Plaquetopenia Imune Flashcards
Primária vs Secundária:
-A plaquetopenia imune primária ou também conhecida como idiopática é um quadro da queda do número de plaquetas sem que haja um motivo ou uma causa subjacente.
-Já a secundária, consiste no mesmo quadro de queda do número de plaquetas porém é possível realizar uma relação de causa e efeito com algum problema/doença.
Causas de plaquetopenia imune secundária:
-Doenças autoimunes
-Neoplasias hematológicas
-Infecções
-Uso de certos medicamentos
Mecanismos fisopatológicos: primária
-Gatilho Inicial: Perda da Tolerância Imunológica
.O sistema imune mantém a tolerância imunológica contra células próprias através de mecanismos de seleção negativa no timo (para linfócitos T) e regulação de células B na medula óssea e nos órgãos linfoides.
.Na PTI, ocorre uma falha nesses mecanismos, permitindo que linfócitos B autorreativos escapem do controle e produzam autoanticorpos contra glicoproteínas plaquetárias.
-Produção de Autoanticorpos Contra Plaquetas
.Os linfócitos B ativados geram células plasmáticas autorreativas, que começam a produzir autoanticorpos IgG contra glicoproteínas da membrana plaquetária, como:
🔹 GPIIb/IIIa (Integrina αIIbβ3)
🔹 GPIb-IX-V (Receptor do Fator de von Willebrand)
📌 Detalhes moleculares da resposta imune:
.Os linfócitos T helper (CD4+) ativam linfócitos B específicos contra glicoproteínas plaquetárias.
-Opsonização e Fagocitose Esplênica
.Os autoanticorpos opsonizam as plaquetas, ligando-se à fração Fc dos receptores Fcγ nos macrófagos esplênicos.
.Esse reconhecimento pelo baço acelera a remoção das plaquetas da circulação.
.Citocinas pró-inflamatórias como TNF-α e IFN-γ aumentam a atividade fagocítica.
Mecanismos fisopatológicos: causada medicamentos
- Alguns medicamentos atuam como haptenos, estimulando a formação de anticorpos contra plaquetas.
Estes medicamentos, quando se ligam a proteínas do corpo (como glicoproteínas na membrana das plaquetas), passam a ser reconhecidos pelo sistema imunológico como antígenos. - Dessa forma, a destruição plaquetária ocorre quando o fármaco está presente, sendo revertida com a suspensão do medicamento.
- Além disso, alguns quimioterápicos e imunossupressores causam supressão medular direta, reduzindo a produção de plaquetas.
- Algumas drogas envolvidas nesse processo são:
Heparina: Trombocitopenia Induzida por Heparina (TIH), formação de anticorpos contra o complexo PF4-heparina, causando ativação plaquetária e trombose paradoxal.
Sulfas, Vancomicina, Linezolida: estimulam resposta imune contra plaquetas.
Anticonvulsivantes (Fenitoína, Ácido Valproico): afetam a produção medular de plaquetas.
Mecanismos fisopatológicos: causada por infecção viral
-Mimetismo Molecular:
.Antígenos virais compartilham sequências de aminoácidos semelhantes às glicoproteínas plaquetárias, levando a uma resposta cruzada.
.Exemplo: O Epstein-Barr vírus (EBV) pode gerar anticorpos contra proteínas plaquetárias, como GPIIb/IIIa.
-Infecção Direta de Megacariócitos:
.Alguns vírus, como HIV e Dengue, podem infectar diretamente megacariócitos na medula óssea, reduzindo a produção de plaquetas.
.O vírus da Dengue se liga ao receptor TIM-1 em megacariócitos e plaquetas, induzindo apoptose via caspase-8.
-Ativação do Sistema Complemento:
.Vírus podem ativar a via clássica do complemento (C1q), promovendo lise plaquetária.
Mecanismos fisopatológicos: causada por doenças autoimunes
-No Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), a desregulação imune leva à produção de autoanticorpos IgG contra as plaquetas.
-A Síndrome Antifosfolípide promove ativação excessiva da coagulação, consumindo plaquetas.
.Ocorre hiperativação das células B via sinalização do Toll-like receptor (TLR-7 e TLR-9).
📌 Citocinas envolvidas:
.IFN-α (aumenta produção de autoanticorpos).
.BAFF (B-cell activating factor) (promove proliferação de células B autorreativas).
Plaquetopenia imune vs púrpura trombocitopênica imune:
-A plaquetopenia imune (PTI ou PIP) é uma doença autoimune adquirida, onde o sistema imunológico ataca as próprias plaquetas, reduzindo sua quantidade no sangue e causando risco de sangramentos. O termo plaquetopenia imune refere-se ao mecanismo de destruição plaquetária mediado pelo sistema imune, enquanto a Púrpura Trombocitopênica Imune (PIP ou PTI) é o nome clínico dado a essa condição.
- Plaquetopenia imune (ou trombocitopenia imune) é o mecanismo da doença (ou seja, um tipo de destruição autoimune das plaquetas). Já a púrpura trombocitopênica é um termo clínico usado para descrever a doença quando ela causa manifestações hemorrágicas visíveis, como púrpura e petéquias.
Quadro Clínico: PTI
- Na maioria das vezes, há uma instalação abrupta de sangramento cutâneo, com petéquias e equimoses.
- Estas manifestações podem ser acompanhadas de sangramento mucoso, com epistaxe, gengivorragia, menorragia, hematúria, sangramento em trato gastrointestinal e até em SNC.
O sangramento intestinal manifesta-se como melena e, mais raramente, como hematêmese.
O sangramento no sistema nervoso central ocorre em cerca de 1% dos casos, sendo a hemorragia subaracnoide a forma mais encontrada.
A presença de bolhas hemorrágicas na mucosa oral (“púrpura úmida”) e/ou hemorragia retiniana é considerada prenúncio de que uma hemorragia intracerebral esteja por acontecer. - Em mulheres, pode ocorrer sangramento menstrual excessivo (menometrorragia), sendo este o primeiro indício da doença.
- O exame físico, em geral, mostra apenas o quadro purpúrico. Grandes esplenomegalias são infrequentes, sendo mais comum o achado de apenas ponta de baço palpável.
Diagnóstico PTI (primária):
- O diagnóstico de PTI é de exclusão das demais causas de trombocitopenia por consumo periférico de plaquetas, tais como hiperesplenismo, hepatopatia ou CIVD.
- Dessa forma, a confirmação do diagnóstico é realizada quando houver:
Presença de trombocitopenia (menos de 100.000 plaquetas/mm³) isolada, sem alterações nas outras séries do hemograma e no esfregaço de sangue periférico;
Ausência de outras condições clínicas que cursam com trombocitopenia, como infecções, doenças autoimunes, neoplasias, efeitos adversos de medicamentos, entre outras. - A determinação direta ou indireta da presença de autoanticorpos contra proteínas na membrana plaquetária não é obrigatória para o diagnóstico, mas ocorre em cerca de 70 a 80% dos casos.
O problema é que exames atuais para detecção de anticorpos antiplaquetas possuem alta especificidade, mas baixa sensibilidade, com alto número de falso-negativos, além de sua difícil realização e baixa disponibilidade. - Podem ser perdidas sorologias para HIV, HBV e HCV, visto que são vírus associados à plaquetopenia.
Tratamento: PTI primária
- Após o diagnóstico, é preciso definir se o paciente precisa de tratamento, visto que muitos portadores de PTI podem ter níveis plaquetários pouco afetados, fazendo com que não tenham queixas hemorrágicas.
Nesses casos, não há necessidade de terapia específica. - O tratamento só é indicado para casos com sangramentos ativos ou com elevado risco hemorrágico.
Pacientes com sangramento e plaquetas abaixo de 20.000/µL devem ser hospitalizados. - O objetivo do tratamento deve ser a resolução do quadro hemorrágico e a elevação da contagem de plaquetas, não necessariamente para níveis normais.
○ Corticoides
- O tratamento inicial da PTI é a prednisona na dose de 1 a 2 mg/kg/dia.
A dose deve ser reduzida gradual e lentamente à medida que se obtém elevação da contagem de plaquetas.
- Na maioria dos casos existe resposta inicial, com melhora do quadro hemorrágico, encurtamento significativo do tempo de sangramento, sendo mais lenta a elevação da contagem de plaquetas.
- A resposta a esse tratamento ocorre dentro de 4 a 6 semanas. Se não houver resposta nesse período, é inútil insistir nessa modalidade de tratamento por mais tempo.
- Os efeitos colaterais da corticoterapia incluem o ganho de peso, com fácies cushingoide, o aparecimento de acne e de estrias, aparecimento de diabetes melito, hipertensão arterial, osteoporose, insônia e psicose.
- O efeito do corticoide envolve vários mecanismos, sendo eles:
Bloqueio da capacidade macrofágica do sistema reticuloendotelial;
Redução da síntese do autoanticorpo;
Aumento da produção de plaquetas na medula óssea, provavelmente por interferir na ligação do anticorpo a megacariócitos.
- Não há vantagem claramente demonstrada com o uso de outras preparações de corticoide, tais como metilprednisolona em pulsoterapia ou dexametasona, e parece haver efeitos colaterais mais intensos.
○ Imunoglobulina em alta dose
- O uso de imunoglobulina humana ou a imunoglobulina anti-D também é uma opção nesses casos. A dose preconizada varia de 400 a 1.000 mg/kg/dia durante 2 a 5 dias consecutivos.
A resposta imediata é boa em 70 a 90% dos casos, mas também na maioria deles ela é transitória, o que torna esse tipo de tratamento útil apenas no manejo do sangramento grave e na preparação do paciente para procedimentos cirúrgicos.
- A imunoglobulina se liga aos receptores Fc dos macrófagos do baço, impedindo que eles reconheçam e fagocitem as plaquetas opsonizadas com autoanticorpos.
- A droga deve ser administrada por infusão por veia periférica, em ambiente hospitalar, devido ao risco de reações adversas, que incluem: cefaleia, febre, tremores, náuseas, vômitos e até reações graves como anafilaxia e meningite asséptica.
○ Esplenectomia
- A esplenectomia é a alternativa terapêutica reservada para pacientes refratários ao corticoide, ou seja, que mantêm trombocitopenia abaixo de 20.000/L com sangramento.
- O efeito da esplenectomia é imediato e está relacionado à retirada do principal local de fagocitose das plaquetas sensibilizadas, e, secundariamente, existe também redução da produção do autoanticorpo.
- O uso de imunoglobulina intravenosa é útil no período perioperatório, com baixa incidência de efeitos colaterais.
- A esplenectomia pode ser feita por via laparoscópica, o que reduz ainda mais a morbidade do procedimento, não havendo necessidade de hospitalização prolongada.
- A ocorrência de septicemia pós-esplenectomia é temida também nos pacientes com PTI, embora seja mais rara do que em outras doenças, especialmente neoplasias.
A vacinação contra pneumococos e hemófilos deve ser feita e a profilaxia com antibióticos é preconizada em crianças.
○ Casos Refratários
- Os esquemas, nos casos refratários ao corticoide e à esplenectomia incluem as seguintes drogas nas dosagens descritas:
Azatioprina (1 a 2 mg/kg/dia);
Ciclofosfamida (1 a 2 mg/kg/dia por 3 a 12 semanas);
Vincristina 1 a 2 mg IV por semana por 2 a 4 doses, preferencialmente em infusão contínua por 6 horas para permitir a ligação das plaquetas à droga;
Danazol 200 mg 2 a 3 vezes ao dia por 8 a 14 semanas;
Colchicina 0,6 mg 3 a 4 vezes ao dia.
- O mecanismo de ação dessas drogas envolve basicamente a redução na produção de anticorpos no caso dos agentes imunossupressores.
- Entretanto, no caso da vincristina e do danazol, o efeito principal parece ser a redução da fagocitose das plaquetas sensibilizadas.
- A resposta a cada um desses agentes varia de 30 a 70% e devem ser tentadas nos pacientes refratários levando-se em consideração os efeitos colaterais.
- Além desses, o rituximab (anticorpo monoclonal antiCD20, que depleta linfócitos B), vem sendo utilizado em pacientes com PTI refratária ao corticoide.
É administrado através de infusão semanal de 375 mg/m² por 4 semanas, apresentando resposta duradoura em cerca de 30% dos casos tratados inicialmente com essa droga.
○ Agonistas do receptor da Trombopoetina
- Além dos medicamentos citados acima, em casos refratários, pode-se utilizar agonistas do receptor da trombopoetina.
- São usados:
O romiplostin, de uso por via subcutânea, seu uso demonstrou elevação sustentada da contagem de plaquetas ao longo de semanas, e redução da necessidade do uso de prednisona para tratamento de recaídas da doença;
O eltrombopag, disponível para uso oral, também mostrou resultados promissores, com manutenção da contagem de plaquetas acima de 50.000/µL com o uso contínuo da medicação.
- Efeitos colaterais potencialmente graves incluem o desenvolvimento de fibrose de medula óssea, trombose, toxicidade hepática, catarata, ou formação de anticorpos, que, ainda que raros, devem ser monitorados no uso crônico dessas drogas.
○ Tratamento de Emergência
- A mortalidade por PTI situa-se abaixo de 5% e se deve a sangramento, geralmente em sistema nervoso central ou trato gastrintestinal, em paciente refratário ao tratamento com corticoide e à esplenectomia, com intensa trombocitopenia, com plaquetas abaixo de 10.000/L.
- Esses pacientes devem ser tratados agressivamente:
Corticoide em alta dose, seja prednisona 2 mg/kg, ou metilprednisolona 1g IV em 30 minutos, diariamente por 3 dias, seguida de prednisona em dose de 2 mg/kg/dia;
De forma concomitante, deve ser administrada a imunoglobulina intravenosa, na dose de 0,5 a 1,0 g/kg/dia;
A transfusão de plaquetas deve ser feita, em vista da gravidade da situação, sabendo-se que a resposta é precária, além dos riscos de transmissão de doenças relacionadas à transfusão. Devem ser transfundidas em grande quantidade, de 6 a 8 unidades a cada 6 horas, no intuito de obter alguma elevação na contagem de plaquetas;
A plasmaférese, com retirada de 3 litros de plasma, pode ser considerada em pacientes que não respondam ao tratamento acima;
A esplenectomia raramente é necessária na fase aguda, mas deve ser considerada também em pacientes refratários.
○ Transfusão de Plaquetas
- A transfusão de plaquetas é contraindicada, exceto se houver hemorragia grave.
Os auto anticorpos antiplaquetas produzidos pelo paciente também “atacam” as plaquetas transfundidas, levando à sua rápida destruição e tornando a transfusão absolutamente incapaz de elevar a plaquetometria.
