Leucemia Linfoides: Agudas e Crônicas. Flashcards
Leucemia Linfoide Aguda:
Neoplasia maligna, marcada pelo bloqueio de maturação adequada de progenitores linfoides, que aprisionam células anômalas na forma de linfoblastos.
Fisiopatologia: LLA
-A leucemia linfoide aguda, como visto, resulta de anormalidades que ocorrem em uma célula progenitora do sistema linfo-hematopoiético.
- Essas anormalidades modificam o programa de diferenciação celular, determinando uma vantagem proliferativa do clone leucêmico sobre as células do tecido hematopoiético normal (substituição do tecido hematopoiética devido a hiperproliferação linfoide).
- A LLA caracteriza-se essencialmente por mutações cromossômicas, mutações estruturais e, também, inserções e deleções de sequências de DNA.
.Estas alterações causam desregulação da expressão gênica e levam, também, à expressão de proteínas de fusão.
- As mutações genéticas associadas a esta neoplasia irão transmitir às células-filhas as suas capacidades de autorrenovação ilimitada e também de bloqueio da diferenciação celular no estágio de blastos.
- Dependendo das mutações identificadas e da linhagem envolvida, a leucemia pode ser classificada como LLA-B, quando afeta os progenitores dos linfócitos B, ou LLA-T, quando acomete os progenitores dos linfócitos T.
Quadro clínico: LLA
-Sintomas associados a supressão da hematopoiese normal; como palidez, fraqueza, fadiga e indisposição.
-Febre e sudorese noturna, aparecem em um terço dos casos (associadas ou não a infecções), bem como manifestações hemorrágicas de pele e mucosas (sangramentos gengivais, equimoses ou petéquias).
- A ocupação medular, leva a infiltração leucêmica com distensão do periósteo ou estruturas periarticulares, causando dor óssea. Este sintoma está presente em 80% dos casos.
- Manifestações neurológicas como confusão mental, cefaleia e comprometimento de nervos craniano (em geral VI - abducente - e VII - facial) resultam de infiltração leucêmica, de hemorragia do SNC ou de leucostase (acúmulo de blastos nos vasos sanguíneos).
Sinais decorrentes da infiltração do SNC ocorrem em 5 a 10% das LLA no adulto e incluem cefaleia, edema da papila e comprometimento dos NC.
- No exame físico, aproximadamente 50% dos casos, os pacientes apresentam hepato-esplenomegalia e ou enfartamento ganglionar.
Isso se deve aos blastos que deixam a medula podendo infiltrar tecidos linfoides periféricos, causando a esplenomegalia e também linfoadenomegalias.
- Massa mediastinal é demonstrada em cerca de 15% dos casos e está associada, em geral, à proliferação de linfoblastos T.
Diagnóstico: LLA
-O diagnóstico é realizado pelo exame do sangue sangue periférico e esfregaço de medula óssea.
.Para confirmação do diagnóstico deve-se constatar a presença de, pelo menos, 20% de linfoblastos na medula óssea por meio do mielograma.
Prognóstico: LLA
-Depende de fatores como a idade e certas mutações específicas.
.Idade: Em adultos, neonatos e idosos a doença tende a ser mais agressiva e refratária. Já em crianças, cursam com evolução mais favorável e altas taxas de remissão.
- Os demais marcadores de mau prognóstico relacionam-se à presença de mutações, como o cromossomo Philadelphia, ou alterações na contagem de cromossomos (hipoploidia), além de leucocitoses iniciais elevadas e infiltração de SNC.
Tratamento: LLA
Quimioterapia:
-Indução da remissão: eliminação de clones neoplásicos
-Consolidação da remissão: eliminação de quaisquer células residuais.
-Manutenção da remissão: prevenção de possíveis recaídas.
Quimioterápicos:
-Indução: Predinisona, Vincristina e L-Asparginase (4 semanas)
-consolidação: Metotrexato, 6-Mercaptopurine (2 a 8 meses)
-Indução: Nas semanas iniciais da manutenção, tratamento similar ao da indução (reindução) é repetido duas vezes, em geral com um intervalo de oito semanas entre uma reindução e outra.
- O tratamento de manutenção varia dependendo do risco da LLA.
.Pacientes com leucemia de alto risco, de modo geral, recebem uma manutenção bastante intensiva.
,.Naqueles com leucemia de baixo risco, a manutenção consiste de Metotrexato semanal e 6-Mercaptopurina diário.
-Medidas Associadas a Quimioterapia
- A profilaxia com quimioterapia (metotrexato) intratecal (administração dos medicamentos diretamente no líquido cerebrospinal) durante 3-6 meses é necessária para evitar a recaída em SNC.
A radioterapia craniana com 12 Gy (1.200 rads) é acrescentada no 8° mês de tratamento nos pacientes de alto ou intermediário risco de recidiva.
- Em pacientes com LLA positiva para cromossomo Philadelfia, o prognóstico tem melhorado com o uso concomitante de inibidores de tirosina-quinase, como o Imatinibe.
- Em pacientes de alto risco, como com LLA Ph-positiva, considera-se o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas como terapia de primeira linha, em conjunto com a quimioterapia.
- Em pacientes recaídos, a maioria das condutas envolve reindução com quimioterapia intensiva e indicação do TCTH alogênico.
Atualmente, novas drogas, como o blinatumomab, e terapias, como as CAR-T cells, têm surgido para tentar melhorar o prognóstico desses pacientes refratários.
Leucemia Linfoide Crônica:
-neoplasia linfoide maligna caracterizada pela proliferação clonal anômala de linfócitos B maduros.
Fisiopatologia: LLC
- A LLC é uma neoplasia clonal de linfócitos B maduros, que apresentam defeito na apoptose, com consequente acúmulo progressivo no sangue periférico, medula óssea, linfonodos e órgãos linfoides.
Dessa forma, a LLC é uma doença “cumulativa”, e não “proliferativa”, visto que os linfócitos B neoplásicos são células de turnover lento, com uma meia-vida bem superior à do linfócito B normal.
Assim, a evolução da doença advém do acúmulo desses linfócitos clonais na medula óssea, passando em seguida para o sangue periférico e atingindo os linfonodos, baço e fígado. - Esses linfócitos B neoplásicos são morfologicamente normais, mas são disfuncionais, levando a um estado de imunossupressão progressiva.
O clone neoplásico está bloqueado em uma fase de diferenciação que impede a sua transformação em plasmócito, a célula produtora de anticorpos. - A LLC é impulsionada por alterações genéticas adquiridas que conferem vantagens de sobrevivência às células B neoplásicas.
Quadro clínico: LLC
-Linfocitose + Adenomegalia cervical:
.Muitos pacientes são diagnosticados na fase assintomática da doença, pelo encontro de uma linfocitose expressiva no hemograma, de um exame de rotina.
Na LLC, por definição, a linfocitose é > 5.000/mm³.
.Depois da linfocitose, a adenomegalia cervical é o achado mais comum, presente em 2/3 dos pacientes na apresentação da doença.
-Proliferação pelo organismo:
.Ocupação da medula: anemia, trombocitopenia ou mesmo pancitopenia
.Ao deixarem a medula óssea: infiltração de tecidos linfoides, provocando hepatoesplenomegalia e linfoadenomegalias.
.Supressão imunológica; já que não conseguem desempenhar seu papel defensor normal.
-Anemia hemolítica Autoimune e Púrpura trombocitopênica Imune:
.Desenvolvimento de anticorpos cruzados que opsionizam cél de origem mieloide, como plaquetas e hemácias.
-Síndrome de Richter:
- Em 3 a 15% dos casos durante a evolução da doença ocorre a síndrome de Richter, caracterizada pelo aparecimento de um linfoma difuso de grandes células, podendo se manifestar por febre, emagrecimento, sudorese, aumento da linfoadenopatia, anemia, trombocitopenia e gamopatia monoclonal.
O prognóstico da síndrome de Richter é muito ruim, com sobrevida mediana de seis meses. Em menos de 1% dos casos ocorre a evolução para linfoma de Hodgkin.
Diagnóstico: LLC
- O diagnóstico é confirmado por um dos seguintes critérios:
.Linfocitose persistente > 10.000/mm³ + aspirado de medula óssea com > 30% de linfócitos (normal: até 10%):
.Linfocitose persistente > 5.000/mm³ + aspirado de medula óssea com > 30% de linfócitos + imunofenotipagem revelando marcadores de linfócito B maduro em conjunto com o marcador CD5.
-Estadiamento e prognóstico: LLC
- O estadiamento da LLC é fundamental para determinar a história natural da doença, orientando o hematologista quanto à melhor estratégia terapêutica.
- Baseia-se no exame físico e hemograma. Os elementos utilizados são: (estágio 1) linfadenopatia; (estágio 2) hepatoesplenomegalia; (estágio 3) anemia; (estágio 4) plaquetopenia.
- O mais utilizado é o estadiamento de Rai, embora também exista o estadiamento de Binet.
Tratamento: LLC
- A LLC é uma doença incurável quando tratada por imunoquimioterapia, e o transplante alogênico é a única alternativa de cura, mas está associado a alta mortalidade.
○ Indicações - As indicações para o tratamento dependem do estágio da doença.
- Para pacientes com estágios iniciais (Binet A ou baixo risco no sistema modificado de Rai) é necessário um período de observação, em intervalos de três a seis meses, para definir se a doença é estável ou progressiva.
Se a doença for estável, nenhum tratamento deve ser instituído, pois existem evidências que a introdução de terapêutica nessa fase é prejudicial. - Para os pacientes com estágios intermediários (Rai I e II, Binet B ou risco intermediário no sistema modificado de Rai) existem dois tipos de evolução.
Na primeira, que inclui aproximadamente 1/3 dos pacientes, a doença é estável e os pacientes devem ser acompanhados sem tratamento.
Nos demais, a doença mostra progressão nos primeiros dois anos após o diagnóstico (rápido aumento do volume do baço ou dos gânglios, rápido aumento do número de linfócitos no sangue) ou sintomas associados à doença.
Para esses pacientes, deve ser indicado o tratamento, tendo como objetivo prolongar a sobrevida com boa qualidade de vida. - Os pacientes com estádio C de Binet, III e IV de Rai ou alto risco no sistema modificado de Rai devem ser tratados.
○ Como Tratar - A terapia de primeira linha para os pacientes que necessitam tratamento e têm condições clínicas de serem tratados, é a quimioimunoterapia com três drogas FCR: Fludarabina, Ciclofosfamida e Rituximabe.
- Esse protocolo consiste de seis ciclos e está associado a resposta global de 95% e remissão completa de 52%
- Após a indução bem-sucedida, a recaída é quase sempre inevitável.
Após remissões prolongadas (superiores a dois anos), os pacientes quase sempre respondem à repetição da terapia inicial, mas recaem após curtas remissões. - Na doença refratária primária ou nas recaídas com menos de dois anos deve-se usar uma abordagem diferente da inicial, e o Alemtuzumabe é a opção.
Síndrome de lise tumoral (SLT):
- A Síndrome de Lise Tumoral (SLT) é uma emergência oncológica decorrente da destruição de grande quantidade de células neoplásicas, fazendo com que liberem seu conteúdo intracelular: potássio, fosfato, ácidos nucleicos e desidrogenase lática (DHL).
- Isso pode ocorrer de forma espontânea, em tumores muito grandes ou de proliferação intensa, mas é mais comum após o início da quimioterapia, particularmente em casos de LLA e linfomas de alto grau proliferativo (linfoma de Burkitt).
Fisiopatologia: SLT
- A destruição maciça das células neoplásicas libera grandes quantidades de seus conteúdos intracelulares na circulação, desencadeando alterações metabólicas graves.
- A hipercalemia ocorre devido à liberação abrupta de potássio do citoplasma celular, o que pode levar a arritmias cardíacas graves, fraqueza muscular e até parada cardíaca. Além disso, há um aumento da desidrogenase lática (DHL), refletindo a alta taxa de destruição celular.
- A hiperfosfatemia decorre da liberação excessiva de fosfato intracelular, que, ao se combinar com o cálcio sérico, forma cristais de fosfato de cálcio, levando à hipocalcemia.
Essa redução do cálcio ionizado pode resultar em tetania, espasmos musculares, convulsões e disfunção cardíaca. - A degradação dos ácidos nucleicos liberados durante a lise celular resulta na produção de xantina e ácido úrico.
Essas substâncias tendem a se cristalizar nos túbulos renais, especialmente em um ambiente de desidratação e acidose metabólica, o que, somado à precipitação do fosfato de cálcio, contribui para a obstrução tubular e insuficiência renal aguda.
Diagnóstico
Critérios de Cairo-Bishop:
-Laboratoriais:
Ácido úrico ≤ 8 mg/dL ≥ 8 mg/dL ou aumento ≥ 25%
Potássio ≤ 6 mEq/L ≥ 6 mEq/L ou aumento ≥ 25%
Fósforo ≤ 4,5 mg/dL (adultos) / ≤ 6,5 mg/dL (crianças) ≥ 4,5 mg/dL (adultos) ou aumento ≥ 25%
Cálcio ≥ 7 mg/dL ≤ 7 mg/dL ou redução ≥ 25%
-Clínicos:
Insuficiência renal Creatinina ≥ 1,5 vezes o valor basal
Arritmias cardíacas Associadas a hiperpotassemia significativa
Convulsões Secundárias a alterações metabólicas graves
Manejo e Tratamento:
- A primeira medida certamente é o manejo dos distúrbios eletrolíticos e a hidratação endovenosa vigorosa, com solução cristaloide, com objetivo de débito urinário de 200-300mL/hora, a fim de eliminar os metabólitos acumulados pela destruição celular. Diuréticos podem ser usados, se necessário.
- Podem ser utilizados agentes que agem sobre o metabolismo do ácido úrico, como:
1. Alopurinol: atua inibindo a enzima xantina oxidase, reduzindo a formação de ácido úrico, e consequentemente, impedindo a formação de novos cristais desse metabólito.
2. Rasburicase: atua catalisando a oxidação de ácido úrico em alantoína, um composto muito mais solúvel. Um dia após a administração, os níveis de ácido úrico caem de mais de 10-15 mg/dL para zero.
Contudo, deve ser evitada em pacientes com deficiência de G6PD, pois o medicamento gera peróxido de hidrogênio (H₂O₂) como subproduto da conversão do ácido úrico em alantoína.
O peróxido de hidrogênio causa estresse oxidativo, levando à hemólise severa nestes pacientes, que não conseguem neutralizar os radicais livres devido à redução da produção de NADPH na via das pentoses-fosfato. - Em pacientes com elevado risco de SLT, devemos estabelecer essas medidas de forma profilática, em conjunto com o início do tratamento, objetivando evitar as graves complicações que a SLT pode trazer.
- Além disso, antigamente era realizada a alcalinização urinária, que visava a manutenção de um pH urinário maior de 7 por meio do uso de bicarbonato endovenoso. Era considerada vantajosa por, teoricamente, diminuir a solubilidade do ácido úrico, reduzindo sua precipitação nos túbulos renais e, assim, impedindo a lesão renal.
Entretanto, não há evidências que comprovem a eficácia da alcalinização urinária, sendo cada vez menos usada.
