médullaire : syndrome anémique (pâleur, dyspnée, asthénie), syndrome infectieux (zona, pneumopathie), syndrome hémorragique
→ déficit immunologique complexe : immunité humorale (hypogammaglobulinémie), immunité cellulaire (infections), manifestations auto-immunes
→ possibles envahissement tissulaire (foie, tube digestif, sphère ORL, poumons, peau, plèvre)
——————————-
✯ Lymphomes malins
-LMNH :
→ fièvre au long cours (+ de 38° pendant au moins 3 semaines) inexpliquée
-prurit inexepliqué
-altération de l’état général
- syndrome tumoral : adénopathies ASYMETRIQUES
-tuméfactions cutanées, muqueuses ou d’un organe en général

• Lymphome de Hodgkin
• adénopathie superficielle isolée, ASYMETRIQUE ferme, de taille > 2 cm, non inflammatoire, non compressive, indolore mais devenant douloureuse après ingestion d’alcool +++
• prurit persistant isolé
• fièvre au long cours associé ou non à des sueurs nocturnes +++++ et amaigrissement

-------------------------------
✯ Vaquez
-asymptomatique
-syndrome d'hyperviscosité sanguine
-prurit à l'eau chaude, crise d'érythromélagie, thrombose, érythrée cutanée-muqueuse, splénomégalie
-------------------------------
✯ SMD

✯ Waldenström

✯ Myélome multiple
CRAB
-hypercalcémie : calcium corrigé augmenté, > 3 mmol/L, polydipsie, polyurie, troubles CV
-insuffisance rénale : hyperurémie, hypercréatinémie, atteinte organique/fonctionnelle
-anémie : normochrome normocytaire arégénérative, hématies en rouleaux
-atteintes osseuses : lacunes à l’emporte-pièce

✯ Willebrand
-syndrome hémorragique cutanéomuqueux
-ecchymose
——————————-
✯ Hémophilie
→ Si taux < 1 % (hémophilie sévère ou majeure)
-Hémarthroses (65 à 75 % des cas) ±spontanées
répétition → destruction de l’articulation → impotence
-Hématomes sur tout le corps, (plancher buccal) superficiels ou profonds (psoas) → compressions nerveuses, rétractions tendineuses
-Saignements digestifs, hématuries
-Saignements per-opératoires si déficit méconnu
-Injections IM

→ Si taux entre 1 et 5 % (hémophilie modérée)

• Tableau hémorragique atypique
• Révélation le plus souvent dans une situation à risque hémorragique (chirurgie, traumatisme, injection IM)

→ Si taux entre 5 et 30 % (hémophilie frustre)

• Compatible avec une vie quasiment normale
• Diagnostiquée quelquefois seulement à l’âge adulte

Question 7

Evolution/Complications

• thalassémie
• drépanocytose
• LA
• LMC
• LLC
• Lymphomes malins
• Vaquez
• SMP
• SMD
• Waldenström
• Myélome multiple
• Willebrand
• Hémophilie

Answer 7

✯ thalassémie
-mortelle avant 20 ans (majorité des cas)
-liées à la surcharge en fer (transfusions itératives) avec un risque d’hémochromatose (dépot de fer dans les tissus et les organes) entraînant
• des complications cardiaques : cardiomégalie, arythmie, insuffisance cardiaque
• des complications hépatiques et biliaire : lithiase, hépatomégalie, cirrhose
• complications endocriniennes : diabètes, hypogonadisme, hypothyroïdie
• des complications ostéo-articulaires : arthralgie, chondriocalcinose
• allo-immunisation : antiérythrocytaires et antileucoplaquettaires, prévention par transfert de sang phénotypé
• contamination virale : virus hépatite B, hépatite C, VIH1, EBV, CMV
- Complications infectieuses liées à la splénectomie
——————————-
✯ drépanocytose
⚠ Complications AIGUES
1- Crises vaso-occlusives
-apparition soudaine de douleurs articulaires ou osseuses très intenses dépassant les capacités d’endurance des patients et possibilités thérapeutiques disponibles en ville
-sur le plan biologique : anémie normocytaire normochrome REGENERATIVE avec une hyperhémolyse (augmentation de LDH > 248UI/L et de bilirubine > 17µmol/L ou > 10mmol/L) et parfois une hyperleucocytose
Une anémie normocytaire normochrome AREGENERATIVE lors d’une crise vaso occlusive doit faire rechercher une infection à Parvovirus B19.
2- Syndrome thoracique aigu = association
- d’un infiltrat pulmonaire radiologique nouveau
- d’un symptôme parmi : toux, fièvre, dypnée aigue, expectoration, douleur thoracique ou anomalie ausculatatoire
3- priapisme : pénis après l’érection ne retrouve pas sa flaccidité normale au bout de quatre heures, même en l’absence de toute stimulation physique ou psychologique.
4- anémie +++ mal tolérée : séquestration splénique aigue ou érythroblastopénie secondaire à une infection par le parvovirus B19 par crise d’hyperhémolyse ou carence fer/folate
5- Complication neurologiques : AVC +++
6- complications infectieuses liées à l’asplénisme +++

⚠ Complications chroniques
-conséquences des crises vaso-occlusives répétées
→ cécité, lithiases biliaire, insuffisance rénale, insuffisance respiratoire,
- conséquences des transfusions 
→ hémochromatose secondaire, infections
-------------------------------
✯ LA
→ Complications aigues
-CIVD (LAM 3 ++++)
-Insuffisance médullaire 
-Infections
-Atteintes neuro-méningées (LAM5+++)
-décès
→  Complications chroniques
-Iatrogènes :
•   tumeurs secondaires
•  atteintes spécifiques d'organes en fonction de la chimiothérapie 
→ insuffisance cardiaque : anthracycline
→ insuffisance rénale : moutarde à l'azote
→ insuffisance respiratoire : bléomycine
•  stérilité
•  séquelles psychiatriques

☞ LAM3 et  Syndrome d'activation leucocytaire = ATRA-syndrome = syndrome de l'Acide rétinoïque
-fréquence 25%
-hyperleucocytose
-fièvre et dyspnée
-oedème
-épanchements pleuraux et péricardiques
-insuffisance rénale
-défaillance multiviscérale
Prise en charge : 
-surveillance clinico-biologique
-traitement par corticoïdes fortes doses

✯ LMC
• rémission complète hématologique
normalisation de la NFS, disparition de la myélémie, disparition de la splénomégalie (tous les 15 jours jusqu’à RCH - attendue en 3 mois)
• rémission complète cytogénétique`
disparition du chromosome Philadelphie (tous les 3 mois les 6 premiers mois puis tous les 6 mois - attendue en 12 mois)
• rémission moléculaire majeure
transcrit BCR-ABL indétectable (tous les 3 mois jusqu’à RMM puis tous les 6 mois - attendue en 18 mois)
——————————-
✯ LLC : évolution LENTE
- ↑ régulière de la lymphocytose : calcul du temps de doublement (varie de qq mois à 1 ou 2 ans)
-évolution généralement sur 8 à 10 ans
-mortalité le plus souvent sur à la survenue d’infections

✯ Marqueurs d’évolutivité :

• anomalies chromosomiques
• statut mutationnel du gène Ig VH (structure germinale dans 50% des cas mauvais pronostic)
• Expression du CD38
• ZAP-70 (protéine intracytoplasmique retrouvée normalement dans les lymphocytes T et NK)
• Thymidine kinase sérique (enzyme intervenant dans la réparation de l’ADN. Rarement dosée, un taux élevé est signe de forte masse tumorale et de maladie évoluée)

Complications :
→ Infections: complications majeures +++
- bactériennes : germes encapsulées surtout, notamment pneumocoque
- virale : herpès, zona
- favorisées par l’immunodépression du sujet : hypogammaglobulinémie, traitement par corticoïdes ou immunosuppresseur, insuffisance médullaire
-PAS de CI vaccinale sauf pour la fièvre jaune
Les infections sont très fréquentes chez les patients atteints de LLC, en raison de la diminution des immunoglobulines (le clone cancéreux « étouffe » les lymphocytes B sains », induisant un déficit de l’immunité humorale). La transfusion d’immunoglobulines humaines polyvalentes peut être envisagée en cas d’infections récidivantes associées à un déficit en immunoglobulines

→ résistance totale à toute chimiothéapie :
+ insuffisance médullaire : favorise les infections et les complications hémorragiques ou anémiques
+ cachexie (affaiblissement profond de l’organisme (perte de poids, fatigue, atrophie musculaire, etc.) lié à une dénutrition très importante.)

→ auto-immunité :

• AHAI (anémie hémolytique auto-immune) : faire un test de Coombs direct à la recherche d’auto-anticorps
• thrombopénie auto-immune
• érythroblastopénie auto-immune : anémie normocytaire avec réticulocytes effondrés : faire un myélogramme qui retrouvera une absence ou une insuffisance d’érythroblaste

→ Syndrome de RICHTER

• complique 5 à 10% des LLC
• acutisation de la LLC en lymphome de haut grade : transformation en LNH (lymphome non hodgkinien) à grandes cellules B diffus
• tableau AEG avec fièvre et adénopathies asymétriques tumorales volumineuses, rajeunissement immunoblastique apparent et élévation des LDH : faire une biopsie ganglionnaire qui retrouvera un aspect de lymphome diffus à grandes cellules
• MAUVAIS PRONOSTIC : rapidement mortel ⚠

→ iatrogénie

→ autres tumeurs solides associées : poumon, rein, colon (fréquent +++)

Index Sokal 
•  score < 0,8 : pronostic favrorable
•  score > 1,2 : pronostic défavorable
-------------------------------
✯ Lymphomes malins
-Lymphome de Hodgkin
☞ Stades 1 et 2 :  pronostic excellent, sans doute même supérieur à 95 % pour les stades 1 ou 2. 
☞ stades 3 ou 4 : l'espérance de vie à 5 ans est proche de 75 % seulement.

MAIS certaines complications dues à la radiothérapie :

• stérilité (azoospermie, ménopause précoce)
• leucémie aigues
• toxicité cardiaque (anthracycline), pulmonaire (bléomycine), ↑ IDM, cancer pulmonaires à long terme

✯ Vaquez
-complications vasculaires : thromboses artérielles (AVC, infarctus, artérites des membres inférieurs), thromboses veineuses (phlébites, embolie pulmonaires), hémorragie
-complications hématologiques : myélofibrose, rare acutisation en LAM
-complications iatrogènes : EI d ela chimiothérapie
-ilcères gastro-duodénal
-hyperuricémie: goutte, néphropathie
——————————-
✯ SMD
——————————-
✯ Waldenström
——————————-
✯ Myélome multiple
→ rénales : IRC, néphropathie tubulo-intersticielles
→ infectieuses ✯ hypogammaglobulinémie
→ Insuffisance médullaire
→ osseuse : fractures, tassements vertébraux
→ Amylose
→ Iatrogènes : syndrome de lyse tumorale, pancytopénie
→ manifestations neurologiques
Thalidomide
☞ effet tératogène majeur : contraception obligatoire
-neuropathies périphériques : réduction de doses
-complications thrombopénie-emboliques veineuses +++ : aspirine
-somnolence
-constipation

Bortézomib

• Thombopénie ++
• Neuropathie périphériques
• Asthénie intense
• Infections
• troubles hydro-éléectrolytiques

-Prévention des complications et traitement symptomatiques
-anémie : EPO
-insuffisance rénale : hydratation abondante, furosemide
-douleurs ; antalgiques ; palier II voire III
-hyperviscosité ; plasmaphérèse
-douleurs osseuses ; corticothérapie, biphosphonates (inhibition de l’activité ostéoclastique)
-infections : vaccination (pneumocoques +++), antibiothérapie, iG IV si infections répétées
——————————-
✯ Willebrand
-infections dues aux transfusions : risques minimes
——————————-
✯ Hémophilie
-arthrose hémophilique avec risque de raideur et d’atrophie musculaire et d’arthrose à stade évolué
-hémorragie viscérales avec pronostic vital!
-infectieuses :
• pour les composés plasmatiques
• rarissimes
-immunisation :
Ac dirigés contre le facteur perfusé
-Anticoagulant circulant ; FVIII ou FIV à doser systématiquement
-iatrogénie : desmopressine : ⚠ intoxication hydrique (hyponatrémie, hypotension artérielle, restriction hydrique : 750 mL/jour!)

Question 8

Diagnostic biologique

✯ thalassémie
✯ drépanocytose
✯ LA
✯ LMC
✯ LLC
✯ Lymphomes malins
✯ Vaquez
✯ SMP
✯ SMD
✯ Waldenström
✯ Myélome multiple

✯ Willebrand

Answer 8

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