Problema 2: anemia macrocítica megaloblástica Flashcards
Anemia macrocítica megaloblástica
As anemias macrocíticas são caracterizadas por eritrócitos anormalmente grandes (VCM > 98fL) e são subdivididas em megaloblásticas e não megaloblásticas.
- As anemias megaloblásticas são caracterizadas por distúrbios da maturação dos precursores hematopoiéticos na medula óssea e formando, assim, as células megaloblásticas.
O defeito responsável por isso é a síntese defeituosa de DNA, que geralmente é causada pela deficiência de B12 ou de folato.
Pq os eritrócitos crescem além dq deveriam?
A megaloblastose ocorre devido a um defeito na síntese de DNA, causado pela deficiência de vitamina B12 ou folato, essenciais para a produção de timina (T). Com isso, a replicação do DNA se torna ineficiente, levando a um atraso na fase S do ciclo celular e impedindo a divisão normal das células. Enquanto isso, a síntese de RNA e proteínas continua normalmente, fazendo com que o citoplasma amadureça, mas o núcleo permaneça imaturo, gerando um desequilíbrio nuclear-citoplasmático.
Como a célula não consegue progredir para a mitose, ela continua crescendo, tornando-se anormalmente grande (macrocítica).
-O DNA não pode ser sintetizado de forma eficiente.
-A célula fica “presa” na fase S por mais tempo, esperando que o DNA seja replicado corretamente antes de avançar para a divisão celular.
-Isso leva a um ciclo celular mais longo, resultando em células que crescem excessivamente antes de se dividirem.
Ácido Fólico: papel fisiológico e como contribui para desenvolvimento de anemia megaloblástica.
-O folato é componente fundamental na síntese de pirimidinas, em especial a timina, participando na síntese da seguinte forma:
.O folato ingerido na dieta é reduzido a Tetrahidrofolato (THF), por meio da dihidrofolato redutase (DHFR).
Isso é feito de duas formas, o folato (F) é convertido em diidrofolato (DHF) e o DHF é então convertido em THF, sendo ambas as reações mediadas pela diidrofolato-redutase.
.Em seguida, o THF é convertido em 5,10-metileno-THF, que participa da síntese de pirimidinas do DNA, sendo oxidado em 5-metil-THF.
.Para que o 5-metil-THF retorne para sua forma ativa (THF) e possa ser utilizado na síntese do DNA, este deve ser demetilado em uma reação que converte a homocisteína em metionina, utilizando a vitamina B12 como cofator.
-Portanto, caso haja deficiência de folato (vitamina B9), ou mesmo, de algum componente crucial em seu metabolismo, como a cianocobalamina (B12), a síntese de DNA na fase S da replicação será prejudicada e incorreta.
Vitamina B12 (cianocobalamina): Metabolismo
- A B12 é liberada das proteínas às quais vem ligada nos alimentos pela ação do pH ácido e da pepsina gástrica. Isso permite que ela se ligue ao ligante R (haptocorrina - secretada pelas glândulas salivares e pelo próprio estômago), que por sua vez, transporta a B12 até o duodeno.
- Em seguida, a B12 se combina com a glicoproteína fator intrínseco (FI), sintetizada pelas células parietais gástricas.
O complexo FI-B12 liga-se ao receptor de superfície específico para FI, a cubilina.
A cubilina por sua vez se liga a uma segunda proteína, amnionless, que promove endocitose do complexo cubilina/FI-B12 nas células do íleo, onde a B12 é absorvida e o FI é destruído.
○ Transporte: as transcobalaminas - A vitamina B12 é absorvida no sangue portal, onde se liga à proteína plasmática transcobalamina (TC), que entrega a B12 à medula óssea e outros tecidos.
- A deficiência da TC causa anemia megaloblástica, uma vez que a B12 não entra na medula óssea (e em outras células) a partir do plasma.
Apesar disso, o nível sérico da B12 não se encontra alterado nessa situação, em razão de suas ligações a outras proteínas, mas que não são capazes de transportar a vitamina para a medula.
Vitamina B12 (cianocobalamina): Papel fisiológico
- A B12 atua como cofator da metionina sintetase, enzima que converte homocisteína em metionina, usando o 5-metil-THF como doador de grupo metil.
Isso é essencial para a produção da S-adenosilmetionina (SAM), necessária para processos como a metilação do DNA e síntese de neurotransmissores. - Além disso, a B12 também é cofator da metilmalonil-CoA mutase, que converte metilmalonil-CoA em succinil-CoA, prevenindo o acúmulo de ácido metilmalônico (importante na diferenciação neuronal).
Fisiopatologia da Anemia Megaloblástica:
-A partir da deficiência de B12 e/ou ácido fólico, que comprometem a síntese de ácidos nucleicos, há um atraso na replicação do DNA e no crescimento do núcleo dos precursores hematopoiéticos, enquanto o desenvolvimento do citoplasma continua normalmente.
- É esse assincronismo núcleo-citoplasmático que leva ao surgimento na medula óssea das células megaloblásticas, precursores hematopoiéticos de grande citoplasma e núcleo de características imaturas, com cromatina fina de aspecto não homogêneo.
- Muitos desses precursores anômalos sofrem apoptose na própria medula óssea, levando à sua destruição precoce, no processo conhecido como eritropoiese ineficaz.
Etiologia da Anemia Macrocítica Megaloblástica: Causas da Deficiência de Folato
- A causa mais comum de deficiência de folato é a carência alimentar.
Isso ocorre principalmente em etilistas, já que são frequentemente subnutridos, visto que substituem seu aporte calórico pelas calorias do álcool.
Pacientes que passam por dietas muito restritivas, uma vez que as reservas corporais desse nutriente são limitadas, durando apenas 3 a 6 meses.
Indivíduos de metabolismo aumentado também evoluem com uma carência alimentar de folato. - Distúrbios de absorção do folato também são causas frequentes da sua deficiência, consistindo principalmente em doenças que afetam o duodeno e o jejuno proximal, como doença celíaca, esclerodermia, amiloidose, etc.
- Uma causa de disabsorção de folato é o uso de anticonvulsivantes. Fenitoína,
carbamazepina e outras medicações antiepilépticas interferem na absorção do ácido fólico, podendo desencadear sua deficiência.
Etiologia da Anemia Macrocítica Megaloblástica: Causas da Deficiência de B12
- Menor ingestão do nutriente;
- Menor absorção intestinal:
Causada em estados de hipocloridria (secreção do ácido clorídrico está diminuída), como nas gastrectomias ou uso crônico de inibidores da bomba de prótons;
Casos de insuficiência pancreática exócrina também pode precipitar a carência de B12, na medida em que a menor secreção de proteases pancreáticas prejudica a separação da B12 do ligante-R, impedindo assim sua ligação ao fator intrínseco e consequente absorção.
A menor absorção de B12 também será vista em condições que afetem o íleo terminal, como ressecções cirúrgicas ileais e a doença de Crohn.
A síndrome de Zollinger-Ellison pode desencadear a deficiência de B12, já que a vitamina é inativada pelo estado de hipercloridria secundário à hipergastrinemia que caracteriza essa condição. - Defeitos do transporte ou metabolismo;
- Aumento da excreção ou das perdas;
- Consumo concorrente:
Isto ocorre na síndrome do supercrescimento bacteriano, em que há proliferação de bactérias no intestino delgado, capazes de consumir vitamina B12.
Etiologia da Anemia Macrocítica Não Megaloblástica
● Doença hepática e abuso de álcool
- O álcool e as doenças hepáticas crônicas afetam a membrana das hemácias, levando a um aumento do VCM sem disfunção da síntese de DNA.
- Características:
Ausência de megaloblastos na medula óssea;
Elevação de bilirrubina e enzimas hepáticas;
Hepatoesplenomegalia em casos avançados.
● Hipotireoidismo: o metabolismo reduzido no hipotireoidismo prejudica a eritropoese, levando ao acúmulo de precursores grandes.
● Síndromes Mielodisplásicas (SMD): a eritropoese ineficaz em doenças hematológicas pode causar aumento do VCM.
● Aplasia de Medula: anemia aplásica e a síndrome de Fanconi podem levar a VCM aumentado devido à presença de precursores eritroides resistentes à maturação.
Anemia Perniciosa: Fisiopatologia
- É causada por agressão autoimune à mucosa gástrica, o que leva à atrofia do estômago.
Isso ocorre pela produção de anticorpos voltados contra as células parietais do estômago e contra o fator intrínseco produzido por elas. - Assim, os autoanticorpos levam à destruição da mucosa do fundo gástrico (gastrite atrófica), ocasionando hipocloridria, menor secreção de fator intrínseco e risco aumentado de carcinomatose gástrica.
Esses fatores levam a uma má absorção da vitamina B12 no íleo terminal.
Anemia Perniciosa: Aspectos Histológicos
○ Medula Óssea
- Hiperplasia eritroide compensatória devido à eritropoese ineficaz.
- Megaloblastos → Precursores eritroides grandes, com dissociação núcleo-citoplasmática (citoplasma maduro com núcleo imaturo).
- Neutrófilos hipersegmentados (>5 lobos nucleares).
- Fagocitose de precursores eritroides pelos macrófagos (hemólise intramedular).
○ Estômago (Gastrite Atrófica Autoimune)
- Atrofia das glândulas oxínticas (perda de células parietais e principais).
- Infiltrado inflamatório linfocitário e plasmocitário.
- Metaplasia intestinal → Substituição da mucosa gástrica por epitélio intestinal (células caliciformes).
Anemia Perniciosa: Aspectos Clínicos
- O paciente com Anemia Perniciosa apresenta com mais frequência os seguintes sintomas: anemia, fraqueza, palidez cutânea e icterícia.
- Embora seja de evolução lenta e provoque palidez muito acentuada, não costuma acontecer emagrecimento acentuado.
- Também é comum o aparecimento de alterações neurológicas:
Destaca-se a mielopatia degenerativa que se apresenta inicialmente por déficit da sensibilidade proprioceptiva e vibratória manifestando primariamente por desequilíbrio na marcha e ataxia, e posteriormente parestesias e diminuição da força muscular. - Pode vir acompanhado de várias outras manifestações de autoimunidade: vitiligo, anticorpos antifator intrínseco, anticorpos anticélulas parietais, doença de Graves, tireoidite de Hashimoto, hipotireoidismo
Anemia Perniciosa: Tratamento Medicamentoso da AP
- Neste caso, a paciente deve receber reposição parenteral (intramuscular) de vitamina B12, por toda a vida, tendo em vista que o portador da doença nunca terá absorção adequada do nutriente por via oral.
Anemia na Gestação: Definição
- A anemia na gestação é definida como hemoglobina (Hb) < 11g/dL no 1º e 3º trimestres e < 10,5 g/dL no 2º trimestre.
Estima-se que 37% das gestações são afetadas por anemia.
Anemia na Gestação: Principais Etiologias
○ Anemia Ferropriva (Deficiência de Ferro)
- Causa mais comum (50-75% dos casos de anemia gestacional).
- Mecanismo: aumento da demanda materno-fetal por ferro, expansão do volume plasmático e dietas pobres em ferro.
- Fatores de risco: gravidez múltipla, intervalos curtos entre gestações, dietas vegetarianas, sangramentos prévios, síndromes de má absorção.
- Suplementação profilática via oral:
40-60 mg de ferro elementar/dia (150-300 mg de sulfato ferroso) até o final da gestação.
400 mcg de ácido fólico/dia 3 meses antes da data em que se planeja engravidar até a 12ª semana de gestação (maior relação com tubo neural).
○ Anemia Megaloblástica
- Mecanismo: aumento da demanda materno-fetal por B12 e folato, dieta inadequada ou má absorção.
- Causas comuns:
Déficit nutricional: vegetarianas, desnutrição, álcool.
Síndromes de má absorção: doença celíaca, cirurgia bariátrica.
Uso de medicações: metotrexato, anticonvulsivantes, IBPs.
○ Anemias Hemolíticas
- Mecanismo: aumento da destruição das hemácias (hemólise).
- Causas comuns: anemia hemolítica autoimune (AHAI), hemoglobinopatias (falciforme, talassemia).
○ Sangramento Agudo (hemorragia obstétrica): descolamento prematuro de placenta, placenta prévia, rotura uterina, abortamento hemorrágico.
