Déficits immunitaires héréditaires Flashcards

Question 1

Q

Le système immunitaire

Answer

A

rôle physiologique du système immunitaire = défense contre les microbes (infections)
contrôle de l’autoimmunité (tolérance)
régulation de l’inflammation et de l’activation du système immunitaire (contraction de la réponse immunitaire)
élimination des cellules cancéreuses

Question 2

Q

Immunité innée

Answer

A

1re ligne de défense, présente dès la naissance → rapide mais non spécifique
reconnaissance de molécules partagées entre microbes (PAMP) ou cellules de l’hôte
endommagées (DAMP) via les PRRs (Pattern Recognition Receptors)
ne nécessite pas qu’il y ait eu rencontre avec le pathogène préalablement
peu de diversité
absence de mémoire

Question 3

Q

Immunité adaptative

Answer

A

2e ligne de défense, activée après quelques jours → plus lente, mais spécifique
reconnaissance d’antigènes spécifiques (microbiaux et non microbiaux)
grabde diversité
entraîne une mémoire immunologique (↑ magnitude et ↑ vitesse de réponse à chaque
exposition successive)

Question 4

Q

Immunité innée vs adaptative : cellules

Answer

A

phagocytes (macrophages, neutrophiles), cellules dendritiques, lymphocytes NK, ILC
lymphocytes

Question 5

Q

Immunité innée vs adaptative : protéines

Answer

A

complément
anticorps (immunoglobulines)

Question 6

Q

Immunité innée vs adaptative : barrières cellulaires et chimiques

Answer

A

cellules épithéliales (peau, muqueuses), molécules antimicrobiennes
lymphocytes intra-épithéliaux, anticorps sécrétés aux
surfaces épithéliales

Question 7

Q

Immunité innée vs adaptative : récepteurs

Answer

A

PRR
BCR et TCR

Question 8

Q

Immunité innée : étapes

Answer

A

reconnu (récepteurs)
ingéré (phagocytose)
éliminé (phagolysosome)

Question 9

Q

Immunité innée : reconnaissance du pathogène

Answer

A

médiée par de nombreux récepteurs (PRRs):
- cellulaires: ex.: Toll-like recepors (TLRs)
- solubes: ex.: complément
ces récepteurs reconnaissent des motifs
conservés par de nombreux pathogènes
(PAMPs)
induit l’activation de voies de signalisation et la
production de cytokines et chemokines

Question 10

Q

Immunité innée : inflammation

Answer

A

processus de recrutement des leucocytes et
protéines plasmatiques du sang → accumulation dans les tissus → destruction des pathogènes

Question 11

Q

Immunité innée : réponse anti-virale

Answer

A

via l’expression d’interferons type 1

Question 12

Q

Interactions entre immunité innée et adaptative

Answer

A

cellules dendritiques & macrophages
- captent les antigènes, les digèrent et les présentent aux lymphocytes via CMH-I et CMH-II → activation des lymphocytes T naïfs
cytokines et chimiokines
- IL-12 favorise la différenciation des Th1 → défense contre virus & bactéries intracellulaires
- IL-4 favorise la différenciation des Th2 → Défenses contre helminthes
- IL-1, IL-6, IL-23 favorisent la différenciation des Th17 → Défense contre les infections fongiques et bactériennes extracellulaires
opsonisation et phagocytose
- anticorps facilitent la phagocytose par les macrophages via récepteurs Fc
activation du complément
- anticorps (IgG, IgM) déclenchent la voie classique du complément, favorisant l’élimination des pathogènes

Question 13

Q

Définition déficits immunitaire primaires

Answer

A

déficit immunitaire primaire, ou déficit immunitaire héréditaire
- Primary immune deficiency (PID) = inborn error of immunity (IEI)
maladies principalement monogéniques (1 gène affecté) causées par des mutations germinales affectant le développement ou la fonction de
cellules ou de protéines du système immunitaire
classiquement: associées à une suceptibilité accrue des infection
définition contemporaine inclue les autres facettes du système immunitaire

Question 14

Q

Immunité innée vs. adaptative : schéma

Question 15

Q

Déficits immunitaires primaires : schéma

Question 16

Q

Déficit immunitaire secondaire

Answer

A

médicaments (immunosuppression pharmacologique)
- ex.: corticostéroïdes, agents biologiques
fuites protéiques (avec perte d’immunoglobulines)
- ex.: pertes digestives (entéropathie), pertes urinaires (syndrome néphrotique)
infections
- ex.: VIH
malnutrition extrême
néoplasies hématologiques

Question 17

Q

Quand suspecter un déficit immunitaire?

Answer

A

infections
autoimmunité
cancers
atopie
histoire familiale
autres

Question 18

Q

Quand suspecter un déficit immunitaire? : infections

Answer

A

inhabituelles en quantité et/ou qualité
récurrentes
sévères
- complications non usuelles
- besoin d’hospitalisation
réfractaires
- besoin de traitement prolongé, traitement IV
types d’infections
- ex.: abcès cutanés/profonds, bactériémie/méningite, ostéomyélite
germes impliqués
- certains germes associés à pathways immunitaires précis
- germes opportunistes

Question 19

Q

Quand suspecter un déficit immunitaire? : autoimmunité

Answer

A

hématologique (ex.: cytopénies autoimmunes)
digestive (ex.: maladie inflammatoire intestinale)
articulaire (ex.: arthrite idiopathique juvénile)
endocrinopathies

Question 20

Q

Quand suspecter un déficit immunitaire? : cancers

Answer

A

hématologiques
lymphoprolifération

Question 21

Q

Quand suspecter un déficit immunitaire? : atopie

Answer

A

eczéma sévère/réfractaire
asthme
allergies alimentaires multiples/sévères
allergies environnementales (rhinite allergique)
EGID

Question 22

Q

Quand suspecter un déficit immunitaire? : autres

Answer

A

diarrhée réfractaire avec retard staturo-pondéral
lymphoprolifération
HLH
signes spécifiques à certains déficits immunitaires
- dysmorphies
- déficit intellectuel
- ataxie
- thrombopénie
- dysplasie ectodermique
- dysplasie squelettique
- VEO-IBD

Question 23

Q

Déficits de l’immunité innée : défaut phagocytes

Answer

A

infections bactériennes de la peau (furoncle, abcès), des ganglions (adénite), des organes (foie, poumons, intestins, etc.)
infections fongiques
cicatrisation difficile
granulomes
chute tardive du cordon

Question 24

Q

Déficits de l’immunité innée : déficit complément

Answer

A

germes encapsulés (N. meningitidis)
maladies autoimmunes (LED)

Question 25

Q

Déficits de l’immunité innée : déficit humoral

Answer

A

infections bactériennes récidivantes (OMA, sinusite,
pneumonie, bactériémie, méningite)
bactéries encapsulées (S. Pneumoniae surtout, Hib)
Giardia, entérovirus

Question 26

Q

Déficits de l’immunité innée : déficit cellulaire

Answer

A

infections virales, fongiques, mycobactéries récidivantes ou sévères
infections opportunistes
diarrhée chronique, retard pondéral
autoimmunité
cancers

Question 27

Q

Exploration clinique/diagnostique des déficits immunitaires primaires : neutrophiles

Answer

A

hémogramme (FSC)
- ex.: neutropénie congénitale (↓ neutrophiles);
- déficit d’adhésion du neutrophile: ↑ ↑ neutrophiles post-infection
frottis sanguin
- ex.: Chediak-Higashi: granules cytoplasmiques dans les neutrophiles
étude des fonctions phagocytaires (fonction oxydative, chimiotactisme)
dosage des molécules d’adhésion: CD11a,b,c et CD18

Question 28

Q

Exploration clinique/diagnostique des déficits immunitaires primaires : complément

Answer

A

Dosage CH50 (voie classique)
Dosage AH50 (voie alterne)
Dosage des fractions du complément
En pratique surtout C3, C4
Dosage des protéines régulatrices

Question 29

Q

Exploration clinique/diagnostique des déficits immunitaires primaires : immunité humorale

Answer

A

Hémogramme (FSC)
Ig sériques (IgA, IgG, IgM, IgE)
- Toujours doser l’albumine en parallèle pour éliminer hypogammaglobulinémie 2re à fuites
Dosage sous-classes IgG
Sérologies vaccinales (diphtérie, tétanos, RRO, H. influenzae, pneumocoque)
Évaluation dynamique de la réponse humorale: dosage Ac spécifiques pré/post vaccination
Réponse anti-polysaccharidique (réponse T indépendante)
- Sérologies vaccinales contre Pneumovax 23 (vaccin polysaccharidique anti- pneumocoque)
- Dosage iso-hémagglutinines (IgM contre Ag GS A et B)
Phénotypage des sous-populations lymphocytaires

Question 30

Q

Exploration clinique/diagnostique des déficits immunitaires primaires : immunité cellulaire

Answer

A

Hémogramme (FSC)
Phénotypage des sous-populations lymphocytaires
Test de prolifération lymphocytaire
RxP (absence de thymus)

Question 31

Q

Autres examens

Answer

A

Cultures des sites infectés
Frottis: corps de Howell-Jolly dans asplénie totale
Analyses génétiques

Question 32

Q

Séquençage génétique

Answer

A

Séquençage d’un gène
Panel génétique (approx 300 gènes)
Whole exome sequencing (WES)
Whole genome sequencing (WGS) +/-
Array comparative genomic hybridization (CGH) pour variations du nb de copies dans l’ADN

Question 33

Q

Thérapies de support

Answer

A

Mesures de protection universelle
Épisodes infectieux traités rapidement & vigoureusement
Éviter vaccins vivants
Antibio-prophylaxie PRN
Précautions si transfusions:
- Produits irradiés sans GB (risque GVH)
- CMV -
- Si déficit en IgA: culots globulaires sans IgA (risque anaphylaxie)
Thérapie de remplacement Ig: IVIG ou SCIG
Immunosuppression

Question 34

Q

Thérapies curatives

Answer

A

HSCT
- SCID/ Omenn
- WAS
- DOCK8
- IPEX
- …
Thérapies curatives
- Thérapie génique
- SCID: IL2RG, ADA, DCLRE1C
- WAS
- …

Question 35

Q

Allo-greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT)

Question 36

Q

Risques de l’allo-greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT)

Question 37

Q

Thérapie génique

Question 38

Q

Classification déficits immunitaires

Answer

A

Table I : Déficits immunitaires combinés (CID )
Table II : CID avec éléments dysmorphiques
Table III : Déficits prédominants en anticorps
Table IV : Dysrégulation immunitaire
Table V : Déficits en phagocytes (quantitatifs et
qualitatifs)
Table VI : Défaut de l’immunité innée
Table VII : Syndromes autoinflammatoires
Table VIII : Déficit en complément
Table IX : Aplasie médullaire
Table X : Phénocopies

Question 39

Q

Classification condensée : immunité innée

Question 40

Q

Classification condensée : immunité adaptative

Question 41

Q

Classification condensée : autres

Question 42

Q

Défaut d’adhésion leucocytaire (LAD)

Answer

A

Immunité innée
Maladies affectant la migration des leucocytes
Lors d’une infection ou d’une inflammation, les leucocytes doivent
migrer du sang vers les tissus
Cette migration suit plusieurs étapes essentielles

Question 43

Q

LAD : étapes clés de la migration leucocytaire

Answer

A

ROULEMENT SUR L’ENDOTHÉLIUM
- Les leucocytes ralentissent en interagissant
avec les sélectines exprimées sur
l’endothélium
ACTIVATION DES INTÉGRINES PAR LES
CHIMIOKINES
- Les chimiokines sécrétées dans les tissus
inflammatoires se lient à leurs récepteurs sur
les leucocytes → signal intracellulaire activant
les intégrines et augmentant leur affinité pour
leur ligand
ADHÉSION FERME DES LEUCOCYTES À L’ENDOTHÉLUM
- Les intégrines activées interagissent avec leur
ligand sur l’endothélium, stabilisant
l’adhésion
DIAPÉDÈSE ET MIGRATION TISSULAIRE
- Une fois adhérents, les leucocytes traversent
l’endothélium via les jonctions intercellulaires
et migrent vers le site inflammatoire sous
l’effet des chimiokines

Question 44

Q

LAD : 3 types

Answer

A

LAD-I: Défaut d’adhésion ferme
- Mutation du gène ITGB2 entraînant une absence/déficience de CD18 (intégrines β2) → impossibilité d’adhésion ferme
LAD-II: Défaut de roulement
- Mutation affectant la glycosylation du
  sialyl-Lewis X (ligand pour sélectines) →
  défaut d’interaction avec les sélectines →
  leucocytes ne ralentissent pas et restent
  dans la circulation
LAD-III: Défaut d’activation des intégrines
- Mutation de FERMT3, empêchant l’activation des intégrines → défaut d’adhésion malgré des intégrines normalement exprimées

Question 45

Q

LAD : conséquences cliniques

Answer

A

Infections sévères récurrentes (bactériennes,
fongiques), surtout cutanées et muqueuses
Retard de chute du cordon +/- omphalite
sévère
Périodontie
Retard de cicatrisation et absence de pus
malgré l’infection
Hyperleucocytose persistante (GB bloqués
dans la circulation)
Troubles de la coagulation (LAD-III uniquement, car les intégrines β3 des plaquettes sont aussi touchées)

Question 46

Q

LAD : diagnostic

Answer

A

Absence d’expression de CD11&CD18 (LAD-I)
Absence d’expression de SLeX (CD15a) (LAD-II)
Chimiotactisme des neutrophiles anormal (LAD-I-II-III)
Génétique

Question 47

Q

Granulomatose septique chronique (CGD)

Answer

A

Immunité innée
Défaut de la destruction intracellulaire des pathogènes par les phagocytes
Causée par une mutation affectant le complexe NADPH oxydase, empêchant la production de radicaux libres (ROS) nécessaires à l’élimination des microbes
Fréquence: 1/200 000
Transmission liée à l’X (forme la plus fréquente, CYBB) ou autosomique récessive (CYBA, NCF1, NCF2, NCF4)

Question 48

Q

CGD : pathophysiologie

Answer

A

Phagocytose normale des bactéries et
champignons
- Les neutrophiles et macrophages capturent
  les pathogènes dans des phagosomes.
Défaut de production de radicaux libres
(ROS) → Blocage du “burst oxydatif”
- Le complexe NADPH oxydase (NOX2)
  normalement situé dans la membrane du
  phagosome est non fonctionnel
- Résultat : incapacité à générer des anion
  superoxyde (O₂⁻) et ses dérivés toxiques
  (H₂O₂, HOCl, OH⁻)
Survie et prolifération des pathogènes intra-
phagocytaires

Question 49

Q

CGD : conséquences cliniques : infections

Answer

A

Pathogènes survivent et provoquent
des infections sévères
Infections bactériennes & fungiques
(germes catalase +)
- Germes catalase - génèrent du H2O2 qui cause leur destruction à l’intérieur du phagosome
- Germes catalase + neutralisent le H2O2; en absence de production de H2O2 par le phagocyte, l’infection se propage
Sites: peau (abcès, cellulites), foie (abcès), poumons (pneumonie, abcès), ganglions (adénite), os
(ostéomyélite)

Question 50

Q

CGD : conséquences cliniques : granules et inflammation

Answer

A

Accumulation de macrophages activés
incapables d’éliminer l’agent pathogène → inflammation chronique et formation de granulomes
Sites: surtout dans les poumons, le tube digestif et les voies urinaires

Question 51

Q

CGD : conséquences cliniques principales

Question 52

Q

CGD : diagnostic

Answer

A

Nitro Bleu Tetrazolium (NBT) → qualitatif
Dihydrorhodamine (DHR) → quantitatif = gold standard

Question 53

Q

Déficits du complément

Answer

A

Immunité innée
Le système du complément est un ensemble complexe de protéines sériques et membranaires de l’immunité innée, jouant un rôle essentiel
dans :
- La défense antibactérienne via:
  - L’opsonisation (marquage des pathogènes pour la phagocytose)
  - La bactériolyse (via le complexe d’attaque membranaire, MAC)
  - L’inflammation (et recrutement leucocytaire)
- La clairance des complexes immuns
Les déficits en complément sont rares (~1-2% des PIDs)

Question 54

Q

Déficits du complément : conséquences cliniques

Answer

A

Infections sévères à germes encapsulés
- Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis
- Méningites, les septicémies, les pneumonies et les infections ORL
Autoimmunité
- LED&raquo_space; connectivites, vascularite

Question 55

Q

Déficits du complément : diagnostic

Answer

A

CH50
- Test hémolytique fonctionnel explorant la voie classique et la voie finale commune
- = quantité de sérum nécessaire pour provoquer 50% de lyse des globules rouges de mouton recouverts d’anticorps
AH50
- Test hémolytique fonctionnel explorant la voie alterne et la voie finale commune
- = quantité de sérum nécessaire pour provoquer 50% de lyse des globules rouges de lapin
Dosage des fractions C3, C4 (immunonéphéleométrie)
Dosage des fractions C1q, C5, C6, C7, C8, C9, properdine, facteurs B, H, I (ELISA) → moins facilement disponible en clinique
Génétique

Question 56

Q

Déficits innés intrinsèques de transduction du signal

Answer

A

Immunité innée
Déficits immunitaires très rares
Susceptibilité mendélienne aux infections
- Mendelian susceptibility to
  mycobacterial disease (MSMD)
  - Ex.: gènes boucle IL-12 + INFy
- Herpes simplex encephalitis (HSE)
  - Ex.: TLR3
- Défaut de signalisation des TLRs
  - Ex.: IRAK4/MyD88
Prédisposition à un germe spécifique
- MSMD → Mycobactérie
- HSE → Herpès simplex
- IRAK4/MyD88 → Pneumocoque
Infections très sévères, invasives

Question 57

Q

Déficits immunitaires combinés sévères (SCID)

Answer

A

Immunité adaptative
Défaut intrinsèque du développement à partir des cellules souches
hématopoïétiques en lymphocytes T matures fonctionnels
- Mutations affectant la différenciation, la signalisation ou la survie des
  lymphocytes
- / - atteinte des lymphocytes B et NK associée
- Atteinte ‘combinée’ car atteinte fonctionnelle des lymphocytes B
Susceptibilité majeure aux infections bactériennes, virales et fongiques dès les premiers mois de vie
Menant à décès précoce (< 1 an) sans traitement
Fréquence: 1:75 000 naissances vivantes

Question 58

Q

SCID : pathophysiologie

Question 59

Q

SCID : génotypes

Question 60

Q

SCID : génotypes fréquents

Question 61

Q

SCID T-B+NK- : X-SCID

Answer

A

Lié à l’X
Mutation du gène IL2RG codant pour la chaîne γc, essentielle à la signalisation des cytokines IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21
SCID le + fréquent

Question 62

Q

SCID T-B+NK- : JAK3

Answer

A

Mutation de JAK3, une tyrosine kinase essentielle à la signalisation des cytokines via la chaîne γc
Phénotype similaire à X-SCID

Question 63

Q

SCID T-B+NK+ : IL7RA

Answer

A

Mutation du gène IL7RA, codant pour la sous-unité IL-7Rα, indispensable à la maturation des lymphocytes T

Question 64

Q

SCID T-B-NK- : ADA

Answer

A

Mutation du gène ADA, codant pour l’enzyme ADA, impliquée dans la dégradation des purines
- Accumulation de dATP toxique dans les cellules
  hématopoïétiques avec mort des précurseurs
  des lymphocytes T, B et NK
- Atteinte multisystémique (neurologique,
  osseuse, pulmonaire, hépatique)

Answer 53

A

Mutation dans RAG1/RAG2, responsables de la recombinaison VDJ des récepteurs des lymphocytes T et B
Permet la diversité des TCR et BCR

Answer 54

A

Mutation dans ARTEMIS (DCLRE1C), DNA-PKcs (PRKDC), Ligase IV (LIG4), ou Cernunnos/XLF (NHEJ1)
Affectent les étapes de NHEJ de la recombinaison V(D)J → défaut de réparation de l’ADN

Answer 55

A

Défaut dans la phase d’initiation
- Lymphocyte-spécifique
- = SCID T-B-NK+ NON-radiosensible
- Mutations: RAG1,RAG2
Défaut de NHEJ
- Ubiquitaire
- = SCID T-B-NK+ radiosensible
- Mutations: ARTEMIS, DNA-PKcs,
  Cernunnos, LIG4
Conséquences cliniques:
- Sensibilité à l’irradiation (imagerie)
- Sensibilité aux agents alkylants
  (conditionnement)

Answer 56

A

Infections sévères et récurrentes
- Bactéries
- Infections virales chroniques (CMV, EBV, RSV, VZV, HSV, adénovirus, influenza, parainfluenzae)
- Infections fongiques (candidase mucocutanée)
- Germes opportunistes (P. jiroveci, BCG, candida)
- Vaccins vivants (RRO, rotavirus, BCG)
Diarrhée chronique, retard de croissance sévère
Maladie de greffon contre l’hôte (GVH materno-foetale ou après transfusion sanguine de produits non irradiés)

Answer 57

A

Génotypes multiples, incluant RAG1/2, ARTEMIS, ADA (mutations hypomorphes)
Expansion oligoclonale de LT CD4+
Manifestations cliniques:
- Rash généralisé (> 90% BSA)
  - Érythrodermie, eczémateux
- Lymphoprolifération (HSM, ADNP)
- ↑ IgE, éosinophilie (500-10,000/uL)
LT totaux peuvent être ↓, N, ou ↑
Absence d’engraftment maternel (GvHD)

Answer 58

A

Différents phénotypes possibles avec mutations RAG2 selon le niveau de l’activité enxymatique

Answer 59

A

FSC
- Lymphopénie habituellement profonde (mais lymphos totaux peuvent être N, voire ↑ dans Omenn ou TME)
Hypogammaglobulinémie
- ↓ IgA, ↓ IgM, ↓ IgE, +/- ↓ IgG selon l’âge au diagnostic
Phénotypage lymphocytaire
- ↓ LT CD3+ (exceptions: syndrome Omenn, engraftment maternel)
- ↓ LT naïfs CD45RA+
TRECs
Engraftment maternel transplacentaire (TME)
Dosage ADA, PNP
Analyse génétique

Answer 60

A

TRECs – T-cell recepor excision circles
- = petits fragments circulaires d’ADN excisés pendant recombinaison VDJ, non réplicatifs

Answer 61

A

Meilleure survie si HSCT sans (avant) infection

Answer 62

A

Urgence médicale:
- Isolement protecteur
- Antibioprophylaxie et IgRT
- Éviter vaccins vivants (ex.: RRO, rotavirus, BCG)
- Précautions allaitement (risque de transmission CMV via lait maternel)
- Précautions si transfusions:
  - Produits irradiés sans GB (risque GVH)
  - CMV -
- ADA-SCID: enzyme recombinante (PEG-ADA)
Traitement curatif:
- HSCT
- Thérapie génique :
  - X-SCID, ADA, ARTEMIS

Answer 63

A

Immunité adaptative
Délétion du chromosome 22q11.2, affectant le développement des structures dérivées des troisième et quatrième arcs branchiaux
- > 90 gènes dans le locus 22q11.2
- Mutation TBX1 associée aux atteintes du thymus (déficit immunitaire), des parathyroïdes (hypocalcémie) et cardiaques (malformations conotruncales)
Fréquence: 1:4000 naissances vivantes
DiGeorge complet (athymie complète → SCID) =
0.5-1% des cas
- Peuvent développer un syndrome Omenn-like
Phénotype hétérogène
- ↑ Autoimmunité, atopie (↓ Treg)
- 30x risque de schizophrénie

Answer 64

A

Diagnostic
- = génétique: CGH > FISH
- Dépistage néonatal de TRECs peut être +
Traitement du DiGeorge complet:
- Idem à SCID SAUF
- Traitement définitif = greffe du thymus

Answer 65

A

Importance du diagnostic moléculaire dans les SCID:
- SCID radiosensible
  - Minimisation de l’irradiation
  - Ajustement du protocole de greffe
SCID dans contexte de défauts thymiques
- Traitement thérapeutique = différent !! (greffe de thymus vs HSCT)
Une mutation dans un même gène (ex.: RAG) peut causer différentes sévérités & manifestations cliniques d’une même maladie (SCID vs CID-G/AI)

Answer 66

A

Mutation hémizygote du gène WAS (XL) , codant pour la protéine WASP
“Triade classique”:
- Infections
- Eczéma
- Microthrombocytopénie

Answer 67

A

DÉFICIT IMMUNITAIRE COMBINÉ (CID)
- Infections bactériennes
sinopulmonaires
- Infections virales (EBV, CMV, HSV)
- Infections fongiques (Candidiasis)
- Infections opportunistes (PJP)
- ↓ IgM, ↑ IgA
- ↓ T CD8, ↓ T CD8 naïfs
- ↓ réponse anti-polysaccharidique
ATOPIE
- Eczéma
- Asthme
- Allergies alimentaires
- RCA
- ↑ IgE , ↑ éosinophiles
AUTOIMMUNITÉ
- Cytopénies AI
- Arthrite
- Vasculite
- MII
- Néphropathie à IgA, HSP
CANCERS HÉMATOLOGIQUES
- Lymphome
- Leucémie
DIATHÈSE HÉMORRAGIQUE
- Ecchymoses, pétéchies
- Hémorragies

Answer 68

A

WIPF1 (AR)
- Encode WASp-interacting protein (WIP) → stabilisation de WASp
- Infections, eczéma, (micro)thrombocytopénie, rectorragies
- ↑ IgE
ARPC1B (AR)
- Encode Actin-Related Protein Complex 1B (ARPC1B)
→maintenance du complexe ARP2/3 (assemblage de filaments d’actine)
- Infections, eczéma, thrombocytopénie (légère), rectorragies, autoimmunité, HLH
- ↑ IgE, ↑ IgA

Answer 69

A

Mutation hétérozygote (DN) dans le gène STAT3, qui
encode STAT3
Autres noms: Syndrome hyper-IgE autosomal
dominant (HIES-AD) ou Syndrome de Job
Défaut de différenciation des Th17 = essentiels à
l’immunité contre les infections fongiques et les
bactéries extracellulaires
Réduction de l’IL-17 → Altération du recrutement des neutrophiles aux sites d’infection
Défaut de signalisation de l’IL-21 → ↓ génération de
lymphocytes B mémoires

Answer 70

A

Rash néonatal
Infections bactériennes sinopulmonaires
- Staph. aureus, Strep. Pneumoniae,
  H. influenzae
- Pneumatocèles, bronchiectasies
Furoncles récurrents “froids”
- Staph aureus
Candidose mucocutanée
Infections opportunistes
- Aspergillus
↑ risque lymphome

Answer 71

A

Dysmorphies faciales
MSK
- Scoliose
- Fractures (impact minimal)
- Hyperflexibilité
- Rétention de la dentition primaire
Vasculaire
- Tortuosités/anévrysmes coronariens + CNS
GI
- Dysmotilité eosophagienne

Answer 72

A

eczéma sévère
pneumatocèle, scoliose, rétention dents primaires
palais arche, hyperflexibilité
faciès avec traits grossiers, asymétrie faciale, racine nasale large, hypertélorisme, prognathisme, pores larges

Answer 73

A

confirmation = génétique

Answer 74

A

Encode ZNF341, régulateur de STAT3
Phénocopie de STAT3 LOF (AR)
- Eczéma, infections récurrentes, CMC
- Atteintes extra-immunes présentes (moins
  prononcées)
- ↑ IgE, ↓ B/T mémoires, ↓ Th17

Answer 75

A

Mutations gain-de-fonction du gène STAT3 → activation excessive de la voie JAK-STAT3, entraînant un défaut de tolérance immunitaire
Clinique:
- Autoimmunité précoce et sévère
- Lymphoprolifération
- CID (infections)

Answer 76

A

Des gènes différents (génotype) peuvent donner des manifestations cliniques similaires (phénotype) lorsqu’ils encodent des protéines qui signalent dans la même voie moléculaire
- Ex: STAT3 LOF et ZNF341; WAS, WIPF1 et ARPC1B
Des mutations dans le même gène (génotype) peuvent donner des manifestations cliniques différentes (phénotype) selon l’effet de la mutation sur la voie moléculaire (perte de fonction –LOF– vs gain de fonction –GOF –)
- Ex: STAT3 LOF et STAT3 GOF

Answer 77

A

Mutation CD40L (lié à l’X)
Fréquence = 2: 1 000 000 garçons
CD40L = exprimé sur les lymphocytes T
CD4+ activés, essentiel pour :
- Activation des cellules B T-dépendante →
  Induction du class switch des IgM vers IgG,
  IgA, IgE
- Activation des macrophages et des cellules
  dendritiques T-dépendante → ↑ potentiel
  microbicide des macrophages et priming
  des cellules dendritiques
Déficit d’interaction avec CD40 sur les
lymphos B, macrophages et DC →
immunité humorale et cellulaire
altérées (CID)

Answer 78

A

IgM normales ou ↑, avec ↓ ↓ ↓ des IgG-IgA-IgE
Absence de réponses vaccinales aux vaccins protéiques
↓ Lymphocytes B mémoires (CD19+CD27+)
Infections récurrentes et sévères
- Infections bactériennes pyogènes
  - S. pneumoniae, H. influenzae → Sinusites, otites, pneumonies
- Infections opportunistes
  - Pneumocystis jirovecii → Pneumonie
  - Cryptosporidium → cholangite sclérosante
  - JC virus → PML
- Infections fongiques et virales
  - CMV, HSV
  - Candida

Answer 79

A

= maladie de Bruton
Mutation du gène BTK (Bruton’s Tyrosine Kinase)
BTK est une kinase essentielle à la maturation des pré-B en lymphocytes B matures
- Blocage au stade pré-B → Absence de lymphocytes B matures et de plasmocytes
  → Déficit profond en immunoglobulines

Answer 80

A

Infections bactériennes récurrentes → débutent > 6 mois de vie, avec la perte des Ig maternelles
- Otites, sinusites, pneumonies (bactéries encapsulées : S. pneumoniae, H. influenzae)
- Infections gastro-intestinales (Giardia, Campylobacter)
- Sepsis, ostéomyélite, arthrite septique
- Infections cutanées (Helicobacter)
- Méningites (Enterovirus)
- Absence d’amygdales & adénoïdes
- Autoimmunité

Answer 81

A

laboratoires
- Quasi-absence d’Ig (IgG, IgA, IgM, IgE)
- Quasi-absence de lymphocytes B CD19+
Génétique = diagnostic définitif
Traitement: IgRT

Answer 82

A

Dans les déficits humoraux purs, les infections débutent plus tardivement (> 6 mois) avec la perte des Ig maternelles

Answer 83

A

Immunité adaptative
Mutation hémizygote du gène FOXP3 (lié à l’X) , codant pour le facteur de transcription Forkhead box protein 3 (FOXP3)
= essentiel au développement et au
fonctionnement des lymphocytes T
régulateurs (Treg)
IPEX → Absence ou dysfonction des Treg → Perte de la tolérance immunitaire → Autoimmunité
systémique sévère précoce

Answer 84

A

Entéropathie, endocrinopathie, eczéma

Answer 85

A

Mutation de CTLA4 (AD)
CTLA4 = immune checkpoint
- Exprimé par les lymphocytes T activés et Tregs
- Se lie à B7 (CD80/CD86) sur les APC → bloque le
  signal de co-stimulation CD28-CD80/CD86 et
  inhibe ainsi l’activation excessive des T
Haploinsuffisance CTLA4: activation non
contrôlée des lymphocytes T et défaut
fonctionnel des Tregs → autoimmunité sévère
et précoce

Answer 86

A

Autoimmunité sévère
- Cytopénies auto-immunes (anémie hémolytique,
  thrombopénie, neutropénie)
- Dysthyroïdie
- Diabète de type 1
Lymphoprolifération
- Adénopathies généralisées, splénomégalie,
  hépatomégalie
Entéropathie auto-immune sévère
- Diarrhées chroniques, malabsorption, colite
  lymphocytaire
Infections récurrentes/opportunistes
- Sinopulmonaires (pneumonies bactériennes, otites)
↑ risque de cancers
- Lymphome, cancers gastriques

Answer 87

A

Immunosuppression
Support contre infections
Abatacept = protéine de fusion région Fc IgG1
+ CTLA-4 → permet la downrégulation des
lymphocytes T

Answer 88

A

Le diagnostic moléculaire permet un
traitement pharmacologique ciblé (médecine
de précision)

Answer 89

A

Mutation du gène AIRE (AR), codant pour le facteur de transcription AIRE (AutoImmune Regulator) = essentiel à l’éducation des lymphocytes T
dans le thymus
AIRE permet l’expression des antigènes du soi dans le thymus pour éliminer les lymphocytes T
autoréactifs
APECED: Défaut de présentation des antigènes du soi → échappement des lymphocytes
T autoréactifs → autoimmunité systémique

Answer 90

A

Candidose chronique mucocutanée (CMC)
Endocrinopathies autoimmunes
- Insuffisance surrénalienne (maladie d’Addison, 80-100 %
  des cas)
- Hypoparathyroïdie auto-immune (80-100 %)
- Diabète de type 1
- Alopécie, vitiligo
Dystrophies ectodermiques
- Anomalies des peau/dents/ongles

Answer 91

A

Manifestations cliniques des PIDs sont + larges que seulement
susceptibilité aux infections, incluant autoimmunité, autoinflammatoire,
atopie et prédisposition aux cancers
Un génotype peut mener à plusieurs phénotypes
- LOF vs GOF
Maladies affectant le même pathway immunitaire peuvent donner des
maladies phénotypiquement similaires
- Phénocopies peuvent également survenir 2re mutations somatiques ou auto-
  anticorps
Importance du diagnostic moléculaire
- Thérapeutique (médecine de précision)
- Pronostique
- Counselling génétique familial