pp 7 Flashcards
exame
As citocinas podem ser
agrupadas em famílias de
acordo com a sua
estrutura:
- Superfamília da
hematopoietina - Família da IL-1
- Família dos interferões
- Família do TNF
*E ligam-se aos respetivos
recetores > tipo I e II.
Os linfócitos maturam:
na medula óssea ou no timo
e depois migram para tecidos linfóides espalhados pelo corpo.
Órgãos linfóides centrais ou primários:
- onde os linfócitos são gerados
Timo, medula óssea
Órgãos linfoides periféricos ou
secundários (SLOs):
- onde os linfócitos
maduros naïve são mantidos e as
respostas imunes adaptativas são
iniciadas. - Nodos linfáticos, baço, tecidos
linfoides da mucosa dos tratos
intestinal, nasal, respiratório,
urogenital, etc.
Desenvolvimento de células B:
(6)
1 - Rearranjo da cadeia pesada
2- Formação de um “pré-recetor” de células B formado pela cadeia pesada e pelas cadeias leves “substitutas” Y5 e VpreB
3 - Proliferação
4 - Rearranjo da cadeia leve e expressão de
IgM à superfície
5 - Teste à Ig e eliminação/inativação de células que respondam a auto-antigénios
6 - Emigração para a periferia
medula óssea
- Eliminação de células que respondam a auto
antigénios na medula óssea
(central tolerance) - Edição do recetor
periferia
- Eliminação de células que respondam a auto-antigénios
na periferia (peripheral tolerance)
Células
B transicionais:
Saem da
medula óssea para a periferia mas
ainda não são funcionalmente
maduras; expressam altos níveis de
sIgM mas baixos níveis de sIgD;
morrem se receberem um sinal forte de um auto-antigénio multivalente
celulas B
- As células B transicionais completam a sua maturação nos folículos
de células B do baço. - As células B transicionais que chegam ao baço têm um turnover
rápido e requerem citocinas (B-cell activating factor of the TNF family,
BAFF) e sinais através do BCR para maturarem e sobreviverem. - As células B que não receberem sinais de sobrevivência e maturação
morrem em 2-3 dias.
o baço
- Não tem ligação com vasos linfáticos, apenas com o sangue.
- A polpa vermelha é maioritariamente composta de eritrócitos e a polpa branca de linfócitos.
- À volta de cada arteríola há uma bainha periarteriolar linfóide (periarteriolar lymphoid sheath, PALS) constituída por células T.
- Os folículos linfóides são compostos principalmente de células B e são rodeados por uma zona marginal que contém células B da zona marginal (células residentes).
células T
- Os progenitores de células T têm origem na medula óssea e migram para o
timo, onde ocorre o seu desenvolvimento
Desenvolvimento de células T:
(7)
1 - Rearranjo da cadeia B.
2 - Formação de um “pré-recetor” de células T (pré-TCR) formado pela cadeia a e por uma cadeia a “substituta”, pTa
3 - Proliferação
4 - Rearranjo da cadeia a e expressão de TCR à superfície
5 - Teste ao TCR (seleção positiva e seleção negativa)
6 - Maturação
7 - Emigração para a periferia
* Este processo dura ~3 semanas no ratinho
* Mais de 95% dos timócitos em desenvolvimento
morrem por apoptose
Os estadios de desenvolvimento dos timócitos correspondem…
… a alterações
das moléculas à superfície (principalmente CD3, CD4 e CD8)
Células T CD4+ CD8+ (duplas positivas, DP):
células em desenvolvimento que
constituem a população
mais frequente no timo e específica
deste.
Timócitos em estadios diferentes localizam-se em zonas diferentes do timo:
- Cortex: células imaturas (DN, DP)
- Medula: células maduras (SP)
(estroma tímico)
Existe uma rede
de células
epiteliais
corticais (TECs)
que rodeia os
timócitos
timo
- É no timo que é estabelecida a
restrição das células T às moléculas
de MHC próprias (seleção positiva)
e que as células auto-reativas são
eliminadas (seleção negativa)
No córtex as células DP “testam” os complexos péptido:
MHC apresentados pelas células epiteliais
corticais (TECs) do timo; só sobrevivem as células que reconhecerem MHC do próprio
A seleção positiva:
(3)
- É mediada pelas TECs do timo
- Garante que as células T reconhecem MHC do próprio (se não reconhecerem morrem)
- Coordena a expressão de CD4 e CD8 com a especificidade do TCR e com as potenciais funções efetoras da célula T.
Seleção negativa:
Células T que reajam fortemente com auto-antigénios são deletadas
(tolerância central)
AIRE
- A expressão de auto-antigénios específicos de tecidos no timo é controlada pelo gene AIRE (autoimmune regulator; a verde), expresso nas células epiteliais da medula (a vermelho)
- Outras células apresentadoras de antigénio derivadas da medula óssea (células dendríticas e macrófagos) são mediadores muito eficazes da seleção negativa.
Hipótese da afinidade:
- A seleção positiva e a negativa dependem da ligação do TCR
ao complexo auto-antigénio:auto-MHC. - Células T reguladoras (Treg)
desenvolvem-se no timo e têm TCRs
com elevada auto-afinidade.
Desenvolvimento de células T – Maturação:
- O estadio final de maturação das células T ocorre na medula tímica e dura 3 a 4 dias.
T:
- Em ratinhos o desenvolvimento de células T continua 3-4 semanas após o nascimento, mas
em humanos o timo já está totalmente desenvolvido nos recém-nascidos. - Maior produção de células T antes da puberdade – o timo diminui (involui) depois da
puberdade mas a produção de células T dura toda a vida.
A resposta adaptativa é iniciada …
… nos órgãos linfóides secundários
Estrutura dos órgãos linfóides secundários:
nodos linfáticos
baço
nodos linfáticos
- O antigénio é trazido pela linfa
(livre ou através de células dendríticas (DCs) vindas dos tecidos).
É conduzido via aferentes linfáticos para o “subcapsular sinus”, de onde é distribuído pelas
zonas T, ou é captado pelas células B no limite entre o folículo e a zona T - As células T e B entram no nodo linfático vindas do sangue, via “high endothelial venules”
(HEV; vasos sanguíneos especializados que permitem a recirculação de leucócitos pelos órgãos linfóides)
*As células T e B estão maioritariamente em localizações distintas.
Estrutura dos órgãos linfóides secundários: baço
- O antigénio e as células B e T são trazidos via
arteríolas que ramificam da arteríola central para o “sinus” marginal (limite entre a polpa branca e a
vermelha). - No “sinus” marginal o antigénio pode ser captado por células B, DCs ou macrófagos, que o podem transportar para as zonas T (periarteriolar lymphoid sheath, PALS) ou B (folículo).
A entrada de linfócitos no tecido linfóide depende de:
quimiocinas e moléculas de adesão
- A ativação de integrinas por
quimiocinas é responsável
pela entrada de células T naïve nos nodos linfáticos.
As células T naïve migram através dos:
SLOs e “testam” os complexos
péptido:MHC apresentados pelas DCs
celulas T naive
- As células T naïve recirculam na corrente sanguínea
percorrendo os órgãos linfoides secundários (secondary
lymphoid organs, SLOs) e contactando com milhares de
DCs num dia - Se as células T não encontrarem antigénio específico
passadas umas horas voltam à circulação pelos SLOs
ainda sobre as celulas T:
- Se uma célula T naïve reconhece o antigénio específico apresentado por uma DC ela
pára de migrar e fica na zona T a proliferar durante vários dias. Ocorre expansão clonal
e diferenciação e formam-se células efetoras e de memória de igual especificidade. - A maioria das células T efetoras saem do tecido linfóide e migram para os locais de
infeção, enquanto que algumas migram para as zonas B e participam na resposta
humoral (formação dos centros germinativos)
A saída das células T dos nodos linfáticos é controlada pelo :
lípido quimiotático S1P
S1P:
- S1P (sphingosine-1-phosphate):
gradiente de concentração entre o
sangue ou linfa e o nodo linfático - Ativação das células T por antigénio leva
à expressão de CD69, que diminui a
expressão do recetor de S1P (S1PR1) e
conduz a retenção nos tecidos linfóides - Após proliferação e diferenciação das
células T a expressão de CD69 diminui e a
de S1PR1 aumenta, havendo migração
em resposta ao gradiente de S1P
