Aplasias medulares/Anemias aplásicas Flashcards
Aplasias Medulares Constitucionais:
-refere-se a doenças genéticas, que levam a pancitopenia progressiva por insuficiência da medula óssea (hemácias, leucócitos e plaquetas).
-Essas condições costumam se manifestar na infância ou adolescência e têm mecanismos hereditários bem definidos, porém a consideração diagnóstica não deve limitar-se a crianças.
-Embora algumas dessas síndromes (p. ex., síndrome de Shwachman-Diamond, trombocitopenia amegacariocítica, neutropenia congênita grave e síndrome MIRAGE) quase sempre sejam diagnosticadas no início da vida, outros distúrbios hereditários de insuficiência medular podem ser diagnosticados pela primeira vez na vida adulta.
- Esses distúrbios incluem mais comumente a disqueratose congênita, a anemia de Fanconi e a anemia de Diamond-Blackfan e, menos comumente, pacientes com mutações de linhagem germinativa de GATA2, SAMD9L e SRP72.
Anemia de Fanconi:
- Consiste em uma doença autossômica recessiva causada por mutações em genes da via Fanconi (ex.: FANCA, FANCC, FANCG), responsáveis pela reparação do DNA.
- Características clínicas:
Pancitopenia progressiva (entre 5-10 anos).
Malformações congênitas (polegares ausentes, microcefalia, baixa estatura, manchas café-com-leite).
Predisposição para leucemias e tumores sólidos.
Disqueratose Congênita:
- Doença genética causada por mutações em genes associados à manutenção dos telômeros (ex.: DKC1, TERC, TERT).
- Características clínicas:
Pancitopenia progressiva.
Tríade clássica: Hiperpigmentação cutânea reticulada, unhas distróficas e leucoplasia oral.
Alto risco de fibrose pulmonar e cirrose hepática.
Síndrome de Shwachman-Diamond (SSD):
- Doença autossômica recessiva causada por mutações no gene SBDS, afetando a função do ribossomo.
- Características clínicas:
Neutropenia crônica, podendo evoluir para pancitopenia.
Insuficiência pancreática exócrina (diarreia, má absorção).
Alterações esqueléticas (deformidades torácicas e baixa estatura).
Anemia de Diamond-Blackfan:
- Doença genética rara, causada por mutações em genes que codificam proteínas ribossômicas (ex.: RPS19, RPL5, RPL11), levando à falha na eritropoiese devido à disfunção dos ribossomos.
- Características clínicas:
Anemia macrocítica grave desde o nascimento ou primeiros meses de vida.
Reticulocitopenia profunda (baixa contagem de reticulócitos).
Anormalidades congênitas em 50% dos casos (ex.: malformações craniofaciais, defeitos nos polegares, baixa estatura).
Risco aumentado de malignidades hematológicas e tumores sólidos.
Aplasias medulares adquiridas:
-São um tipo de aplasia que ocorre quando por algum motivo a medula óssea perde ao longo da vida sua capacidade de produzir células sanguíneas, levando a pancitopenia.
-Principais causas:
.radiação
.Agentes químicos e drogas (Farmacos)
.Agentes virais (Epsteinbar Virus, hepatite não ABCDEFG, HIV)
.Doenças autoimunes (Lúpus, timona…)
.Gravidez
.Hemoglobulinúria paroxística noturna
-Mecanismos:
.Lesão intrínseca da célula progenitora hematopoética;
.Participação Imune no desencadeamento e manutenção das .citopenias (redução no número de células sanguíneas);
.Perturbações do microambiente da medula óssea; e
.Mutações no gene da telomerase e encurtamento telomérico.
Induzia por Radiação:
- A gravidade da mielossupressão induzida por radiação e o grau de recuperação da medula óssea dessa lesão dependem da dose de radiação, da cronologia de exposição e da fração de tecidos hematopoéticos exposta.
- A radiação corporal total em baixa dose provoca mielossupressão transitória.
- A radiação corporal total em altas doses (700 a 1.000 cGy) induz lesão grave do reservatório de células-tronco, com insuficiência persistente e potencialmente fatal da medula óssea.
- Dessa forma, quando locais limitados de medula óssea são irradiados com doses muito altas (4.000 cGy ou mais), as células do estroma da medula óssea relativamente radiorresistentes são erradicadas, e, posteriormente, esse espaço medular nunca consegue manter plenamente a atividade hematopoética.
Induzida por agente infecciosos:
- Entre os agentes infecciosos mais associados aos casos de anemia aplástica adquirida estão os vírus.
- Eles podem infectar células da medula óssea, induzindo danos diretos por infecção e citólise das células hematopoéticas, ou indiretamente, pela indução de vias imunes secundárias, dando início a processos autoimunes que levam ao esgotamento de células progenitoras e células-tronco ou, ainda, à destruição do estroma medular de apoio, comprometendo a produção das células.
- Alguns exemplos de vírus que causam a aplasia medular adquirida são o Epstein-Barr e o vírus da hepatite A e B.
Induzida por fármacos:
- O uso de determinadas drogas tem sido associado a casos de anemia aplástica adquirida, o que corresponde de um a dois terços de todos os casos que estão relacionados com o uso de drogas.
Substâncias químicas podem ser tóxicas para células-tronco hematopoéticas.
Induzida por doenças autoimunes:
- Algumas doenças autoimunes podem desencadear destruição da medula óssea.
- Exemplos:
Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES): autoanticorpos podem atacar células-tronco hematopoéticas.
Síndrome de Evans: anemia hemolítica autoimune + trombocitopenia + aplasia medular ocasional.
Doença de injúria imune mediada por linfócitos T : como na anemia aplásica idiopática.
Induzida por gravidez:
- A anemia aplásica pode ser diagnosticada durante a gravidez, e esta apresenta prognóstico sombrio e os desfechos fatais são consequentes, em sua maioria, a complicações hemorrágicas.
- Algumas mulheres que conseguiram recuperar a função da medula óssea após o parto desenvolvem anemia aplásica durante a gestação subsequente.
- A patogenia e a relação causal entre a gravidez e a anemia aplásica permanecem desconhecidas, mas podem refletir um elevado nível de ativação imunológica durante a gravidez.
Fisiopatologia: aplasia medular adquirida por infecção viral
-infecção direta das células tronco hematopoéticas, levando a redução da capacidade proliferativa da medula.
.Um exemplo é o parvovírus B19 que infecta preferencialmente os eritroblastos imaturos, causando destruição celular e supressão transitória da eritropoiese.
-Outro mecanismo, é quando um vírus desencadeia uma resposta imune aberrante, por meio de mimetismo celular, que gera uma supressão das células hematopoéticas mediadas por imunoglobulinas ou linf.T
.Nesse caso ocorre a ativação de linfócitos T citotóxicos e citocinas inflamatórias, que por sua vez, destroem as células progenitoras hematopoéticas, comprometendo a renovação celular.
.Um exemplo é o Epstein-Barr que não infecta diretamente as células progenitoras nem as células tronco, mas provoca aplasia medular a partir deste mecanismo acima.
Sinais e sintomas: aplasia medular adquirida por infecção viral
- Os sintomas de apresentação mais comuns são aqueles associados à trombocitopenia e à anemia.
As manifestações hemorrágicas secundárias à trombocitopenia são as mais alarmantes e geralmente o primeiro sintoma observado pelo paciente: petéquias na pele, sangramento de gengivas, epistaxe e metrorragia nas mulheres.
Esses sintomas derivam da queda das plaquetas, fazendo com que os vasos percam sua integridade e se tornem mais frágeis, permeáveis e suscetíveis a rompimento, o que provoca sangramentos. - Mesmo na presença de anemia de intensidade moderada ou intensa, o paciente poderá ser assintomático e outros referem fadiga, dispneia, zumbidos, ou palidez acentuada de pele.
Achados Laboratoriais e Diagnóstico: aplasia medular adquirida por infecção viral
- A pancitopenia (anemia, leucopenia e trombocitopenia) é um achado de apresentação universal.
Hemoglobina menor de 10 g/dL, plaquetas abaixo de 50.000/mm³ e neutrófilos abaixo de 1.500/mm³. - Há baixa contagem de reticulócitos;
- Hipocelularidade medular à biópsia, com diminuição de todos os elementos hematopoiéticos e seus precursores, na ausência de células estranhas à medula óssea, fibrose ou hematofagocitose.
- Após fechar o diagnóstico, é preciso classificar a gravidade do quadro, já que isso tem importância na decisão de que paciente deve ser tratado. A anemia aplásica pode ser classificada em moderada, grave e muito grave, conforme os critérios a seguir:
1. Anemia Aplásica Moderada:
Medula óssea com menos de 30% de celularidade e presença de pelo menos citopenia em duas séries (hemoglobina menor de 10 g/dL, plaquetas abaixo de 50.000/mm³ ou neutrófilos abaixo de 1.500/mm³);
Ausência de pancitopenia grave (definida pela presença de no mínimo dois dos três seguintes critérios: contagens de reticulócitos abaixo de 20.000/mm³, neutrometria abaixo de 500/mm³ e plaquetometria abaixo de 20.000/mm³);
2. Anemia Aplásica Grave:
Medula óssea com menos de 25% de celularidade, ou com menos de 50% de celularidade e em que menos de 30% das células são precursores hematopoiéticos;
Presença de no mínimo dois dos três critérios: contagem de reticulócitos abaixo de 20.000/mm³; neutrometria abaixo de 500/mm³; e plaquetometria abaixo de 20.000/mm³.
3. Anemia Aplásica Muito Grave:
Número de neutrófilos ao diagnóstico menor do que 200/mm3.
Medidas terapêuticas: aplasia medular
- Pacientes com anemia aplásica grave ou muito grave possuem indicação de tratamento.
- Em caso de anemia aplásica moderada, será indicado o tratamento apenas se o paciente apresentar episódios frequentes de neutropenia febril ou torne-se dependente de transfusões de hemácias ou plaquetas.
Nos casos moderados simples, a terapia é apenas de suporte. - A primeira medida de tratamento deve ser o afastamento de qualquer fator causal identificável.
- O tratamento pode ser feito por meio de duas linhas de terapia: o transplante alogênico de medula óssea e a imunossupressão.
Transplante alogênico de medula óssea:
- O transplante alogênico de células precursoras hematopoiéticas utiliza um regime de condicionamento quimioterápico para permitir a enxertia de células progenitoras da medula óssea de outro indivíduo no paciente afetado, substituindo suas células tronco e, assim, sendo o único tratamento curativo para a anemia aplásica.
- O tratamento está indicado como primeira linha de tratamento em menores de 40 anos e com doador HLA-idêntico na família.
Os resultados alcançam taxas de sobrevida de até 90%. - Pacientes com mais de 40 anos ou com doador não aparentado apresentam maior mortalidade associada ao transplante, sendo essa terapia reservada para a segunda linha, para aqueles que não tenham resposta satisfatória à terapia imunossupressora.
Terapia Imunosupressora:
- A maioria dos pacientes com anemia aplásica adquirida será tratada com imunossupressores combinados, já que não terão doador aparentado HLA-compatível ou serão maiores de 40 anos.
- Os medicamentos atualmente utilizados para a imunossupressão são a prednisona, ciclosporina A (CSA) e Globulina Antilinfocítica (GAL).
- Essa combinação alcança taxas de resposta de até 80%, sendo a terapia de escolha em pacientes não candidatos ao transplante alogênico.
- Contudo, há um risco aumentado de complicações hematológicas a longo prazo, como desenvolvimento de HPN, mielodisplasia e leucemias.
Neutropenia Febril:
- A neutropenia febril é uma emergência médica caracterizada por febre associada à redução do número absoluto de neutrófilos (< 1.500/mm³, sendo grave quando < 500/mm³), o que aumenta significativamente o risco de infecções graves e potencialmente fatais.
- Por isso, o tratamento deve ser rápido e direcionado para prevenir complicações. Todos os pacientes com suspeita de NF deverão receber terapia antimicrobiana em até uma hora após a triagem, independente da indicação de internação.
Escore de Risco: neutropenia febril
- Quanto a estratificação de risco de complicação adotamos o escore MASCC. Sua pontuação máxima é de 26, e quanto maior a pontuação menor o risco.
-Sendo ≥ 21 baixo risco e <21 são considerados alto risco. Todos os pacientes deverão ser internados independente da pontuação
MASSC:
.Sintomas leves: 5pts
.Sintomas moderados: 3pts
.Sintomas graves: 0pts
.Ausência de hipotensão: 5pts
.Tumor sólido ou linfoma sem antecedente de infec fungi: 4ptss
.Ausência de desidratação: 3pts
.Paciente proveniente de ambiente extra hospitalar: 3pts
.Idade menor que 60: 2pts
Tratamento: neutropenia febril
- A terapia antimicrobiana deverá ser escolhida baseada no MASCC e gravidade da apresentação clínica.
.O tratamento deve ser iniciado em até uma hora após a hipótese diagnóstica.
-MASSC maior ou igual a 21: Amoxilina-clavulanato (875+125mg) A cada 12h + Cipro 500mg a cada 8h ou levo 750mg a 1xdia
-MASSC menor que 21 sem instabilidade clínica: Cefepime 2g a cada 8h ou Piperacilina-tazobactam a cada 6h se colonização prévia de ESBL optar por meropenem a cada 1g a cada 8h
-MASSC menor que 21 com instabilidade: Vancomicina + meropenem + anidulafugina
Manejo clínico intra hospitalar:
- Deve ser feita coleta de swab de vigilância:
Se swab de vigilância para KPC positivo, iniciar Ceftazidima-Avibactam 2,5g a cada 8hrs.
Se swab de vigilância para VRE positivo iniciar Daptomicina 10 mg/kg 1xdia ou Linezolida 600 mg a cada 12hrs ou Linezolida 600 mg a cada 12hrs
○ Reavaliação em 72 horas: deve-se reavaliar todos os pacientes em 72hrs ou reavaliar a qualquer momento se piora clínica ou sepse grave.
○ Descontinuação Antimicrobiana
- Deve-se considerar suspensão ao menos 1 dos 3 critérios abaixo:
72 horas após abertura do protocolo com hemocultura negativa, afebril por 48 horas, e recuperação de neutrófilos (>500) mm³.
Se o paciente afebril por 96 horas, sem recuperação de neutrófilos (≤ 500) e hemocultura negativa;
Se o paciente se mantiver febril e sem recuperação de neutrófilos após 72 horas de terapia antimicrobiana adequada instituída, solicitar avaliação da infectologia.
○ Alta Hospitalar: o paciente deve apresentar bom estado geral, afebril há pelo menos 24 horas, recuperação medular, culturas negativas.
