Quimioterapia antineoplásica Flashcards
Bases de la mejora del tratamiento antineoplásico:
- Mejor conocimiento..
de la cinética molecular (perfil genético del tumor)
mecanismos mol. de acción (disminuye toxicidad)
mecanismos de resistencia celular - Uso combinado y precoz de terapia
- Dosis máximas toleradas (mg/m2)
- Terapia adyuvante para disminuir efectos tóxicos
- Nuevos agentes y nuevas dianas -> terapias dirigidas
Concepto de las proteínas MDR
multi-drug-resistant
bombas de membrana que confieren resistencia a
distintos fármacos
Muchas veces sobreexpresadas en propias cél. tumorales
Concepto de fracción de crecimiento del tumor.
Porcentaje de células viables que se encuentran en división celular activa (más sensibles a agentes tóxicos)
Evolución del efecto de los distintos antineoplásicos:
- Mostazas nitrogenadas: mata la misma cantidad de células tumorales que de células sanas
- Fcos. que afectan a las células en una fase concreta de la división -> curva descendente que llega a una meseta.
Vinblastina (tubulina, mitosis); metotrexato (inhibe THF reductasa; fase S)
- Fcos que tienen bastante especificidad por cél. tumorales y matan indiscriminadamente; permite aumentar mucho la dosis
Ciclofosfamida, Actinomicina D, 5-Fluorouracilo
Orden y tratamiento de los fármacos antieméticos para pacientes en tratamiento quimioterápico:
- Bloq. receptores DOPA: metroclorpramida
- Bloq. receptores 5HT3: ondasetrón, palonosetrón
- Bloq. receptores NK1: Aprepitant
Clasificación estudiada de los fármacos antineoplásicos:
- Agentes alquilantes
- Derivados del platino
- Productos naturales
- Antimetabolitos
- Hormonas y antagonistas hormonales
- Isótopos
- Ac monoclonales
2 grupos dentro de terapias dirigidas contra el cáncer:
- Inhibidores de las quinasas
2. Anticuerpos monoclonales
Dianas moleculares frente al ADN neoplásico:
- Modificación directa: cisplatino; agentes alquilantes
- Antimetabolitos sobre procesos bioquímicos
- Sobre prot; tubulina; vincristina, vinblastina, taxanos -> apoptosis en metafase
- Sobre proteasoma, bloqueo; ej. mieloma múltiple
- 5F-u
Tipos de agentes alquilantes como antineoplásicos:
- Mostazas nitrogenadas
- Alquilsulfonatos
- Nitrosoureas
Mecanismo de acción de las mostazas nitrogenadas; base molecular, posibles consecuencias, tmb, problema secundario:
Mol. con dos brazos (2 grupos reactivos).
Forma enlace covalente entre base (guanina) y agente alquilante (ion etilemonio inestable) (zonas de DNA con mucha carga negativa).
Consecuencias:
- > apertura del anillo
- > despurinación
- > par de bases anormal con T en vez de con C
- > enlace entrecruzado con otra G (lesión intracatenaria)
=> tmb. inhibe la síntesis de proteínas
=> puede dar lugar a mutaciones puntuales -> tumores secundarios
Mostazas nitrogenadas más utilizadas; farmacodinamia y toxicidad + tto.
Ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida
Administrados como profármados -> hígado p450-> metabolito activo (mostaza de fosforamida) y acroleína (muy tóxica en vejiga -> cistitis hemorrágica)
=> calmado con MESNA (compuesto rico en tiol)
Particularidades de las nitrosoureas:
Más liposolubles -> orientadas a tumores en el SNC
Sólo es eficaz si las células neoplásicas no expresan el gen MGMT (o AGT -> enzima que elimina la unión entre el fármaco y el ADN).
Nitrosoureas más utilizadas; administración e indicaciones:
- Temozolomida: VO; atraviesa la BHE; para tumores cerebrales (astrocitomas y gliomas)
- Trabectedina: sarcomas de tejidos blandos y cáncer de ovario refractario (junto con doxorubicina liposomal pegilada).
Medicamentos antineoplásicos derivados del platino:
- Cisplatino
2. Carboplatino y oxaliplatino
Mecanismo de acción del cisplatino; toxicidad; indicación:
Se une a la guanina y atrae a dos guaninas próximas de la misma hebra; unión covalente intracatenaria que dobla la hebra y la deja afuncional.
Muy activa frente a cáncer testicular
Toxicidad renal como metal pesado
Tipos de antimetabolitos utilizados como antineoplásicos:
- Inhibidores de la timidilato-sintetasa
2. Inhibidores de la dihidrofolato-reductasa
Acción de la timidilato-sintetasa:
Transferencia de grupo metilo a dUMP -> dTMP (nucleótido necesario para la mol. de ADN)
TS necesita cofactor (tetrahidrofolato FH4); donador del grupo metilo
Por eso, TS necesita dos sitios de unión: al sustrato y al cofactor.
Compuestos que actúan inhibiendo la actividad de la TS:
- 5-FU: análogo del uracilo; profármaco que debe convertirse a 5F-dUMP -> inhibirá a TS porque compite con sustrato dUMP.
- > 5FU + ácido folínico para el tratamiento del cáncer de colon - Raltitrexed: análogo del folato; inhibe a TS uniéndose al sitio del cofactor
Acción de la dihidrofolato reductasa:
Reduce la FH2 y forma FH4 (cofactor de la TS)
Compuesto que actúa inhibiendo a la DHFR
Metotrexato: análogo del ácido fólico; inhibe competitivamente a la DHFR;
No se forma FH4 -> no puede actuar la TS (inhibición indirecta, pues, de la TS por parte del metotrexato)
Efecto adverso + rescate del tratamiento con metotrexato:
Excesiva mielosupresión (de actividad de las células hematopoyéticas de la MO)
Inhibición de estos efectos con la administración de ácido folínico (fenómeno de rescate con leucovorina)
AB utilizado para el tratamiento antineoplásico:
Anfotericina D; bloquea la RNA pol. dependiente de DNA
Bleomicinas: cortes en cadena fosfodiéster de DNA
Función de las topoisomerasas y tipos:
Regulan grado de superenrollamiento del DNA;
- > Topoisomerasas tipo I: cortan y empalman
- > Topoisomerasas tipo II: cortan dos hebras y luego las religan
Mecanismo de acción y fármacos de los inhibidores de la top1:
Estabilizan intermedio covalente con tirosina fosforilada de top1 -> se acumulan aductos ADN-top1 -> efectos citotóxicos específicos de fase S.
-> Topotecán… (-tecán)
