Leucemias Mieloides: Aguda e Crônica Flashcards
LMA:
-neoplasia maligna de origem mieloide, marcada por um bloqueio de maturação que aprisiona as células anômalas sob a forma de mieloblastos.
Fisiopatologia: LMA
- A LMA resulta da diferenciação bloqueada e proliferação descontrolada de mieloblastos na medula óssea.
Esse processo ocorre devido a mutações genéticas adquiridas que afetam a proliferação, diferenciação e apoptose das células progenitoras mieloides.
Esse acúmulo anômalo de blastos leva à falência medular, infiltração de tecidos e manifestações clínicas graves. - Dessa forma, essas células não amadurecem adequadamente, acumulam-se e suprimem a hematopoiese normal.
Quadro Clínico: LMA
- A instalação da LMA costuma ser rápida, podendo ter evolução subaguda, arrastada por algumas semanas.
- A tríade sintomática da leucemia aguda é: astenia; hemorragia; e febre, todos sintomas relativos à insuficiência hematopoiética medular.
- Os sintomas de cansaço e fadiga são secundários à anemia.
A anemia é em geral normocítica e normocrômica, e o nível de hemoglobina pode variar amplamente. Os sintomas de cansaço são normalmente mais intensos que o esperado para o grau de anemia observado. - Infecções podem ocorrer pela neutropenia. A plaquetopenia, frequentemente, levará à epistaxe, gengivorragia, petéquias e equimoses.
- Quando “extravasam” da medula, essas células neoplásicas podem infiltrar diversos órgãos, levando a uma apresentação marcante, mas menos comum (5% dos casos), chamada de sarcoma mieloide ou cloroma (“tumor” de blastos mieloides) que pode ser encontrado em qualquer local do organismo.
A infiltração de órgãos e tecidos pelas células leucêmicas podem causar hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatia, hipertrofia de gengivas e dor óssea.
Cefaleia, convulsões ou alteração visual decorrem da infiltração do SNC.
Diagnóstico:
○ Achados Laboratoriais
- A partir do laboratório, que permite-se distinguir a LMA da LLA.
- Os mieloblastos possuem características comuns aos blastos linfoides: são células indiferenciadas, de núcleo arredondado ou irregular com cromatina fina e citoplasma escasso.
- As distinções começam pela presença do nucléolo, comum na LMA e raro na LLA. Outras alterações são mais marcantes, como a presença de grânulos citoplasmáticos, mais frequente em blastos mieloides.
Algumas vezes, esses grânulos chegam a coalescer e formar os bastonetes de Auer, inclusões citoplasmáticas exclusivas da LMA.
○ Hemograma
- O hemograma de uma leucemia aguda é caracterizado pela presença de anemia + plaquetopenia (“bicitopenia”).
- A anemia é um achado quase universal, sendo geralmente moderada a grave (Hb entre 5-9 g/dl), normocítica, normocrômica e sem reticulocitose.
- O grau de plaquetopenia varia, com cerca de 25% dos pacientes possuindo plaquetas abaixo de 20.000/mm³.
- A leucocitose é um achado comum, embora alguns casos abram com leucopenia.
A leucocitose é representada por blastos na periferia, geralmente associada à neutropenia. Cerca de 10-20% dos pacientes apresentam leucócitos > 100.000/mm³, com alto risco de leucostase.
○ Mielograma e Imunofenotipagem
- Assim como na LLA, o diagnóstico da LMA deve ser confirmado por meio da verificação de, pelo menos, 20% de blastos mieloides em medula óssea.
- A imunofenotipagem por citometria de fluxo auxilia o diagnóstico ao identificar antígenos típicos da série mieloide, como MPO, CD13 e CD33.
- A avaliação citogenética também traz indícios do diagnóstico, algumas vezes mostrando alterações características da LMA, como a t(8;21), a inv(16), a t(16;16)e a t(15;17).
Tratamento:LMA
- A terapia da LMA se divide em duas fases, a:
Indução de remissão: visando promover remissão hematológica completa;
Consolidação da remissão: prolongar a remissão completa, através da prevenção da recaída da doença, maximizando a chance de cura. - A remissão completa é definida por:
Desaparecimento dos blastos do sangue periférico;
Medula óssea com menos de 5% de blastos;
Ausência de células com bastonetes de Auer;
Recuperação hematopoiética: hemograma com mais de 1.000/mm³ neutrófilos e mais de 100.000/mm³ plaquetas.
Tratamento: Paciente Adulto Jovem
-Na indução de remissão, o regime mais comumente adotado, denominado “3+7”, consiste em 1 ou 2 ciclos de um agente antracíclico (Daunorrubicina 60 ou 90 mg/m²/dia, por três dias, ou Idarrubicina 12 mg/m²/dia, também por três dias) associado a Citarabina 100 ou 200 mg/m²/dia em infusão contínua por sete dias.
.A Idarrubicina geralmente é utilizada em pacientes jovens, pelo maior índice de remissão completa.
.Em geral, entre 70 e 80% dos pacientes com idade que varia de 18 e 60 anos alcançam remissão completa após um ou dois ciclos de terapia de indução.
.Se após a administração do primeiro ciclo não houver remissão completa, repete-se mais um ciclo com o mesmo esquema, sendo a Citarabina administrado em cinco dias e a Daunorrubicina ou a Idarrubicina em 2 dias (esquema 5 + 2).
- A consolidação pode ser feita com dois a quatro ciclos de Citarabina em altas doses (superiores a 1g/m²/dia, em ciclos duram entre três e sete dias) ou com o transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas.
.Uma remissão duradoura (> 5 anos) é atingida em 30-50% dos pacientes com cariótipo favorável que haviam atingido a remissão completa, com grande chance de cura.
Tratamento: paciente idoso
- O tratamento da LMA no paciente idoso está associado à maior frequência de complicações e a piores resultados.
.Isto deve-se ao fato de os pacientes idosos apresentarem menor tolerância ao tratamento quimioterápico, maior número de comorbidades, alterações citogenéticas associadas a pior prognóstico e em geral são portadores de LMA secundária à síndrome mielodisplásica. - Da mesma forma que nos adultos jovens, a base do tratamento da LMA nos idosos é a combinação de antracíclicos e Citarabina, porém a intensificação do tratamento na consolidação não resultou em aumento da sobrevida como observado no grupo mais jovem.
- Isso ocorre, pois os pacientes idosos não costumam tolerar o esquema de altas doses de Citarabina.
- Dessa forma, devem receber a consolidação com 2 a 4 ciclos do mesmo esquema da indução (Citarabina na dose padrão + Daunorrubicina, no esquema 7 + 3). Como consequência, a chance de cura é menor.
LMC:
-neoplasia hematológica caracterizada pela proliferação descontrolada de células mieloides maduras.
Fisiopatologia: LMC
- O evento gênico central da LMC consiste na translocação cromossômica recíproca t(9,22)(q34;q11) na célula progenitora hematopoética.
- Isso resulta na criação do cromossomo Filadélfia (Ph) e leva à fusão dos genes BCR (cromossomo 22) e ABL1 (cromossomo 9).
Essa fusão gera a proteína BCR-ABL1, uma tirosina quinase constitutivamente ativa, que promove proliferação celular descontrolada, inibição da apoptose e alteração da adesão celular na medula óssea. - Dessa forma, o cromossomo Filadélfia, resultado da t(9;22), ocasiona a LMC por meio de estímulo à mieloproliferação pela geração da BCR-ABL1, proteína que permite que as células leucêmicas se proliferarem descontroladamente.
Quadro clínico:LMC
-Fase crônica:
.Sintomas constitucionais: fadiga, febrícula, perda de peso, palidez e esplenomegalia que pode levar a desconforto abdominal e efeitos compressivos em vísceras ocas.
-Fase Acelerada:
.A fase acelerada tem duração de alguns meses e caracteriza-se por resistência à terapêutica citorredutora, aumento da esplenomegalia, da basofilia e do número de células blásticas, trombocitose ou trombocitopenia, mielofibrose e evolução clonal citogenética.
.Nessa fase, os pacientes podem estar assintomáticos ou mais frequentemente apresentar febre, sudorese noturna, perda de peso e dores ósseas.
-Crise Blástica:
.Considera-se que a LMC está em crise blástica quando o número de células blásticas é superior a 20% (critério da OMS) na medula óssea ou no sangue periférico.
Nesta fase, as células já acumularam tantas mutações secundárias, que ela se torna incapaz de completar a maturação normal, e dessa forma são incapazes de sofrerem diferenciação celular.
.Essas células imaturas são mieloblastos em 50% dos casos, linfoblastos em 25% e no restante são células indiferenciadas ou bifenotípicas.
.Nessa fase é comum a presença de febre, sudorese noturna, anorexia, perda de peso e dores ósseas.
.A esplenomegalia aumenta e a infiltração extramedular pode estar presente, particularmente nos linfonodos, pele, ossos e sistema nervoso central.
Diagnóstico: achados laboratoriais LMC
- A maior parte dos pacientes apresentará anemia normocítica e normocrômica,
por eritropoiese comprometida, e trombocitose leve, já que os megacariócitos também são de linhagem mieloide. - A manifestação mais pronunciada, no entanto, é a proliferação desenfreada da série granulocítica.
.Por ser uma leucemia crônica, as células neoplásicas conseguem completar sua diferenciação celular, gerando todos os estágios normais de maturação dos granulócitos: neutrófilos segmentados, bastonetes, metamielócitos, mielócitos, promielócitos e mieloblastos. - Dessa forma, esperamos encontrar elevada leucocitose com neutrofilia e desvio não escalonado à esquerda, ou seja, a presença de todas essas formas maturativas dos neutrófilos na circulação.
Mais de 50% dos pacientes apresentam contagem leucocitária acima das 100.000 células/mm³. - Além do desvio escalonado, a presença de basofilia (número aumentado de basófilos) e de eosinofilia (número aumentado de eosinófilos) é muito comum. Esse é um dos pontos que permite diferenciar a LMC de uma crise leucemoide.
- Devido ao metabolismo aumentado das células neoplásicas, a elevação dos níveis de ácido úrico (hiperuricemia) é frequente.
.Como na LLC, o risco de lise tumoral espontânea é baixo, já que as células maduras não costumam sofrer apoptose.
Diagnóstico: Mielograma e biópsia de medula LMC
A medula óssea do paciente com LMC será tipicamente hipercelular, mostrando grande aumento da linhagem mieloide (hiperplasia mieloide).
Diagnóstico: Exames Moleculares (RT-PCR ou FISH) LMC
- Os exames moleculares (RT-PCR ou FISH) são utilizados como principal instrumento diagnóstico para identificar a proteína de fusão BCR-ABL, no sangue periférico ou na medula óssea.
- O diagnóstico da LMC é confirmado pela combinação dos achados típicos de sangue periférico (leucocitose com desvio escalonado) e de detecção da proteína BCR-ABL por testes moleculares.
-Identificação do cromossomo Filadélfia
Tratamento:LMC
- O tratamento da LMC é recomendado para todos os pacientes com o diagnóstico confirmado dessa enfermidade.
- Os recursos terapêuticos disponíveis são agentes citostáticos, α-Interferon (IFN), inibidores da tirosinocinase e o Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas (TCTH).
Apenas os últimos três são capazes de interferir favoravelmente na evolução natural da doença.
○ Agentes Citostáticos
- Os agentes citostáticos utilizados no tratamento paliativo da LMC são Hidroxiureia e Bussulfano.
A Hidroxiureia é utilizada na dose de 30 a 40 mg/kg, por via oral, diariamente, ajustada de acordo com a redução da leucocitose.
O Bussulfano deve ser ministrado em doses de 4 a 6 mg diários, por via oral, suspendendo-se a droga quando o número de leucócitos atingir níveis próximos do normal.
- Estes agem inibindo a proliferação descontrolada das células mieloides.
Hidroxiureia: bloqueia a ribonucleotídeo redutase, impedindo a síntese de DNA e reduzindo rapidamente a contagem de leucócitos.
Bussulfano: alquila o DNA, causando danos irreversíveis às células em divisão e suprimindo a hematopoiese.
○ α-Interferon: por um mecanismo de ação ainda desconhecido, é capaz de induzir remissão hematológica completa em 90% e resposta citogenética maior em aproximadamente 30% dos pacientes com LMC em fase crônica.
Os efeitos colaterais são frequentes e incluem sintomas similares a um quadro gripal, febre, cefaleia, perda de peso, artralgia, mialgia, impotência e manifestações neuropsiquiátricas (perda de memória e depressão).
○ Inibidores de Tirosinocinase: qualquer uma das drogas a seguir é capaz de corrigir totalmente a leucocitose, melhorar os sintomas da doença e, principalmente, manter o paciente em fase crônica, evitando a progressão para a crise blástica.
➜ Imatinibe
- O primeiro inibidor de tirosina quinase aprovado foi o imatinibe, um inibidor específico da fosforilação da tirosinocinase produzida pelo gene híbrido BCR-ABL, que induz resposta hematológica rápida e completa.
Os efeitos colaterais dessa droga são considerados menores que o α-Interferon e incluem náusea, diarreia, erupção cutânea, câimbras e alterações de transaminases, estas últimas usualmente transitórias.
- Na fase crônica da LMC, o tratamento com MI consiste na administração oral diária de 400 mg durante a maior refeição.
Resposta Hematológica Completa (RHC) ao Mesilato de Imatinibe deve ser alcançada após o tempo máximo de três meses de tratamento.
- Na fase acelerada, recomenda-se a dose inicial de 600 mg diários, e os resultados são inferiores aos obtidos na fase crônica.
- Na fase blástica, os resultados consistem numa remissão hematológica parcial ou completa de pequena duração.
Para a maioria dos pacientes em crise blástica, o inibidor de tirosinocinase deve ser utilizado como forma de obter remissão antes de submeter o paciente ao transplante de células-tronco hematopoéticas.
➜ Inibidores de Tirosinacinase de Segunda Geração
- Após o advento do Mesilato de Imatinibe, novas drogas, ainda mais potentes, foram desenvolvidas e utilizadas em estudos clínicos em pacientes resistentes.
- Há atualmente dois inibidores de segunda geração disponíveis para uso clínico na LMC: o Dasatinibe e o Nilotinibe.
- O Desatinibe é um inibidor de duas vias – a via SRC e as cinases relacionadas ao BCR-ABL.
É 300 vezes mais potente in vitro que o Imatinibe e está disponível na forma oral. A dose diária recomendada para a fase crônica é de 100 mg e para a fase avançada é de 140 mg.
Os principais efeitos colaterais relatados com o uso desta droga incluem: retenção de fluidos, derrame pleural, diarreia, sangramento, náusea, dor abdominal, vômito e prolongamento do intervalo QT.
- O Nilotinibe é uma aminopirimidina disponível na forma oral e mais seletiva para a cinase do BCR-ABL que o Imatinibe.
Tem uma potência 30 vezes maior do que o Imatinibe in vitro.
Além da toxicidade hematológica, os principais eventos adversos não hematológicos relatados incluem rash cutâneo, náusea, prurido e alterações laboratoriais, como aumento de enzimas pancreáticas, hiperglicemia, hipofosfatemia e prolongamento do intervalo QT.
○ Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas (TCTH)
- O TCTH é o método mais eficiente para induzir a remissão citogenética e molecular completa, determinando longa sobrevida e provavelmente cura em 70% dos pacientes.
- É indicado apenas para pacientes com LMC resistente aos ITQs ou em crise blástica, devido aos seus riscos elevados e à disponibilidade limitada de doadores compatíveis.
