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Immunologie > Récepteurs toll-like et PRR > Flashcards

Récepteurs toll-like et PRR Flashcards

1
Q

Pourquoi s’intéresser aux PRRs

A
  • contrôle étroit de l’inflammation
  • rôle dans les maladies auto- inflammatoires, les syndromes métaboliques et les maladies
    neurodégénératives
  • cibles thérapeutiques potentielles, vaccins (améliorer réponse)
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Q

PAMPS

A
  • pathogen-associated molecular patterns
  • motifs moléculaires associés à des pathogènes
  • caractéristiques
    • structures répétées
    • présentes chez les pathogènes et non chez le soi
    • essentielles à la survie du pathogène
    • e.g. oligosaccharides riches en mannose, peptidoglycanes, lipopolysaccharides, ADN CpG non-méthylé (ADN spécifique au pathogènes), etc.
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3
Q

PAMPs : structure répétées

A
  • Gram + : lipoteichoic acid
  • Gram - : LPS
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4
Q

PRRs

A
  • pattern-recognition receptors
  • récepteurs qui reconnaissent des patrons moléculaires
  • système immunitaire inné
  • co-évolution
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5
Q

Propriétés des PRRs

A

– reconnaissent les PAMPs qui sont essentielles à la survie des pathogènes, tel que les pathogènes ne peuvent pas les mutés
– exprimés de façon constitutive – permet de détecter les pathogènes peu importe leur cycle de vie
– encodés dans le génome – pas de diversité additionnelle
– exprimés sur toutes les cellules d’un même type – e.g. tous les neutrophiles expriment les mêmes TLR
– ne forment pas de mémoires immunologiques (système inné)

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6
Q

Expression des TLR

A
  • différents types de cellules peuvent expriment les même TLR
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7
Q

Types de PRRs

A
  • 4 types selon leurs localisations cellulaires et leurs fonctions:
  • récepteurs dans le sérum (e.g. collectins)
  • récepteurs exprimés à la surface permettant la
    phagocytose
  • récepteurs exprimés à la membrane induisant des signaux intracellulaires
    – récepteurs intracellulaires
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8
Q

Récepteurs exprimés à la membrane induisant des signaux intracellulaires

A
  • récepteurs Toll-like (TLR)
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9
Q

Récepteurs intracellulaires

A

– récepteurs RIG-I-like (RLR)
– récepteurs NOD-like (NLR)

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10
Q

Inflammasome

A
  • voie de signalisation des NLR
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11
Q

TLR

A
  • les TLRs sont conservés de C. Elegans jusqu’aux mammifères.
  • Toll a été le premier gène de cette famille à être identifié.
  • odentifiés chez la drosophile.
  • axe dorsal-ventral altéré.
  • les mouches Toll-/- sont plus susceptibles aux infections fongiques, e.g. Aspergillus fumigatus donc Toll est important pour la réponse immunitaire
  • pattern-recognition receptors » (PRRs) qui reconnaissent une variété de « pathogen-associated molecular patterns » (PAMPs)
  • PRR peuvent reconnaitre plusieurs ligands
  • les recherches d’homologies à la protéine TLR de la drosophile sur bases de données ont révélé un grand nombre de protéines dans le génome des vertébrés
  • la plupart des TLR peuvent reconnaître plusieurs PAMPs dont la structure ne semble pas être reliée
  • les TLR reconnaissent des structures moléculaires de bactéries, levures et virus, mais pas de parasites multicellulaires.
  • la structure et la cascade de signalisation sont conservées de la drosophile à l’humain (on a besoin de bcp de TLR pour créer diversité car il n’y a pas de réarrangement)
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12
Q

TLR et ses ligands

A
  • exprimé à la surface et dans les endosomes
  • il y a une proportion transmembranaire
  • unique car les autres sont cytologiques
  • reconnait PAMPs à la surface des pathogènes
  • si endosomes = digestion donc reconnait ADN, ARN, et protéines qui ont été phagocytées
  • liaison TLR se fait pas dimères
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13
Q

De la plante aux mammifères

A
  • plantes : pathogène ou PAMP active protéines qui donne réponse immunitaire
  • drosophile : PAMP active protéase qui clive spatzle qui active toll qui active MyD88 puis réponse immunitaire
  • mammifères : PAMP se lie directement au TLR qui active MyD88 qui donne réponse immunitaire
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14
Q

TLR :homologie au IL-1R

A
  • LRR est un domaine extracellulaire qui reconnait les PAMPs donc il permet de reconnaitre le ligand
  • domaine TIR est intracellulaire et induit la signalisation
  • domaine TIR présent chez TLR et IL-1R
  • production IL-1 par NLR va activer voie Il-1R qui va produire des cytokines inflammatoires pour maintenir l’inflammation
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15
Q

Domaine TIR

A
  • IL-1R et Till-like
  • MyD88 a domaine TIR
  • protéine intracellulaire va interagir avec IL-1 ou tool-like
  • 2 domaines TIR ensemble va induire la cascade de signalisation MyD88 dépendante
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16
Q

Cascade MyD88 dépendante

A
  • activation des récepteurs Toll
  • interaction avec MyD88 qui se lie au domaine TIR du récepteur activé
  • death domain de MyD88 attire le death domain de IRAK-4 puis IRAK-1 (kinases pour la phosphorylation)
  • formation du complexe de signalisation
  • production de cytokines inflammatoires pour le recrutement de d’autres cellules
17
Q

Death domains

A
  • 6 hélices alpha
  • homologie aux DED (death effector domains) et aux CARD (caspase- activating and recruitment domain)
  • interactions homotypiques
18
Q

Phénotype de la souris déficiente pour MyD88

A
  • puisque MyD88 est si importante dans la réponse aux pathogènes (TLR, IL1R, IL18R), la souris déficiente pour MyD88 devrait démontrer une susceptibilité augmentée à certains pathogènes
  • susceptible (juste certaines infection donc le gène n’est pas essentiel à la survie) :
    • Listeria monocytogenes
    • Staphylococcus aureus
    • Toxoplasma gondii (intracellulaire)
    • LCMV
  • par contre: réponse partielle aux PAMPs
    • e.g: LPS, un ligand de TLR4, permet une activation partielle de la cellule dendritique
    • mise en évidence d’une cascade MyD88 indépendante
19
Q

Cascade MyD88 indépendante

A
  • MyD88 indépendante = TRIF dépendante
  • présence de TLR pour indépendante et dépendante
  • reconnaissance du ligand par les TLR
  • recrutement de TRIF sur le domaine TIR du récepteur
  • TRIF a même fonction que MyD88
  • cascade de signalisation
  • production de cytokines inflammatoires (même résultat)
20
Q

RIG-I-like receptors (RLR)

A
  • caractéristiques
  • cytosolique
  • RIG-I et MDA5 (gène IFIH1)
  • composé de
    • un ou deux domaine CARD (aimants)
    • un DEAD box (Asp, Glu, Ala, Asp) (besoin d’ATP lié à DEAD box)
    • un domaine hélicase
    • un domaine régulateur en C’ terminal
  • la spécificité de RIG-I et MDA5 est conféré par le domaine régulateur
  • c’est le domaine régulateur qui reconnait l’ARN
  • permet de reconnaitre tous les ARN viraux
  • même cascade de signalisation
  • ATP-dépendant
  • changement de conformation
  • lié à mitochondrie permet le recrutement de RIG-1
  • doit être proche d’une mitochondrie pour induire la cascade de signalisation
  • résultat = NK-kB et cytokines (même résultat)
21
Q

RIG-1

A
  • différencie l’ARN viral double-brin viral de celui des mammifères par l’absence du groupe triphosphate en 5’ chez les virus.
  • reconnait les ARN double brin court < 2000nt
22
Q

MDA5

A
  • reconnait les ARN double brin long > 2000nt
23
Q

Caractéristiques RLR

A
  • RLR-3 (LGP2) ne contient pas de domaine CARD
  • il agit par son activité ATPase
  • IPS-1 (IFN-β promoter stimulator 1) contient un domaine CARD homologue à cette famille
  • il sert d’adapteur dans la signalisation
24
Q

NOD-like receptors

A
  • localisation cytoplasmique
  • permet de reconnaître des pathogènes intracellulaires
  • trois domaines
    • leucine-rich repeats (LRR) – reconnait le ligand, (reconnait les structures des bactéries)
    • nucleotide-binding oligomerization domain (NOD ou NACHT)
      • permet la dimérisation ATP-dépendante,
    • un domaine de signalisation, soit CARD, pyrin ou Bir (baculovirus ‘inhibitor of apoptosis’ domain) (va activer RIP2, une kinase)
  • seul à reconnaitre DAMP
  • présent chez la plante et les mammifères
  • absent chez la Drosophile et C. Elegans
  • plus de 20 membres: e.g. Nod1, Nod2, NLRP3, Ipaf, Naip
  • reconnaissent des PAMPs et des DAMPs
    (danger-associated molecular patterns)
  • les DAMPs sont des antigènes de Soi relargués par des cellules en voie de mourir ou des cellules blessées
25
Q

Inflammasome

A
  • permet la maturation de l’IL-1β et l’IL-18
  • grand complexe moléculaire composé de trois types de protéines:
    • senseurs (NLRPx), adapteurs (ASC), effecteurs (Caspase-1)
    • hautement régulé: Un seul inflammasome est présent par cellule.
  • plusieurs types d’inflammasome:
    • e.g. NLRP1, NLRP3, Ipaf
26
Q

Nlrp3 inflammasome

A
  • Sgt1 et Hsp90 maintiennent Nlrp3 inactif jusqu’à la présence d’un PAMP ou un DAMP
  • Nlrp3 s’oligomérise libérant les domaines pyrin (PYD) pour les interactions homotypiques avec ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD)
  • par son domaine CARD, ASC recrute la procaspase-1 qui s’autoactive et ensuite clive les proIL1b, proIL18 et proIL33 en forme mature
  • production d’IL-1 par NLR va activer la voie IL-1R
27
Q

Comment les pathogènes échappent aux PRRs

A
  • les PRRs ciblent des structures conservés et essentielles à la survie du pathogène (PAMP)
    • e.g. 1 le virus de la vaccine produit des protéines contenant des domaines TIR – inhibant la voie des TLR
      – ou encore, il produit une protéine inhibant directement la voie IKK et TBK1
  • e.g. 2 Le virus de l’hépatitite C produit une enzyme qui clive TRIF (pas de voie MyD88 dépendante)
  • e.g. 3 La protéine V des paramyxovirus se lie à MDA-5 et inhibe son activité

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