pp 6 Flashcards
exame
Migração de leucócitos para tecidos inflamados
1- rolamento
2 - ligaçao forte
3- diapedese
4- migração
1- rolamento
induzido pela
expressão de seletinas no
endotélio
2- ligação forte
sinalização através
de recetor de quimiocinas leva à
ativação de integrinas nos
leucócitos e a interações fortes
entre estas e ICAMs (endotélio)
3- diapedese
cruzamento da parece
endotelial; envolve uma proteína
presente no leucócito e nas
junções entre células endoteliais, o
PECAM (Platelet endothelial cell
adhesion molecule ou CD31)
4- migração
de acordo com o
gradiente de quimiocina
A Resposta Imunitária
- O número de linfócitos no organismo é finito e a sua diversidade elevada, pelo que há muito
poucos linfócitos T específicos para cada antigénio (1 em 105-106). - Para maximizar o encontro entre uma célula T e o seu antigénio: células dendríticas (DCs)
capturam os antigénios (por exemplo, por macropinocitose) no local da sua entrada ou produção
e concentram-nos em órgãos linfóides secundários, por onde as células T naïve (que ainda não
encontraram o seu antigénio específico) recirculam.
células apresentadoras de antigénio
(APCs) :
- As células que capturam antigénio e o apresentam aos linfócitos T, e incluem:
- Células dendríticas: as APCs mais eficientes
a ativar células T naïve - Macrófagos e células B: funcionam também como APCs, mas maioritariamente para células T ativadas
Apresentação de antigénio
As células tornam-se alvo do reconhecimento das células T ao adquirirem antigénios
do citosol ou de compartimentos vesiculares.
Reconhecimento do antigénio por células T (I e II)
- Os MHC de classe I e de classe II apresentam
antigénios para o reconhecimento e ativação
de linfócitos T CD8+ e CD4+, respetivamente. - As moléculas CD4 e CD8 contatam diretamente
com as moléculas de MHC e são necessárias para
uma resposta eficiente ao antigénio
A geração de ligandos do recetor TCRaB
- As células tornam-se alvos do reconhecimento das células T ao adquirirem
antigénios endógenos (do citosol) ou exógenos (de compartimentos vesiculares).
Apresentação de antigénio pelo MHC class I
- Os péptidos são gerados no citosol (pelo proteassoma, a partir de proteínas ubiquitinadas),
transportados para o retículo endoplasmático pela TAP (transporters associated with antigen
processing-1 and -2) e processados antes de ligarem as moléculas de MHC classe I
mecanismo de “cross-presentation”
- realizado de forma muito
eficiente por DCs tipo 1 (cDC1), permite carregar MHC class I com
material extracelular, transferindo antigénios ingeridos das vesículas
para o citosol. - Desta forma, as células dendríticas apresentam proteínas exógenas
(presentes apenas em outras células, como células infetadas por vírus
ou tumorais) em MHC classe I às células T CD8.
Apresentação de antigénio pelo MHC class II
Os complexos péptido:MHC classe II são gerados a partir de vesículas endocíticas
acidificadas de proteínas obtidas através de endocitose, fagocitose ou autofagia (digestão e
degradação de organelos e proteínas pelos lisossomas), que seguem para a membrana
celular para serem reconhecidos por células T CD4+
Consequências da apresentação de
péptidos pelas moléculas de MHC:
✓ ativação de macrófagos para
matarem as bactérias presentes nas
suas vesículas intracelulares
✓ ativação de células B para produzir
anticorpos que neutralizam ou
eliminam os micro-organismos
✓ células infetadas por vírus são
mortas
Reconhecimento do antigénio por células T
- As células T respondem a antigénios associados a células.
- Os antigénios reconhecidos pelo recetor de células T (TCR) são geralmente derivados de proteínas
(péptidos). - A apresentação de antigénio às células T é efectuada por glicoproteínas especializadas do Major
Histocompatibility Complex (MHC). - O recetor de células T reconhece o antigénio na forma de um complexo péptido:MHC
Restrição de MHC:
as células T reconhecem o antigénio apenas quando
liagado a moléculas de MHC específicas
MHC:
- no cromossoma 6 em humanos (17 no ratinho); entre 4 e 7 milhões de pares de bases
- Em humanos são chamados de human leukocyte antigen ou HLA e no ratinho de H-2
Um mecanismo de evasão dos patogénios ao sistema imunitário poderia…
… ser escapar da
apresentação por MHC.
Isto é dificultado pela diversidade das moléculas de MHC expressas por cada indivíduo,
resultante de serem:
- Poligénicas (cada indivíduo expressa 3 MHC classe I e 3 MHC classe II diferentes)
- Polimórficas (há múltiplas variantes – ou alelos – de cada gene na população)
Os alelos de MHC são codominantes
- (os produtos proteicos são igualmente expressos na célula).
- A combinação de alelos encontrada num cromossoma é chamada de haplotipo de MHC.
região de ligação do péptido (rlp):
- A variação alélica das moléculas de MHC ocorre predominantemente na rlp.
- O polimorfismo das moléculas de MHC afeta tanto a ligação do péptido como o
contacto com o TCR, influenciando o reconhecimento de antigénio pelas células T,
a sua ativação e, consequentemente, a resposta imunitária
HLA e doença
- A presença de HLA específicos está associada com doenças autoimunes, infeções ou cancro.
HLA, cancro e imunoterapia
- HLA-B*15:01 may impair the total
strength of the interaction with T cell receptor for
effective neoantigen recognition.” - HLA-A*03 carriage could be considered in
decisions to initiate ICI in patients with
cancer.
Sinalização pelo recetor de antigénio (pós)
O reconhecimento de antigénio, em conjunto com outros sinais de ativação, induz várias respostas
biológicas nas células T, levando à sua diferenciação.
Os recetores de antigénio estão associados com cadeias
invariáveis com função de sinalização:
- Células T: CD3e,y e g e cadeia s.
- Células B: Iga e IgB.
- A sinalização do recetor é iniciada pelas regiões
citoplasmáticas immunoreceptor tyrosine-based
activation motifs (ITAMs)
Sinalização pelo recetor de antigénio das células T
- O reconhecimento de antigénio pelo TCR e pelos correcetores traduz um sinal através da membrana plasmática que inicia a sinalização.
- A formação de uma sinapse
imunológica entre a célula T e a APC permite estabilizar as
interações e também direcionar a secreção de citocinas. - Envolve a ativação das integrinas, que se convertem em moléculas de elevada adesão
Sinalização pelo recetor de antigénio das células B:
- Vias semelhantes à ativação de células T, mas com
componentes específicos - As funções de correcetor e co-estimulação estão
combinadas num complexo de proteínas de superfície
(CD19, CD21 e CD81) chamado correcetor de células B
que fortalece o sinal resultante do reconhecimento de
antigénio.
Sinalização pelo recetor de antigénio das células T: inicio
É iniciada uma cascata de sinalização que resulta na transcrição de genes importantes
para a ativação celular, tal como a IL-2, que é essencial para a proliferação e
diferenciação do linfócito ativado.
A ativação de células T naïve requer:
- além do reconhecimento
do antigénio, a interação de moléculas co-estimulatórias com
os seus recetores co-estimulatórios.
Recetor co-estimulatório CD28 nas células T:
*interage com B7.1
(CD80) e B7.2 (CD86) nas APCs; aumenta a produção de IL-2 pelas células T.
recetores inibitórios
- Por outro lado, existem recetores inibitórios que diminuem
as respostas imunitárias
através da interferência com vias co-estimulatórias de sinalização. - Recetores inibitórios expressos por células T: cytotoxic T-lymphocyte-associated
antigen 4 (CTLA-4) e programmed-death 1 (PD-1)
