Proteoglykaners roll vid tillväxt och sjukdom

Question 1

I vilka organismer finns sulfaterade glykosaminoglykaner?

Answer 1

Hos alla djur som består av minst två typer av celler och ett basalmembran

Question 2

Vad bestämmer sulfateringsmönstrer?

Answer 2

Biologisk aktivitet

Question 3

Hur är heparansulfatet uppbyggt?

Answer 3

• NA/NS domän
• NS domän (högsulfaterad)
• NA domän (osulfaterad=
• Bundet till serin i core proteinet

Question 4

Har alla heparansulfat samma sulfateringsgrad?

Answer 4

Nej, det skiljer sig mycket mellan molekylerna, likaså domänstrukturen. Det kan exempelvis produceras av olika celler, vilket kan studeras i njuren

Question 5

Vad är heparin?

Answer 5

En högsulfaterad variant av heparansulfat som tillverkas av mastceller där de ligger i granula tillsammans med exempelvis histamin. Heparin används som läkemedel för att hämma blodkoagulation

Question 6

Vad händer med embryon som saknar heparansulfat?

Answer 6

De dör tidigt under gastrulationen

Question 7

Hur fungerar heparansulfat-proteoglykaner?

Answer 7

Genom att binda till proteiner och bidra till att gradienter av morfogener bildas och stabiliseras. Några exempel är:
• Binder ihop tillväxtfaktorer och deras receptorer
• Ändrar konformationen på enzymer så att det kan binda till sitt substrat
• Virus/parasiter kan använda det som första bindningsställe för att sedan binda till sin receptor
• Under embryonalutvecklingen presenterar HS FGF för receptorn och styr tiden som den sitter bunden vilket avgör om signalering gges för proliferation eller differentiering
•De kan binda till sig morfogener eller dylikt som kommer att signalera om olika saker.

Question 8

Vad är det som känns igen hos heparansulfat av tillväxtfaktorer och deras receptorer?

Answer 8

Sulfateringsmönstret. Det är dock inte så att en molekyl endast kan binda till ett mönster men det ger en högre affinitet.

Question 9

Var sker heparansulfatets biosyntes?

Answer 9

I golgi där enzymer sätter fast sulfat i intrikata mönster. Forskning pågår kring om det finns en GAGosom.

Question 10

Hur sker biosyntes av heparansulfat?

Answer 10

Flera olika enzym medverkar i processen. Från en så kallad linkage region kommer polymerisation att ske av EXT1/EXT2. Dessa sitter ihop och använder UDP-glukos som sackaridkälla. Under tiden som kedjan blir längre kommer sulfotransferaser att modifiera kedjan på olika sätt genom olika isoformer av enzymet.

Question 11

Vilka patofysiologiska exempel finns det där heparansulfat inverkar?

Answer 11

• Amyloidsjukdomar där HS kan utgöra en kärna för proteinaggregation
• Vid inflammation då kemokiner produceras och binder till HS. Sedan kan de presenteras på blodkärlens yta för så att vita blodkroppar kan känna igen dem och gå in i vävnaden.
• Cerebral malaria där kärlen i hjärnan kloggar igen. Detta för att infekterade röda blodkroppar uttrycker ett positivt laddat protein som kan binda till negativtladdade heparansulfat. Cross-linking effekten gör att det blir stoppat blodflöde
• Aptitreglering. För att känna sig mätt ska alfa-MSH binda till sin receptor. Den är dock blockerad av AgRP som sitter bunden med heparansulfat. Vid proteasklyvning av core proteinet lossnar heparansulfat med AgRP och man känner sig mätt.