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imunologia > pp4 > Flashcards

pp4 Flashcards

exame

1
Q

Toll-like receptors (TLRs):
(5)

A
  • Proteínas transmembranares com uma região exterior de 18-25 cópias de repetições ricas em leucina (leucine-rich repeats, LRRs), cada um composto por 20-25 aa.
  • Sinalização é ativada quando há ligação do ligando, por dimerização ou alteração de conformação de dímero de TLRs.
  • Reconhecem padrões moleculares não presentes em células saudáveis de vertebrados.
  • 10 em humanos e 12 em ratinhos.
  • Expressos em muitas células, permitindo a iniciação de respostas em muitos tecidos.
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2
Q

Diferentes TLRs são ativados por PAMPs diferentes:

A
  • Os TLRs que reconhecem ácidos nucleicos estão localizados nas membranas dos endossomas
    –> TL-7,8,9,3,4
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3
Q

TLR-7 e TLR-8

A

ativados por ssRNA, que existe nos mamíferos (núcleo e citoplasma) mas nestes não está presente nos endossomas.

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4
Q

TLR-9

A

ativado por dinucleótidos CpG não metilados (geralmente estão fortemente metilados na citosina por DNA metiltransferases).

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5
Q

TLR-3

A

ativados por dsRNA; sinalização induzida pelo polímero sintético poly I:C (ácidos ionosínico e citidílico).

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6
Q

TLR-4

A

reconhece LPS (lipopolissacárido) bacteriano em associação com as proteínas acessórias do hospedeiro MD-2 e CD14 (expresso em macrófagos, neutrófilos e DCs).

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7
Q

Os TLRs interagem com diferentes moléculas adaptadoras que ativam diferentes vias de sinalização:

A
  • Todos os TLR interagem com MyD88 , exceto o TLR-3.
  • MyD88: myeloid differentiation factor 88 MAL: MyD88 adaptor-like.
  • TRIF: TIR domain-containing adaptor-inducing IFN-.
  • TRAM: TRIF-related adaptor molecule.
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8
Q

Os TLRs ativam os fatores de transcrição NFB e IRF, induzindo a expressão de citocinas inflamatórias e interferões do tipo I:

A
  • A maioria dos TLRs (-1,-2,-5 e-6) ativa o fator de transcrição NFB (nuclear factor kappa-light chain-enhancer of activated B cells), que vai para o núcleo e induz a expressão de citocinas pro inflamatórias , tais como TNF, IL-1 e IL-6.
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9
Q

TLRs sensores de ácidos nucleicos (-3,-7,-8 e-9) ativam membros da família de interferon regulatory factos (IRFs), que estão inativos no citoplasma até serem ativados:

A

✓ TLR-3: ativa IRF3.
✓ TLRs-7,-8 e-9: ativam IRF7.
✓ IRF3 e IRF7: vão para o núcleo e induzem a expressão de interferões do tipo I (IFN-alfa e IFN-beta).

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10
Q

Recetores de reconhecimento de padrões (PRRs):

A
  • Recetores de sinalização, citoplasmáticos.
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11
Q

Recetores citoplasmáticos NOD-like (NLR):

A
  • São sensores citoplasmáticos inatos de infeção bacteriana e danos celulares.
  • Subfamília NOD (nucleotide-binding oligomerization domain):
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12
Q

Subfamília NOD (nucleotide-binding oligomerization domain):

A

✓ São expressos no citoplasma de células expostas a bactérias (células epiteliais, macrófagos, DCs).
✓ Reconhece fragmentos de peptidoglicano bacteriano.
✓ A ligação de ligandos leva à ativação de NFB e à produção de citocinas inflamatórias e de NO.

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13
Q

NO:

A
  • NOD1 (reconhece ácido -glutamyl diaminopimélico, iE-DAP): ativador de respostas contra bactérias em células epiteliais e ativador sistémico da imunidade inata.
  • NOD2 (reconhece dipéptido muramyl, MDP): expresso nas Paneth cells do intestino; regula a expressão de defensinas  e ; mutações estão associadas com a doença de Crohn (por diminuírem a produção de péptidos anti-microbianos, levando à inflamação do intestino).
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14
Q

Subfamília NLRP:

A
  • Domínio pirina que interage com outros domínios pirina.
  • Humanos: 14 NLRPs.
  • NLRP3 (ou NALP3 ou cryopyrin): Formação de inflamassoma no citosol em resposta a PAMPs e DAMPs > Ativação de caspase 1 > Processamento proteolítico das citocinas inflamatórias IL-1 e IL-18; ativação de caspase 1 e libertação destas citocinas pode levar a morte celular por piroptose.
  • Ativação inapropriada do inflamassoma leva, por exemplo, a gota (ativação do inflamassoma NLPR3 por cristais de urato).
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15
Q

Recetores citoplasmáticos RIG-I-like (RLRs):

A
  • Detetam RNAs virais citoplasmáticos.
  • RIG-I (retinoic acid-inducible gene I): distingue entre RNA viral e do hospedeiro pela presença de 5´cap (7-metilguanosina no 5’ end em transcritos de ssRNA) no hospedeiro.
  • MDA-5(melanoma differentiation-associated 5, ou helicard): deteta dsRNA.
  • Induzem a ativação de IRF3 e NFB e a produção de interferão tipo I e citocinas pro inflamatórias.
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16
Q

Sensores citosólicos de DNA sinalizam através de STING para induzir produção de interferão tipo I:

A
  • STING(stimulator of interferon genes):
    ✓ sensor de infeção intracelular (DNA viral, microbiano ou protozoário localizados no citoplasma durante infeção).
    ✓ Inativo no ER, é ativado por nucleótidos cíclicos bacterianos (c-di-GMP, c-di-AMP).
    ✓ Ativação leva à fosforilação de IRF3, que vai para o núcleo e induz expressão de IFN tipo I.
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17
Q

A ativação de vias sensoras inatas também leva à indução de moléculas co-estimulatórias em DCs e macrófagos:

A
  • Sinalização de TLRs induz a expressão das moléculas co estimulatórias CD80 (B7.1) e CD86 (B7.2), que são reconhecidas por recetores específicos nas células T CD4. Isto é importante para a ativação da resposta imune adaptativa.
  • Substâncias que induzem atividade co-estimulatória (ex. LPS) e que co-injetadas com proteína aumentam a sua imunogenicidade: adjuvantes.
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18
Q

Citocinas:
(4)

A
  • Pequenas proteínas (~25 kDa) que são libertadas por várias células do corpo, geralmente em resposta a estímulos, e que induzem respostas através da ligação aos seus recetores.
  • Têm estruturas e funções diversas e regulam muitas atividades das células da imunidade inata e adaptativa.
  • Também chamadas de interleucinas (IL) seguido de um número (ex. IL-2).
  • As células do sistema imunitário secretam citocinas e exprimem recetores específicos de sinalização
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19
Q

As citocinas podem ser agrupadas em famílias de acordo com a sua estrutura:

A
  • Superfamília da hematopoietina.
  • Família da IL-1.
  • Família dos interferões.
  • Família do TNF.
  • E ligam-se aos respetivos recetores >
20
Q

Superfamília de hematopoietina:

A
  • Inclui fatores de diferenciação (ex. eritropoietina) e hormona do crescimento.
  • Recetores de citocinas tipo I associados com a família JAK de tirosinas cinases, que formam dímeros quando a citocina se liga e ativam os fatores de transcrição STAT (signal transducers and activators of transcription; geralmente inativos no citoplasma).
  • Recetores podem partilhar uma cadeia beta comum (IL-3, -5 e GM-CSF) ou a cadeia y comum (yc; IL-2, -4, -7, -9, -15 e -21).
21
Q

Família da IL-1:

A
  • 11 membros, incluindo IL-1, IL-1 e IL-18; a maioria são produzidos como proproteínas inativas que são clivadas para produzir a citocina madura.
  • A família dos recetores de IL-1 tem domínios TIR na cauda citoplasmática e sinaliza através de NFB.
  • Superfamília dos recetores com domínios Ig.
22
Q

Família do TNF:

A
  • 17 citocinas com importantes funções.
  • Muitas citocinas transmembranares, o que limita o raio de ação.
  • Produzidas como trímeros, ativação depende de clustering.
23
Q

Família dos interferões:

A
  • Família do recetor de citocinas tipo II.
  • Inclui IFN-alfa, IFN-beta, IFN-y e IL-10.
24
Q

interferões

A

Os interferões induzidos por infeção viral contribuem para a defesa do hospedeiro
Interferem com a replicação viral.
tipo I, II e III

25
Q

tipo I

A

IFN-alfa (12 genes nos humanos), IFN- (induz IFN-alfa e amplifica a resposta), IFN-, IFN- e IFN-. Podem ser produzidos por quase todos os tipos de células quando infetadas por vírus.
IFN-alfa e IFN-beta produzidos principalmente por pDCs (1000x mais que noutras células) e ligam-se a IFN-alfa receptor (IFNAR); ativam interferon-stimulated genes (ISGs) que interferem com a replicação viral.

26
Q

tipo II

A

IFN - y

27
Q

tipo III

A

IFN-Y (expressao restrita

28
Q

Quimiocinas:

A
  • Pequenas proteínas (mais de 50) que induzem quimiotaxia dirigida através de alterações (1) na adesão das células e (2) no citoesqueleto.
  • Sequência de aa relacionada (CC: 2 cisteínas juntas; CXC: 2 cisteínas separadas por outro aa; etc).
  • Produzidas por muitas células, não apenas dosistema imunitário.
  • Os recetores são G-protein-coupled receptors (GPCRs).
  • Quimiocinas libertadas por macrófagos e DCs recrutam células efetoras aos locais de infeção.
29
Q

Citocinas e quimiocinas importantes secretadas por DCs e macrófagos em resposta a produtos bacterianos:

A
  • As citocinas produzidas por macrófagos e DCs têm efeitos locais e sistémicos e regulam a fase seguinte da resposta, incluindo recrutamento de células efetoras aos locais de infeção.
30
Q

Citocinas produzidas por macrófagos e DCs induzem uma reação sistémica conhecida como resposta de fase aguda:

A
  • Efeitos de longo alcance das citocinas IL-1/IL-6/TNF produzidas por macrófagos e DCs: aumento da T corporal (patogénios crescem melhor a temperaturas baixas enquanto que a resposta adaptativa é mais intensa a altas).
  • No fígado estas citocinas induzem resposta de fase aguda e a produção de proteínas de fase aguda (tal como a proteína C reativa, que opsoniza as bactérias e ativa o complemento via C1q), que no espaço de 1 a 2 dias conseguem ligar uma variedade de patogénicos.
31
Q

Após o início da inflamação os leucócitos são atraídos para o local:

A
  • 1º: neutrófilos (primeira onda de células que atravessa os vasos sanguíneos e entra no tecido inflamado).
  • 2º: monócitos.
  • Mais tarde: outros leucócitos (ex. linfócitos).
  • A ativação endotelial é induzida por citocinas produzidas por macrófagos, particularmente TNF.
32
Q

Moléculas de adesão controlam as interações entre leucócitos e células endoteliais durante o processo inflamatório:

A
  • Moléculas de adesão envolvidas em migração e deslocação de leucócitos e em interações célula-célula:
  • Selectinas: glicoproteínas membranares; induzidas em endotélio ativado.
  • Integrinas: nos leucócitos;
  • Ligam-se a intercellular adhesion molecules (ICAMs; Ig-like proteins de 1 cadeia) no endotélio; têm 2 cadeias ( e ) de vários tipos.
33
Q

Migração de leucócitos para tecidos inflamados (extravasamento):
(4)

A

1- rolamento
2- ligação forte
3- diapedese
4- migração

34
Q

1- rolamento

A

induzido pela expressão de seletinas no endotélio.

35
Q

2- ligação forte

A

sinalização através de recetor de quimiocinas leva à ativação de integrinas nos leucócitos e a interações fortes entre estas e ICAMs (endotélio).

36
Q

3- diapedese

A

cruzamento da parece endotelial; envolve uma proteína presente no leucócito e nas junções entre células endoteliais, o PECAM (Platelet endothelial cell adhesion molecule ou CD31).

37
Q

4- migração

A

de acordo com o gradiente de quimiocina.

38
Q

As células linfóides inatas (ILCs) …

A

… amplificam os sinais de reconhecimento inato e protegem cedo na infeção.

39
Q

Células linfóides inatas (innate lymphoid cells, ILCs):

A
  • Têm características linfóides e desenvolvem-se a partir de um progenitor linfóide comum às células B e T, mas não expressam recetores de antigénio.
  • Migram da medula óssea para os tecidos linfóides e órgãos periféricos (derme, fígado, intestino, pulmão).
  • Amplificam os sinais dados pelo reconhecimento inato (estimuladas por citocinas produzidas por macrófagos ou DCs).
  • Incluem as células NK.
40
Q

Células NK:

A
  • Distinguem células infetadas ou sob stress de células saudáveis.
  • Função regulada pelo balanço entre sinais gerados por recetores ativadores e inibitórios que reconhecem moléculas na superfície de células.
  • Cada célula NK expressa uma combinação de recetores, portanto nem todas as NK são iguais.
  • Contêm grânulos citotóxicos (com perforina e granzima) que são libertados e matam células.
  • Contêm a infeção enquanto o sistema adaptativo (células T CD8 citotóxicas) não chega.
41
Q

Células NK são ativadas:

A
  • São ativadas por interferão tipo I e por citocinas derivadas de macrófagos (ex. IL-12).
  • Ativação por IL-12 leva à produção de IFN- (NK não são diretamente ativadas por infeção viral).
42
Q
  • A produção de IFN-y pelas NK:
A
  • aumenta a capacidade de os macrófagos matarem patogénios (imunidade inata).
  • regula a a diferenciação de células T CD4 no subset pró-inflamatório TH1, produtor de IFN- (imunidade adaptativa).
43
Q

A expressão de recetores ativadores e inibitórios em células NK distingue entre células saudáveis e infetadas:

A
  • Recetores inibitórios: alguns reconhecem MHC class I > quanto maior o número de moléculas de MHC class I à superfície mais protegida está a célula.
  • Vírus e outros patogénios diminuem a expressão de MHC class I, o que é visto pelas NK como sinal de “missing self” e aumenta a probabilidade de a célula ser alvo das NK.
  • Interferões: induzem a expressão de MHC classe I para proteger células saudáveis ou expor patogénio; e ativam NK.
44
Q

Recetores de NK:

A
  • Detetam MHC class I ou diretamente células infetadas, tumorais ou danificadas.
  • Existem recetores ativadores e inibidores dentro de cada família e a função depende de motivos de sinalização no domínio citoplasmático.
  • Inibitórios têm immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif (ITIM) e ativadores têm immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM).
  • As células NK expressam recetores de Fc, que as ativam por ligação a anticorpos, levando à libertação dos grânulos e à morte das células alvo - antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC.
45
Q

Várias famílias:
recetores de NK

A
  • Família killer cell immunoglobulin-like receptor (KIRs); altamente polimórficos > podem constituir uma barreira ao transplante de medula óssea.
  • Família killer cell lectin-like receptors (KLRs).
  • Natural cytotoxicity receptors (NCRs; NKp30, NKp44 e NKp46).
  • C-typelectin family members Ly49H and NKG2D.

imunologia (10 decks)

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