Cellens kalciumhomeostas Flashcards

1
Q

Hur ser cellmembranets permeabilitet ut för olika molekyltyper (i fallande ordning)?

A
  • Hydrofoba molekyler (O2, CO2, N2, steroider, hormoner)
  • Små oladdade polära molekyler (H2O, urea, glycerol, NH3)
  • Stora oladdade polära molekyler (glukos, sukros)
  • Joner
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
2
Q

Vilka sorters membrantransportproteiner finns det?

A

Transportörer/pumpar samt kanaler.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
3
Q

Hur fungerar transportörer/pumpar?

A

Genomgår konformationsförändringar för att förflytta joner/molekyler från ena till andra sidan av membranet.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
4
Q

Hur fungerar kanaler?

A

Bildar en genomgående por som medger oerhört snabb förflyttning av joner/molekyler över membranet.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
5
Q

Hur skiljer sig kinetiken för diffusion genom transportörer och kanaler?

A

För transportmedierad diffusion kommer Km ligga lägre samt ge en parabol hastighetskurva medan kanalmedierad diffusion kommer att se likadan ut som för enkel diffusion - hastigheten ökar proportionellt mot koncentration av molekylen som ska förflyttas.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
6
Q

På vilka sätt kan en aktiv transport drivas?

A
  • Kopplad transport - symport eller antiport
  • ATP-driven pump
  • Ljusdriven pump (finns inte hos människan, men kan liknas vid redox-drivna transporter i mitokondrien)
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
7
Q

Hur kan transporten av laddade ämnen påverkas?

A

Av koncentrationen och membranpotentialen - alltså den elektrokemiska gradienten. Det uppkommer som en balans mellan dessa som avgör hur stor drivkraften för transport blir.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
8
Q

Hur ser jonkoncentrationsskillnaderna ut mellan den intracellulära och den extracellulära miljön ut?

A
Intracellulärt:
•140mM K+
•14 mM Na+
• 0,0001 mM Ca2+
•6 mM Cl-
• pH 7,0
Extracellulärt:
• 5 mM K+
•140 mM Na+
• 1 mM Ca2+
•120 mM cl-
• pH 7,4
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
9
Q

Hur uppstår olikheter i jonkoncentration i den intra- och extracellulära miljön?

A

Genom olika transportörer där Na/K-ATPaser är den viktigaste.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
10
Q

Hur kan natriumgradienten i cellen användas?

A
  • Ta in näringsämnen i cellen. Exempelvis glukos kan transporteras in över tarmepitelet via en Na+-driven glukossymport.
  • Reglera pH genom exempelvis antiport av H+
  • Kalciumtransport via Na/Ca-exchanger.
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
11
Q

Varför är K+-nivåerna i cellen viktiga?

A

K+-gradienten i kombination med kanaler för K+ är grunden för cellernas vilopotential. Kaliumkanaler är öppna i vilobetingelser vilket leder till att kalium läcker ut ur cellen och ger ett överskott av positiva laddningar på cellens utsida.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
12
Q

Var mäts den elektriska potentialen?

A

På cellens insida med dess utsida som referens.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
13
Q

Vilken är vilopotentialen hos dne inaktiva cellen?

A

-50 till -90 mV

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
14
Q

När uppstår jämviktspotential för ett jonslag?

A

Då den kemiska kraften (skapad av koncentrationsgradienten) och den elektriska kraften (skapad av membranpotentialen) är lika stora så att det inte längre sker något nettoflöde av joner över membranet. Kan beskrivas med Nernst ekvation.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
15
Q

Hur ser Nernst ekvation ut (förenklad)?

A

V =61/z * log konc(ut)/konc(in)

Jonerna kommer att röra sig passivt genom kanaler i membranet i den riktning som leder till jämvikt.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
16
Q

Vilka processer styrs av Ca2+-koncentrationen i cytoplasman?

A

Äggfertilisering, celldelning, kemotaxis, cilie- och flagellrörelser, muskelkontraktion, metabola enzymer, neurotransmitterfrisättning, endokrin hormonfrisättning, exokrin sekretion, fagocytos mfl.

Signalen kommer att utgöras av en ökning av kalcium i cytoplasman och processerna kan gå på millisekunder till timmar.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
17
Q

Varför kan högre Ca2+-koncentrationer än normalt vara problematiskt?

A

Det kan inducera apoptos eller nekros som vid tex stroke eller hjärtinfarkt.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
18
Q

Vad händer med kalciumnivåerna vid befruktning av en äggcell?

A

Vid befruktningsögonblicket kommer en kalciumökning att sprida sig som en våg genom ägget. Detta sätter igång processer som gör att andra spermier inte kan befrukta ägget och att processen att skapa ett embryo sätts igång.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
19
Q

Hur högt kan kalcicumkoncentrationerna stiga efter stimulering?

A

500-1000nM (ibland över 10 uM)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
20
Q

Varför är cellens kalciumkoncentration så låg?

A
  • Väldigt lite tillförsel av kalcium kommer att leda till en stor koncentrationsändring - möjliggör snabba förändringar.
  • Fosfatnivåerna måste vara höga och om kalcium reagerar med fosfat bildas en svårlöslig utfällning.
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
21
Q

Vilka är de tre transportörerna som framförallt ser till att hålla den cytoplasmatiska Ca2+-koncentrationen låg och vad kännetecknar dessa?

A

• PMCA. Plasmamembranets Ca2+-ATPas.

  • hög affinitet
  • låg kapacitet
  • mer basal underhållning

•Na/Ca-exchanger. Byter 3 Na+ mot 1 Ca2+.

  • låg affinitet
  • hög kapacitet
  • för snabb återställning

•SERCA. Sarco-endoplasmatiska retiklets Ca2+-ATPas.
- håller cytoplasmatiska koncentrationer låga genom att fylla på depåer i ER/SR.

22
Q

Hur utlöses en ökning av Ca2+-koncentrationer i cytoplasman?

A
  • Öppning av Ca2+-kanaler i plasmamembranet

* Öppning av Ca2+-kanaler i intracellulära förråd, särskilt ER.

23
Q

På vilka sätt kan öppning av jonkanaler i plasmamembranet styras?

A

Kanalerna kan vara:
• Spänningsstyrda
• Ligandstyrda (extracellulär eller intracellulär ligand)
•Mekaniskt styrda

24
Q

Hur fungerar NMDA-receptorn?

A

Det är en glutamatreceptor i CNS som är betydelsefull för inlärning genom deltagande i long-term potentiation men kan också orsaka hjärnskada vid stroke och andra tillstånd. Denna är en ligandstyrd Ca2+-kanal med glutamat som ligand, som i vanliga fall är inaktiverad av en Mg+ som kommer att förflyttas vid en depolarisering. Ca2+ kan strömma in vilket kommer att leda till att fler AMPA-receptorer integreras i plasmamembranet.

25
Q

Hur fungerar ketamin?

A

Det är ett akrosmedel som är en NMDA-receptorantagonist.

26
Q

Vad är CNG-kanaler?

A

Cyclic nucleotide gated.
•Kanaler som regleras av cykliska nukleotider
•Exempel på kanaler reglerade av intracellulära ligander
•Central roll i syn- och luktsinnesceller

27
Q

Hur fungerar spänningsreglerade Ca2+-kanaler?

A

De aktiveras av depolarisering

28
Q

Vilka olika typer av spänningsreglerade Ca2+-kanaler finns det?

A
  • L-typ kanaler i bla muskelceller. De är måltavla för en vanlig typ av blodtryckssänkande medicin, sk kalciumantagonister (ex Felodipin) genom att blockera L-typ-kanalerna och därigenom minska tonus i kärlens glatta muskulatur.
  • T-typ-kanaler i hjärta och nervsystem.
  • N-, P/Q- och R-typ i bla nervsystemet.
29
Q

Hur sker receptorinducerad frisättning av Ca2+ från intracellulära förråd?

A
  • Signalmolekyler binder till GPCR
  • G-protein aktiverar PLC-beta som klyver PI(4,5)P2
  • IP3 binder till en IP3-gated kalcium-releasekanal i ER membranet så att kalcium kan gå ut.
30
Q

Hur agerar fosfolipas C?

A

Det hydrolyserar PIP2 så att IP3 och diacylglycerol bildas.

Fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat (PIP2) kommer att klyvas mellan kolskelettet och fosfatgruppen på inositolen.

31
Q

Hur aktiveras PLC-beta?

A

Av G-proteiner - snabb signalering

32
Q

Hur aktiveras PLC-gamma?

A

Av tyrosinkinaskopplade receptorer. Rekryteras och fosforyleras av receptorn. Katalyserar samma PIP2-hydrolys. Relativt långsam signalering. Det här är ofta receptorer för tillväxthormon.

33
Q

Vilka är några exempel på processer som styrs av IP3-medierad Ca2+-mobilisering?

A

Target tissue - signal molecule - major response
• Liver - vasopressin - glykogen breakdown
• Pancreas - acetylkolin - amylassekretion
•Glatt muskulatur - acetylkolin - muskelkontraktion
• Blodplättar - trombin - trombosaggregation

34
Q

Vilka mekanismer finns för mobilisering av intracellulära kalciumförråd?

A
  • IP3 aktiverar IP3-receptorer på ER
  • Ca2+ aktiverar ryanodinreceptorer på SR/ER
  • Ca2+ aktiverar IP3-receptorer på ER
  • Cykliskt ADP-ribos (cADPr)
  • Nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate (NAADP)
35
Q

Hur sker den positiva och negativa återkopplingen av Ca2+ på IP3-receptorer i ER-membranet?

A

Det sker likt en kedjereaktion så att öppning av kalciumkanalen kan spridas längs membranet. En kanal kommer att öppnas av IP3 varpå kalcium strömmar ut och förstärker signalen - propagering. Efter en viss koncentration kalcium har gått ut kommer en kritisk nivå uppnås och en negativ återkoppling sker så att kanalerna stängs igen.

Denna process kommer ge upphov till oscillationer i kalciumkoncentration vilket är viktigt för att hålla igång signalering under längre tid utan att cellen påverkas negativt av de höjda nivåerna. Det är även ett effektivt system med avseende på att kalcium har svårt att diffundera längre sträckor i cytoplasman.

Ibland kan detta leda till att intrikata mönster av calciumoscillationer uppstår.

36
Q

Hur sker den kalciuminducerade kalciumfrisättningen vid hjärtmuskelkontraktion?

A
  1. Ca2+ går in i cellen genom VDCC - en spänningsstyrd kanal
  2. Binder till RYR2 som likt IP3-receptorn är en ligandreglerade kalciumkanaler.
  3. Mer kalcium frisätts från SR.
37
Q

Hur sker ca2+-ökning i skelettmuskeln huvudsakligen?

A
  1. Membrandepolarisation öppnar L-typ kalciumkanal i T-tubulimembranet.
  2. Mekanisk koppling mellan L-typkanaler och RyR-kanaler gör att RyR-kanalen kan öppnas på grund av en konformationsändring i L-typkanalen.
  3. Ca2+ kan gå ut ur SR och aktivera troponin C vilket kommer att leda till muskelkontraktion
38
Q

Hur sker ca2+-återfyllnad av ER?

A
  • Store-operated channels bidrar till återfyllnad genom att släppa in Ca2+ i cytoplasman från extracellulärrummet.
  • ER-proteinet STIM1 känner av kalciumkoncentrationen i ER-lumen, ändrar konfomration och aktiverar Orai1-kanaler i plasmamembranet. Denna interaktion sker där plasmamembranet och ER-membranet ligger i nära anslutning med varandra.
  • Ca2+ som släppts in i cytoplasman pumpas in via ATPas till ER.
  • Mekanismen är mest betydelsefull i icke-exciterbara celler som annars skulle kunna dräneras på Ca2+.
39
Q

Vilka mekanismer finns det som begränsar Ca2+-ökningen?

A
  • Ca2+-buffert
  • Mitokondrier
  • Na+/Ca2+-exchangers
  • Ca2+-pumpar (SERCA/PMCA)
40
Q

Var verkar sensorproteiner?

A

Nedströms effekter och uttrycks som regel i låg koncentration.

41
Q

Hur fungerar buffertproteiner?

A

De dämpar Ca2+-ökningarna och påverkar kinatiken. Uttrycks i hög koncentration

42
Q

Hur stor andel av cellens kalcium är bundet till buffertproteiner?

A

Över 99%

43
Q

Vilka är några viktiga buffertprotein i cytoplasman och vad gör de?

A

Parvalbumin, calbindin D28-k och calretinin. Bidrar till att Ca2+ diffunderar väldigt långsamt.

44
Q

Hur kan kalcium buffras av mitokondrier?

A

Kalcium ta s upp i matrix genom en protondriven uniporter. Måttliga ökningar stimulerar metabolismen genom att aktivera dehydrogenaser. Detta är bra då ATP kommer att behövas för att driva olika ATPaser samt för muskelkontraktion.

Exessiva Ca2+-ökningar gör innermembranet permeabelt varpå apoptosstimulerande faktorer läcker ut i cytoplasman

45
Q

Hur kan en ändrad Ca2+-koncentration påverka cellens funktion?

A

• Ca2+ binder till sensorproteiner som ändrar konformation. Vissa sensorprotein är enzym, tex PKC, som kan ändra enzymaktivitet vid en konformationsändring. De flesta är dock inte enzymer utan påverkar istället konformationer av andra proteiner. Exempel är calmodulin (i alla celler), troponin C (muskelceller) och synaptotagmin (nervceller).

46
Q

Vad är calmodulin och hur fungerar det?

A
  • Finns i alla celler. Ca2+-bindning till 4 st sk EF-handmotiv orsakar konformationsförändring. I den nya konformationen kan calmodulin binda till, och aktivera, andra proteiner.
  • Ca2+/calmodulin påverkar bla jonkanaler och enzymer, tex proteinkinaserna CaMKII och CaMKIV, fosforylaskinas (glykogennedbrytning), myokinas (glatt muskelkontraktion), NO-syntas (kväveoxidbildning), calcineurin (ett proteinfosfatas). Denna mekanism kan förklara hur kalcium kan styra genuttryck.
47
Q

Hur reglerar Ca2+ transkriptionsfaktorn NFAT?

A
  1. Ca2+ –> Ca/calmodulin
  2. Aktiverar calcineurin (proteinfosfatas)
  3. Klyver NFAT-P till NFAT
  4. Går in i kärnan
  5. Påverkar gentranskription
48
Q

Hur kan calcineurin-hämmare användas?

A

Som immunsupprimerande läkemedel. Genom calcineurins betydelse för NFAT-aktivering i immunceller kan hämning av calcineurin dämoa T-cellernas IL-2-produktion som är en inflammatorisk regulator och därmed hämma immunsvaret.

Några sådana läkemedel är:
• Cyklosporin (Sandimmun, Ciklosporin)
•Tacrolimus (Prograf, Adport, Advagraf, Tacin)

49
Q

Hur regleras exocytos av Ca2+?

A

Antingen genom kalciumintag (nervceller, endokrina pankreasceller) eller genom kalciumfrisättning (exokrina pankreasceller)

50
Q

Hur fungerar synaptotagmin?

A

Det är en Ca2+-sensor vid exocytos. Ca2+ binder till synaptotagmin som då ändrar konformation så att SNARE-komplexen kan mediera membranfusionen. I vanliga fall blockerar synaptotagmin detta.

51
Q

Vad gäller för Ca2+-oscillationer?

A
  • Regelbundna repetitiva ökningar vanliga i celler som behöver stimuleras över en längre tid
  • Ger skydd mot excessiva ökningar och därigenom apoptos
  • Flera olika mekanismer kan generera socillationer
  • Olika stimuli kan ge oscillationer med olika frekvens, amplitud eller duration
  • Oscillationer bidrar till både specificitet och mångsidighet i signaleringen då olika sensorsystem kan vara utformade så att de känner av skillnaden mellan olika frekvenser och amplitud.
52
Q

Vilka kan konsekvenserna vara av störd kalciumsignalering?

A

• Efter en stroke eller hjärtattack uppstår hypoxi. Detta leder till en konstant kalciumhöjning i cellen vilket resulterar i celldöd.
• En störd kalciumsignalering kan ge olika effekter:
- Ett förhöjt kalciumsvar kan vara kopplat till hjärtsjukdomar och bipolär sjukdom.
- Ett svagare svar är kopplat till Schizofreni
- En förhöjd vilokoncentration är associerat med Alzheimers sjukdom då detta resulterar i att arbetsminnet kontinuerligt raderas och det finns då inget att överföra till långtidsminnet.