Quimioterapia antineoplásica Flashcards
Bases de la mejora del tratamiento antineoplásico:
- Mejor conocimiento..
de la cinética molecular (perfil genético del tumor)
mecanismos mol. de acción (disminuye toxicidad)
mecanismos de resistencia celular - Uso combinado y precoz de terapia
- Dosis máximas toleradas (mg/m2)
- Terapia adyuvante para disminuir efectos tóxicos
- Nuevos agentes y nuevas dianas -> terapias dirigidas
Concepto de las proteínas MDR
multi-drug-resistant
bombas de membrana que confieren resistencia a
distintos fármacos
Muchas veces sobreexpresadas en propias cél. tumorales
Concepto de fracción de crecimiento del tumor.
Porcentaje de células viables que se encuentran en división celular activa (más sensibles a agentes tóxicos)
Evolución del efecto de los distintos antineoplásicos:
- Mostazas nitrogenadas: mata la misma cantidad de células tumorales que de células sanas
- Fcos. que afectan a las células en una fase concreta de la división -> curva descendente que llega a una meseta.
Vinblastina (tubulina, mitosis); metotrexato (inhibe THF reductasa; fase S)
- Fcos que tienen bastante especificidad por cél. tumorales y matan indiscriminadamente; permite aumentar mucho la dosis
Ciclofosfamida, Actinomicina D, 5-Fluorouracilo
Orden y tratamiento de los fármacos antieméticos para pacientes en tratamiento quimioterápico:
- Bloq. receptores DOPA: metroclorpramida
- Bloq. receptores 5HT3: ondasetrón, palonosetrón
- Bloq. receptores NK1: Aprepitant
Clasificación estudiada de los fármacos antineoplásicos:
- Agentes alquilantes
- Derivados del platino
- Productos naturales
- Antimetabolitos
- Hormonas y antagonistas hormonales
- Isótopos
- Ac monoclonales
2 grupos dentro de terapias dirigidas contra el cáncer:
- Inhibidores de las quinasas
2. Anticuerpos monoclonales
Dianas moleculares frente al ADN neoplásico:
- Modificación directa: cisplatino; agentes alquilantes
- Antimetabolitos sobre procesos bioquímicos
- Sobre prot; tubulina; vincristina, vinblastina, taxanos -> apoptosis en metafase
- Sobre proteasoma, bloqueo; ej. mieloma múltiple
- 5F-u
Tipos de agentes alquilantes como antineoplásicos:
- Mostazas nitrogenadas
- Alquilsulfonatos
- Nitrosoureas
Mecanismo de acción de las mostazas nitrogenadas; base molecular, posibles consecuencias, tmb, problema secundario:
Mol. con dos brazos (2 grupos reactivos).
Forma enlace covalente entre base (guanina) y agente alquilante (ion etilemonio inestable) (zonas de DNA con mucha carga negativa).
Consecuencias:
- > apertura del anillo
- > despurinación
- > par de bases anormal con T en vez de con C
- > enlace entrecruzado con otra G (lesión intracatenaria)
=> tmb. inhibe la síntesis de proteínas
=> puede dar lugar a mutaciones puntuales -> tumores secundarios
Mostazas nitrogenadas más utilizadas; farmacodinamia y toxicidad + tto.
Ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida
Administrados como profármados -> hígado p450-> metabolito activo (mostaza de fosforamida) y acroleína (muy tóxica en vejiga -> cistitis hemorrágica)
=> calmado con MESNA (compuesto rico en tiol)
Particularidades de las nitrosoureas:
Más liposolubles -> orientadas a tumores en el SNC
Sólo es eficaz si las células neoplásicas no expresan el gen MGMT (o AGT -> enzima que elimina la unión entre el fármaco y el ADN).
Nitrosoureas más utilizadas; administración e indicaciones:
- Temozolomida: VO; atraviesa la BHE; para tumores cerebrales (astrocitomas y gliomas)
- Trabectedina: sarcomas de tejidos blandos y cáncer de ovario refractario (junto con doxorubicina liposomal pegilada).
Medicamentos antineoplásicos derivados del platino:
- Cisplatino
2. Carboplatino y oxaliplatino
Mecanismo de acción del cisplatino; toxicidad; indicación:
Se une a la guanina y atrae a dos guaninas próximas de la misma hebra; unión covalente intracatenaria que dobla la hebra y la deja afuncional.
Muy activa frente a cáncer testicular
Toxicidad renal como metal pesado
Tipos de antimetabolitos utilizados como antineoplásicos:
- Inhibidores de la timidilato-sintetasa
2. Inhibidores de la dihidrofolato-reductasa
Acción de la timidilato-sintetasa:
Transferencia de grupo metilo a dUMP -> dTMP (nucleótido necesario para la mol. de ADN)
TS necesita cofactor (tetrahidrofolato FH4); donador del grupo metilo
Por eso, TS necesita dos sitios de unión: al sustrato y al cofactor.
Compuestos que actúan inhibiendo la actividad de la TS:
- 5-FU: análogo del uracilo; profármaco que debe convertirse a 5F-dUMP -> inhibirá a TS porque compite con sustrato dUMP.
- > 5FU + ácido folínico para el tratamiento del cáncer de colon - Raltitrexed: análogo del folato; inhibe a TS uniéndose al sitio del cofactor
Acción de la dihidrofolato reductasa:
Reduce la FH2 y forma FH4 (cofactor de la TS)
Compuesto que actúa inhibiendo a la DHFR
Metotrexato: análogo del ácido fólico; inhibe competitivamente a la DHFR;
No se forma FH4 -> no puede actuar la TS (inhibición indirecta, pues, de la TS por parte del metotrexato)
Efecto adverso + rescate del tratamiento con metotrexato:
Excesiva mielosupresión (de actividad de las células hematopoyéticas de la MO)
Inhibición de estos efectos con la administración de ácido folínico (fenómeno de rescate con leucovorina)
AB utilizado para el tratamiento antineoplásico:
Anfotericina D; bloquea la RNA pol. dependiente de DNA
Bleomicinas: cortes en cadena fosfodiéster de DNA
Función de las topoisomerasas y tipos:
Regulan grado de superenrollamiento del DNA;
- > Topoisomerasas tipo I: cortan y empalman
- > Topoisomerasas tipo II: cortan dos hebras y luego las religan
Mecanismo de acción y fármacos de los inhibidores de la top1:
Estabilizan intermedio covalente con tirosina fosforilada de top1 -> se acumulan aductos ADN-top1 -> efectos citotóxicos específicos de fase S.
-> Topotecán… (-tecán)
Fármacos inhibidores de la topII, toxicidad a la larga:
Las antraciclinas (rubicina); La doxorubicina es el estándar de los antineoplásicos.
Cardiotoxicidad a la larga
(muy reactivas por alto contenido en oxígeno)
Tipos de fármacos y mecanismo de acción de compuestos con la tubulina de los microtúbulos como diana.
Actúan sobre MT del huso mitótico. Interrupción de la división celular en metafase. Actúan por tanto en fase M.
- Alcaloides de la vinca: factores desestabilizadores de la formación de MT.
Vimblastina, vincristina, vindesina. - Taxanos: factores estabilizadores de la formación de MT. Cél. quedan estáticas en metafase.
Pacli taxel, doce taxel
Bases moleculares y genéticas de la leucemia mieloide crónica:
Translocación Ph -> producción de enzima tirosina quinasa de p210 Bcr-Abl
-> actividad no regulada y crecimiento descontrolado.
Base de la terapia dirigida frente a la LMC + utilidad extra:
Imatinib (Glivec): fármaco selectivo y dirigido frente a enzima formada -> inhibidor competitivo con ATP de Bcr-Abl
-> resistencias solucionadas mediante variaciones moleculares
Tmb. tiene actividad frente a tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y Sd. hipereosinofílico
Tipos de fármacos inhibidores de las kinasas (terapias dirigidas)
- Imatinib (Glivec), Linotinib, Dasatinib
- Gefitinib
- Vemurafinib
Mecanismo de acción e indicaciones del gefitinib:
Bloqueo de señalización por receptores de la familia del r. de crecimiento epidérmico (EGFR)
Tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico
Mecanismo de acción e indicaciones del vemurafenib:
Inhibe la enzima quinasa codificada por una mutación del gen BRAF en V600E;
característico de melanoma metastásico.
Nombre, naturaleza, diana e indicaciones de dos Ac monoclonales empleados frente a tumores:
- Rituximab; quimérico; Ag. superficie CD20 de LB; Linfoma no-Hodkin
- Trastazumab (Herceptin); humanizado;
recept. fact. crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER-2); tratamiento de cáncer de mama metastásico si tumor expresa HER-2.
Dos formas de inhibición por anticuerpos monoclonales de los checkpoints de interacción con células T:
- Inhibición ruta CTLA-4; impide que haya señal inhibitoria en los LT. (para el melanoma metastásico)
- Inhibición ruta PD1/PDL1: inhibe mecanismo que permite inhibir la destrucción del tumor por parte del SI. (programmed death 1…)
Ejemplo de fármaco antiangiogénico:
Análogos de la talidomida.
-> Lenalidomida: mieloma múltiple y otros sd. mielodisplásicos
Mecanismo de acción de la ciclosporina como fármaco inmunosupresor:
Inhibición de la calcineurina de los LT citotóxicos.
Calcineurina es responsable de la transcripción de los genes de IL2 -> no habrá crecimiento ni diferenciación de los LT -> inmunosupresión y no reacción de rechazo
