Résumé C3 CH5 : Thrombocytopénie et déficits fonctionnels des plaquettes

Question 1

Nommezz les mécanismes peuvent provoquer une thrombocytopénie. Nommez les (5)

Answer 1

3 grands mécanismes

• Une ⬇️ de la production plaquettaire
• Une ⬆️ du taux de destruction plaquettaire
• Une ⬆️de la séquestration splénique

.

• À ces trois mécanismes, s’ajoute la dilution qui survient dans les hémorragies graves avec transfusion massive de culots érythrocytaires. Les culots ne contiennent pratiquement pas de plaquettes viables.
  
  • En pratique, ce type de thrombopénie est relativement rare car de plus en plus de milieux ont des protocoles de transfusions de plaquettes après un certain nombre de culots érythrocytaires transfusés.
• L’hémorragie seule n’est pas un mécanisme de thrombopénie.

Question 2

Lors d’une diminution de la production plaquettaire, les mégacaryocytes peuvent être comment? (2)

Answer 2

• Diminués : atteinte a/n de la moelle; généralement pancytopénie (hypoplasie mégacaryocytaire)
• Augmentés : thrombopoïèse inefficace

Question 3

Décrire : Hypoplasie mégacaryocytaire (2)

Answer 3

• La moelle hématopoïétique peut subir une destruction par des radiations ionisantes, des substances chimiques ou des médicaments. L’hypoplasie mégacaryocytaire peut également être secondaire à une maladie propre au tissu hématopoïétique (ex : leucémie) ou causée par le remplacement de celle-ci par des cellules néoplasiques (ex : métastase, myélome multiple).
• Dans la majorité des cas, l’atteinte n’est pas isolée à la lignée mégacaryocytaire avec comme conséquence une pancytopénie plutôt qu’une thrombopénie isolée.

Question 4

Décrire : Thrombocytopoïèse inefficace (2)

Answer 4

• On la rencontre dans les anémies mégaloblastiques où elle accompagne l’érythropoïèse inefficace.
• La myélodysplasie cause également une thrombopoïèse inefficace.

Question 5

Il existe 2 grands mécanismes de destruction pathologique des plaquettes dans le sang circulant. Nommez les.

Answer 5

• Mécanismes immunitaires
• Consommation des plaquettes

Question 6

Les thrombopénies à cause des mécanismes immunitaires sont dues à l’action de quoi? (3)

Answer 6

sont dues à l’action d’auto-anticorps, le plus souvent IgG, qui agissent sur les plaquettes de diverses façons :

• Par activité anticorps dirigée contre un antigène de la membrane plaquettaire.
• Par activité anticorps dirigée contre un haptène fixé à la plaquette (ex : un médicament)
• Par la formation de complexes immuns solubles où l’antigène peut être un médicament, une particule virale ou autre.

Question 7

Lorsqu’il y a des anticorps fixés sur des plaquettes, ces dernières sont détruites principalement où? (1)

Answer 7

dans la rate.

Question 8

Dans de très rares cas, la thrombopénie peut être secondaire à un allo-anticorps lorsque suite à quoi? (1)

Answer 8

à une grossesse ou à une transfusion, il y a exposition à des antigènes plaquettaires étrangers.

Question 9

Il existe 3 causes de thrombocytopénies auto-immunitaires. Nommez les (3)

Answer 9

• La forme idiopathique (PTI)
• La forme secondaire à une autre pathologie
• Celle causée par un médicament

Question 10

Décrire l’incidence : Thrombocytopénie immunitaire idiopathique (PTI) forme CHRONIQUE (2)

Answer 10

• Le PTI chronique se rencontre le plus souvent chez les jeunes adultes.
• On observe une fréquence 3X plus grande chez les femmes que chez les hommes.

Question 11

Décrire E/P : Thrombocytopénie immunitaire idiopathique (PTI) forme CHRONIQUE (1)

Answer 11

Elle se manifeste par une thrombocytopénie isolée sans splénomégalie à l’examen physique.

Question 12

Décrire dx : Thrombocytopénie immunitaire idiopathique (PTI) forme CHRONIQUE (3)

Answer 12

• Il s’agit d’un diagnostic d’exclusion.
• Si un doute diagnostique persiste après l’évaluation clinique, la biopsie de moelle peut être envisagée. La moelle démontre alors un nombre de mégacaryocytes normal ou ⬆️.
• La recherche d’anticorps antiplaquettaires est peu sensible et peu spécifique de sorte qu’elle n’est plus recommandée ni utilisée pour confirmer un diagnostic de PTI.

Question 13

Les objectifs du traitement du PTI chronique sont quoi? (2)

Answer 13

• ⬇️ le taux de destruction des plaquettes sensibilisées
• ⬇️ le taux de production des anticorps antiplaquettaires

Question 14

Décrire tx PTI chronique (3)

Answer 14

• Les corticostéroïdes et/ou les immunoglobulines IV sont utilisés en 1ère ligne de traitement.
  
  • On peut espérer une ⬆️ des plaquettes en 3 à 7 jours.
• Lorsqu’il y a échec de cette 1ère ligne de traitement ou récidive de la thrombopénie, la splénectomie est fréquemment efficace : l’ablation de la rate corrige la thrombopénie car on enlève le principal lieu de destruction des plaquettes sensibilisées, de même qu’un organe qui fabrique une quantité importante des anticorps anti-plaquettes.
• D’autres traitements sont disponibles en cas d’échec de la splénectomie ou en 2e ligne s’il y a C-I à la chirurgie ou selon la préférence du patient. Ex : Rituximab

Question 15

Bien qu’idéalement, l’objectif du traitement soit de normaliser les plaquettes, il est très fréquent que cette cible soit impossible à atteindre. On choisira de faire quoi alors? (2)

Answer 15

• On choisira alors de garder les plaquettes à un nombre suffisant pour empêcher un saignement spontané (> 25-30x109/L).
• En cas d’urgence ou de chirurgie, il est toujours possible d’augmenter temporairement les plaquettes pour éviter un saignement.

Question 16

La PTI aigu se rencontre chez qui? (1)

Answer 16

Le PTI aigu se rencontre principalement chez les enfants.

Question 17

Décrire mécanisme PTI aigu (2)

Answer 17

• Le mécanisme de la thrombocytopénie est moins bien connu.
• Toutefois, la maladie est précédée d’une infection dans 75% des cas, suggérant qu’il s’agit d’une réaction immunitaire secondaire à l’infection.

Question 18

Décrire PTI aigu (3)

Answer 18

• Souvent, la maladie guérit spontanément.
• Lorsque les plaquettes sont très diminuées, on peut craindre un saignement spontané. Dans cette éventualité, un traitement de courte durée s’avère nécessaire.
• Les corticostéroïdes et/ou les immunoglobulines IV sont généralement utilisées comme dans le PTI chronique.

Question 19

Décrire : Thrombocytopénies immunitaires secondaires (4)

Answer 19

• On peut voir des thrombopénies immunitaires en association avec les maladies auto-immunes comme le lupus érythémateux disséminé.
• Certains cancers hématologiques dont le LLC et les lymphomes peuvent donner une thrombocytopénie auto-immune soit au moment du diagnostic ou pendant l’évolution de la maladie.
• Les infections virales peuvent se compliquer d’une thrombopénie transitoire.
  
  • Dans le cas du VIH, il peut arriver que la thrombopénie soit la 1ère manifestation de l’infection.
• Ainsi, ce diagnostic doit être éliminé chez les individus à risque présentant une thrombocytopénie. o Le traitement inclut, entre autre, le traitement de la maladie sous-jacente.

Question 20

Les thrombopénies immunitaires médicamenteuses se traduisent fréquemment par quoi? (1)

Answer 20

par un effondrement rapide du taux des plaquettes circulantes.

Question 21

Nommez : Les médicaments les plus fréquemment incriminés dans la thrombocytopénie immunitaire provoquée par un médicament (5)

Answer 21

• Héparine
• Inhibiteurs des glycoprotéines IIb/IIIa
• Quinidine
• Quinine
• Acide valproïque

Question 22

Décrire tx : Thrombocytopénie immunitaire provoquée par un médicament (2)

Answer 22

• Dans la plupart des cas, aucun traitement n’est nécessaire car les plaquettes remontent rapidement une fois l’agent en cause cessé.
• Dans certains cas très sévères, il peut être nécessaire d’administrer temporairement des plaquettes.
  
  • Ne s’applique pas à la thrombopénie immunitaire induite par l’héparine qui est une entité différente.

Question 23

L’héparine standard (non-fractionnée) peut provoquer une thrombopénie chez __% des individus en recevant.

Answer 23

1 à 3%

Question 24

La thrombopénie survient ___ jours après le début de l’exposition à l’héparine chez un individu n’ayant pas reçu d’héparine récemment.

Answer 24

La thrombopénie survient 4 à 15 jours après le début de l’exposition à l’héparine chez un individu n’ayant pas reçu d’héparine récemment.

Question 25

Décrire pathophysiologie : Thrombocytopénie immunitaire causée par l’héparine (4)

Answer 25

• La molécule d’héparine forme un complexe circulant avec le facteur plaquettaire 4.
• Des anticorps sont formés contre ce complexe. Les complexes [anticorps + (héparine + FP4)] se constituent et s’accumulent sur la surface des plaquettes, déclenchant leur activation et leur destruction.
• La destruction entraine une thrombopénie rarement sévère, avec peu de manifestations hémorragiques.
• Par contre, l’activation plaquettaire entraine une agrégation plaquettaire qui se manifeste par des thromboses graves qui peuvent être artérielles ou veineuses et sont responsables d’un taux de mortalité et de morbidité élevé.
  
  • C’est le paradoxe de la thrombopénie à l’héparine : malgré une thrombopénie, la manifestation clinique principale est thrombotique.

Question 26

Décrire dx : Thrombocytopénie immunitaire causée par l’héparine (4)

Answer 26

Le diagnostic clinique peut être difficile puisqu’il peut y avoir plusieurs autres causes pour expliquer une thrombopénie chez un patient. Pour aider au diagnostic clinique, on utilise la règle des « 3T » :

• Thrombopénie : > 50% de$des plaquettes
• Thrombose nouvelle ou progressive
• Timing : thrombopénie 4 à 15 jours après le début de l’héparine
• Pas d’autre cause pouvant expliquer la thrombopénie

Question 27

Lorsque la présomption clinique est forte pour une thrombocytopénie immunitaire causée par l’héparine, il faut faire quoi? (2)

Answer 27

• Lorsque la présomption clinique est forte, il faut confirmer le diagnostic au moyen d’un test qui recherche la présence des anticorps dirigés contre le complexe héparine-PF4 (anticorps anti-héparine).
• La confirmation du diagnostic conduit généralement à bannir définitivement l’héparine.

Question 28

Décrire : La prévention et le traitement de la thrombocytopénie immunitaire à l’héparine (4)

Answer 28

• Numération plaquettaire aux 2 à 3 jours chez les patients recevant de l’héparine.
• Cesser l’héparine et investiguer dès que le taux de plaquettes chute < 100x10⁹/Lou de ≥ 50%.
• Ne pas transfuser de plaquettes (pourrait ⬆️le risque de thrombose).
• Remplacer l’héparine par un autre anticoagulant approprié.
  
  • Les héparines de bas poids moléculaire ne sont pas un bon choix en raison du taux de réaction croisée trop élevé.

Question 29

Près de 1⁄2 des patients avec thrombopénie à l’héparine auront une ___ dans le mois suivant l’épisode.

Answer 29

une thrombose, c’est pourquoi il est recommandé d’anticoaguler ces patients.

Question 30

Les réactions plaquettaires d’agrégation peuvent être activées de diverses façons dans la circulation sanguine. Nommez les.

Answer 30

• Par une atteinte endothéliale diffuse (infection, inflammation, réaction immunitaire ou autre)
• Par la présence dans le sang de thrombine, de virus, de bactéries ou d’une endotoxine.
  
  • Tous ces agents sont capables d’activer directement les plaquettes sanguines.
  • Une fois agrégées, les plaquettes seront séquestrées dans les artérioles et les capillaires, ce qui provoque une thrombopénie et des thrombus multiples dans la microcirculation.

Question 31

On peut distinguer 2 grands types de consommation excessive des plaquettes. Nommez les.

Answer 31

• Associée à une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) – voir chapitre 7
• Sélective

Question 32

Dans la consommation excessive des plaquettes sélective , la coagulation intravasculaire est comment?

Answer 32

Dans cette situation, la coagulation intravasculaire est de faible intensité ou nulle.

Question 33

La consommation excessive des plaquettes se rencontre chez qui? (2)

Answer 33

• Chez les porteurs de prothèses valvulaires cardiaques ou de prothèses vasculaires. → Les plaquettes se fragmentent.
• Dans les microangiopathies thrombotique. Cette entité comprend des maladies rares, mais souvent très graves :
  
  • Le syndrome hémolytique urémique (SHU)
  • Le purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT)

Question 34

Le syndrome hémolytique urémique (SHU) et le purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) sont caractérisées par quoi? (3)

Answer 34

• Purpura thrombocytopénique sévère
• Anémie hémolytique par fragmentation des GR lors de leur passage dans les vaisseaux pathologiques de la microcirculation (schistocytes)
• Atteinte fonctionnelle de divers organes.

Question 35

Décrire : Syndrome hémolytique urémique (SHU) (3)

Answer 35

• Plus fréquent chez l’enfant.
• Il peut être causé, entre autre, par une infection à Escherichia coli 0157:H7.
• Il peut être précédé d’une infection gastro-intestinale et il atteint surtout le rein

Question 36

Décrire : Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) (3)

Answer 36

• Plus fréquent chez l’adulte
• Souvent idiopathique et parfois causé par des médicaments (ex : cyclosporine)
• Il donne moins d’atteinte rénale, mais plus de symptômes neurologiques que le SHU

Question 37

Nommez les 5 sx typiques : Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT)

Answer 37

• Thrombopénie
• Température
• Insuffisance rénale
• Anémie hémolytique microangiopathique
• Symptômes neurologiques fluctuants

Question 38

Décrire le tx : Consommation excessive des plaquettes sélective (2)

Answer 38

• La plasmaphérèse avec remplacement par du plasma a considérablement amélioré la survie et le pronostic des microangiopathies thrombotiques.
• Il est impératif de faire le diagnostic tôt pour débuter le traitement rapidement.

Question 39

Nommez la 3e grande cause de thrombocytopénie.

Answer 39

L’hypersplénisme

Question 40

Décrire la thrombopénie dans : Augmentation de la séquestration splénique (2)

Answer 40

• Lors d’une splénomégalie importante, la proportion des plaquettes retenues dans la rate ⬆️considérablement.
  
  • Elle peut atteindre 90% de l’ensemble des plaquettes présentes alors qu’elle n’est que de 30% de façon physiologique.
• Il en résulte une thrombopénie modérée, rarement < 40x10⁹/L.

Question 41

Les déficits fonctionnels des plaquettes sanguines sont héréditaires ou acquis? (2)

Answer 41

• Les deux sont possibles
• Dans les maladies héréditaires, il convient de faire une distinction entre les anomalies fonctionnelles des plaquettes dues à un facteur extrinsèque aux plaquettes et celles dues à un facteur intrinsèque.

Question 42

La dysfonction plaquettaire peut se situer à plusieurs niveaux. Nommez les (3)

Answer 42

• Anomalie de l’adhésion des plaquettes au collagène de la paroi vasculaire
• Déficit de la sécrétion plaquettaire
• Agrégation plaquettaire anormale

Question 43

Le diagnostic d’un purpura secondaire à une dysfonction plaquettaire doit être envisagé en présence de quoi? (3)

Answer 43

• Purpura cutanéo-muqueux
• Temps de saignement allongé
• Décompte plaquettaire normal

Question 44

En pratique, en plus du temps de saignement, le seul test courant qui permet d’évaluer la fonction plaquettaire est quoi? (2)

Answer 44

• le test d’agrégation plaquettaire
• Ce test, contrairement à ce que son nom indique, évalue en plus de l’agrégation, la sécrétion plaquettaire.

Question 45

Vrai ou Faux

Il n’y a pas de test courant qui évalue l’adhésion plaquettaire.

Answer 45

Vrai

Question 46

Décrire les maladies acquises qui diminue l’adhésion plaquettaire (2)

Answer 46

• Elle s’observe dans les hypergammaglobulinémies, en particulier dans la macroglobulinémie de Waldenström.
  
  • Les gammaglobulines interfèrent avec l’adhésion des plaquettes au collagène et inhibent la sécrétion plaquettaire qui en résulte normalement.
• L’adhésion est également$dans certains syndromes myéloprolifératifs.

Question 47

Décrire les maladies acquises qui diminue la sécrétion plaquettaire (3)

Answer 47

(ASA et médicaments apparentés)

• L’aspirine inhibe une enzyme, la cyclo-oxygénase, qui conduit à la synthèse des prostaglandines plaquettaires.
  
  • Il en résulte une inhibition de la sécrétion plaquettaire lorsque les plaquettes sont stimulées.
• Plusieurs autres médicaments inhibent la sécrétion plaquettaire dont les AINS.
• L’aspirine produit une inhibition irréversible de la plaquette, contrairement aux autres AINS.

Question 48

Décrire les maladies acquises qui diminue l’agrégation (3)

Answer 48

• L’agrégation est ⬇️ dans l’insuffisance rénale, à cause de l’accumulation dans le sang de certaines molécules.
• Elle est également diminuée dans les hypergammaglobulinémies et dans certains syndromes myéloprolifératifs (particulièrement la thrombocytémie essentielle et la polycythémie de Vaquez).
• Plusieurs médicaments inhibent également l’agrégation
  
  • Ex : Ticlopidine, clopidogrel, inhibiteurs des récepteurs GP IIb/IIIa et ATB de la famille des pénicillines.

Question 49

Nommez des exemples de maladies héréditaires dues à un facteur intrinsèque qui causent : Déficits fonctionnels des plaquettes (3)

Answer 49

• Maladie de Bernard-Soulier (déficit de l’adhésion)
• Déficit de la sécrétion
• Thrombasthénie de Glanzmann (déficit de l’agrégation)

Question 50

Décrire : Maladie de Bernard-Soulier (déficit de l’adhésion) (3)

Answer 50

• Condition très rare
• Causée par un déficit du récepteur pour le facteur von Willebrand à la surface plaquettaire (GP Ib)
• Ces patients ont par conséquent une ⬇️importante de l’adhésion plaquettaire et des manifestations hémorragiques significatives.

Question 51

Décrire : Déficit de la sécrétion de facteur intrinsèque (5)

Answer 51

• Entités relativement fréquente.
• Plusieurs entités causant un déficit de sécrétion des différents types de granules plaquettaires sont décrites
• Elles ont en commun une sécrétion réduite ou nulle d’ADP ou d’autres substances agrégantes.
• Cette anomalie fonctionnelle peut être détectée par le test de l’agrégation plaquettaire.
  
  • Toutefois, les anomalies rencontrées sont semblables aux déficits fonctionnels acquis secondaires à des médicaments comme l’aspirine.
• Le syndrome hémorragique est le plus souvent bénin.

Question 52

Décrire : Thrombasthénie de Glanzmann (déficit de l’agrégation) (2)

Answer 52

• Maladie rare, mais grave.
• Elle est causée par un déficit du récepteur pour le fibrinogène à la surface plaquettaire (GPIIb/IIIa)

Question 53

L’adhésion et l’agrégation plaquettaires nécessitent quoi? (2)

Answer 53

• Certains cofacteurs plasmatiques extrinsèques à la plaquette.
• Les 2 principaux étant le fibrinogène et le facteur von Willebrand.

Question 54

On observe fréquemment un temps de saignement ⬆️ou ⬇️dans l’afibrinogénémie congénitale et dans la maladie de von Willebrand?

Answer 54

⬆️

Question 55

Décrire : Maladie de von Willebrand (2)

Answer 55

• C’est une maladie héréditaire autosome dominant.
• Elle est plus fréquente que l’hémophilie classique; atteint 1 personne sur 1000.

Question 56

Décrire : Le facteur von Willebrand (VWF) (2)

Answer 56

• Une très grosse glycoprotéine plasmatique qui circule dans le sang à l’état de multimères de tailles très variables.
• Est synthétisé par les mégacaryocytes et par les cellules endothéliales.

Question 57

Le facteur von Willebrand assure 2 fonctions importantes dans les mécanismes de l’hémostase. Nommez les.

Answer 57

• Accélère grandement l’adhésion plaquettaire dans les très petits vaisseaux en liant le récepteur Ib de la plaquette au collagène du sous-endothélium.
• Il forme un complexe plasmatique avec le facteur coagulant VIII.

Question 58

Le facteur von Willebrand forme un complexe plasmatique avec le facteur coagulant VIII. Décrire ce complexe (3)

Answer 58

• Il le transporte dans le sang et le protège contre la destruction.
• Sans le VWF, le facteur VIII est incapable de demeurer en circulation.
• C’est ce qui explique que dans la maladie de von Willebrand, l’activité du facteur VIII est ⬇️parallèlement à celle du VWF.

Question 59

Vrai ou Faux

On observe donc dans la maladie de von Willebrand un double déficit.

Answer 59

Vrai

un déficit du VWF et un déficit du facteur VIII.

Question 60

L’anomalie génétique Maladie de von Willebrand peut donner un déficit quantitatif ou qualitatif du facteur, que l’on divise en 3 types. Nommez les.

Answer 60

• Type I : déficit quantitatif du facteur von Willebrand
• Types II : ces types comprennent 4 déficits qualitatifs du facteur von Willebrand (A, B, N et M)
• Type III : absence complète de facteur von Willebrand

Question 61

La maladie de von Willebrand se traduit par quoi? (3)

Answer 61

• Un déficit de l’adhésion des plaquettes qui peut allonger le temps de saignement.
• Un taux ⬇️de l’activité biologique du VWF
  
  • Mesuré par le test du cofacteur de la ristocétine (VWF:Rco) et de son antigène (VWF:Ag)
• Un taux ⬇️de l’activité biologique du facteur VIII qui peut, si le taux est < 30-40%, allonger le TCA.

Question 62

Le diagnostic est confirmé par les 3 tests spécifiques qui varient en fonction du type de maladie de von Willebrand. Nommez les. (3)

Answer 62

• Taux d’antigène du VWF
• Activité biologique du VWF
• Taux de facteur VIII

Question 63

Le diagnostic de la maladie de von Willebrand peut être compliqué par quoi? (2)

Answer 63

• par le fait que les taux de facteur VWF fluctuent en fonction de nombreux facteurs (ex : stress, grossesse, groupes sanguins).
• Les sujets de groupe sanguin 0 ont de façon physiologique un taux de VWF 25% plus bas que les sujets de groupe sanguin non-0.

Question 64

Décrire les manifestations hémorragiques : Maladie de von Willebrand (5)

Answer 64

• une anomalie de l’hémostase primaire et une anomalie de la voie intrinsèque de la coagulation,
• Pour la majorité des patients de type I ou II, les manifestations hémorragiques sont en grande partie celles d’un déficit de l’hémostase primaire.
• La sévérité dépend du taux de facteur VWF.
• Les saignements surviennent surtout a/n de la peau et des muqueuses (épistaxis, ecchymoses, ménorragies) et après des chirurgies impliquant les muqueuses (amygdalectomie, extractions dentaires).
  
  • Les ménorragies sont particulièrement fréquentes, pouvant toucher jusqu’à 80% des femmes atteintes. Elles débutent généralement à l’adolescence et peuvent conduire à un état ferriprive.
• Dans le type III, où le taux de facteur VWF est très bas, on verra également des manifestations de problèmes de coagulation (hématomes profonds et hémarthroses).

Question 65

Le traitement de la Maladie de von Willebrand a 2 objectifs. Nommez les.

Answer 65

• ⬆️le taux de l’activité coagulante du facteur VIII
• ⬆️le taux de l’activité du VWF

Question 66

Décrire tx : Maladie de von Willebrand (2)

Answer 66

• Le DDAVP (desmopressine) libère les réserves de VWF contenues dans les cellules endothéliales.
  
  • Après injection de DDAVP, les taux plasmatiques peuvent ⬆️de 2 à 3X, mais la réponse est variable d’un patient à l’autre,
  • Une fois libéré, le VWF des cellules endothéliales doit se régénérer. Ainsi, les traitements répétés de DDAVP sont souvent moins efficaces.
• Il existe également des concentrés de facteur von Willebrand.
  
  • On les réserve aux cas sévères de maladie de von Willebrand qui ne répondent pas au DDAVP ou lorsque le maintien de l’hémostase est nécessaire pendant plusieurs jours (ex : post-opératoire).
  • La durée de vie plasmatique du VWF injecté est de quelques heures. Ainsi, les concentrés doivent être injectés fréquemment (généralement aux 12 à 24 heures).