PP 11 Flashcards
exame
Uma função crítica do sistema imunológico é …
discriminar o próprio do não próprio
Idealmente
auto-tolerância (self-tolerance)
auto-imunidade
Resposta a auto-antigénios ou antigénios relacionados com a
microbiota
Diferenças de género na incidência das doenças auto-imunes
- Muitas doenças auto-imunes são mais
comuns em mulheres do que em homens. - Algumas doenças auto-imunes têm origem monogénica.
genes MHC
- têm um papel importante no controlo da suscetibilidade
a doenças auto-imunes. - A maioria das doenças auto-imunes são poligénicas e vários genes contribuem para o
desenvolvimento de doença. Uma grande contribuição é dada pelos genes MHC.
Fatores externos podem iniciar auto-imunidade
- Infeções (porque envolvem a quebra de barreiras e promovem a ativação de linfócitos)
- Reatividade cruzada entre moléculas estranhas em patogénios e moléculas próprias
- Drogas / medicamentos
- Toxinas (por ex. metais pesados como mercúrio e ouro), que podem funcionar
como haptenos! (pequenas moléculas que sozinhas não conseguem iniciar
uma resposta imunitária, mas que quando ligadas a uma proteína já o
conseguem fazer)
Doenças auto-imunes
psoriasis
crohns disease
esclerose multipla
Mecanismos de tolerância que normalmente impedem auto-imunidade
tolerância central
segregação do antigénio
cells T regulatorias
apoptose (morte programada)
A deleção ou inativação central dos linfócitos recém-formados é:
- o primeiro ponto de verificação da auto-tolerância.
- APECED, forma rara de auto-imunidade em que o gene AIRE está defeituoso; destruição
de inúmeros tecidos (ex. pâncreas)
As doenças auto-imunes envolvem todos os aspetos da resposta imunitária:
Presença constante de auto-antigénios > inflamação crónica > libertação
de mais auto-antigénios como resultado de danos nos tecidos > processo
auto-destrutivo contínuo e evolutivo
Tanto células T efetoras auto-reativas
como auto-anticorpos:
s podem causar
danos nos tecidos e doenças autoimunes.
Na diabetes do tipo 1:
- as células β produtoras de insulina parecem ser
especificamente visadas e destruídas pelas células T CD8
Algumas doenças auto-imunes podem ser transferidas através:
da placenta por auto-anticorpos IgG patogénicos
Esclerose múltipla:
- Doença neurológica mediada por células T causada por uma resposta
imunitária destrutiva contra antigénios de mielina no sistema nervoso central.
A doença de Crohn:
- resulta de uma quebra dos mecanismos homeostático.
Treg
As respostas auto-imunes podem ser controladas em várias fases pelas Treg
Agentes imunomodeladores:
- O sistema imunitário pode ser manipulado
para suprimir respostas imunitárias
indesejadas (auto-imunidade, alergia e
rejeição de transplantes), ou para estimular
respostas imunitárias protectoras (por
exemplo, através da vacinação).
Medicamentos imunossupressores:
- corticosteróides
- Fingolimod
corticosteróides
- são poderosos agentes anti-inflamatórios e imunossupressores
amplamente utilizados para atenuar os efeitos nocivos das respostas imunitárias
autoimunes ou alérgicas; têm como alvo as funções pró-inflamatórias de monócitos e
macrófagos e reduzem o número de células T CD4
Fingolimod
- é um análogo da esfingosina 1-fosfato (S1P) que provoca a
retenção de linfócitos efectores nos órgãos linfóides, impedindo assim a sua função
nos tecidos alvo.
Anticorpos monoclonais:
- (todos idênticos e
com a mesma especificidade) contra
moléculas da superfície celular ou citocinas podem ser utilizados para eliminar subconjuntos de linfócitos ou inibir a função linfocitária, e portanto em imunoterapia de
doenças inflamatórias severas (terapia passiva). - Os anticorpos podem ser projetados para
reduzir a sua imunogenicidade em humanos.
Agentes terapêuticos utilizados no tratamento de doenças auto-imunes humanas:
integrinas
cells B, T
citokinas
rejeição do transplante:
Resposta a antigénios não próprios (aloantigénios) em órgãos
transplantados.
Transplante da mesma pessoa:
auto-transplante
Transplante entre pessoas/animais geneticamente idênticos:
singeneico
Transplante entre pessoas/animais geneticamente diferentes:
alogeneico
A rejeição do transplante:
- é uma resposta imunológica mediada
principalmente pelas células T. - A rejeição do transplante é causada principalmente pela forte resposta
imunitária às moléculas de MHC alogénicas.
o que é que aumentou a sobrevivência dos transplantes?
- O uso de drogas immuno-supressoras potentes que inibem a ativação
de células T.
Graft-versus-host disease (GVHD):
- Uma das maiores complicações do transplante de células hematopoiéticas
estaminais (HSCs) - Deve-se a as células T maduras do dador reconhecerem e reagirem contra o
hospedeiro - A suplementação do transplante com Treg pode atrasar ou impedir GVHD e
a morte associada a esta.
A Mixed Lymphocyte Reaction (MLR):
- pode ser usada para detetar
histoincompatibilidade. - Linfócitos de um potencial doador são
misturados com linfócitos irradiados do
recetor. - Se os linfócitos do dador contiverem
células T que reconheçam aloantigénios
nos linfócitos receptores, estes irão
proliferar ou matar as células-alvo
recetoras.
Resposta imunitária a tumores:
- Em ratinhos, tumores podem ser
induzidos (com químicos ou irradiação) e transplantados. - A injeção de células tumorais irradiadas
(que não crescem) pode proteger os
ratinhos contra uma dose normalmente
letal de células viáveis do mesmo tumor, mas não de um tumor diferente. - Os efeitos protetores são mediados por
células T, pois: 1) não se verificam em
ratinhos sem células T; e 2) podem ser
conferidos pela transferência de células T de animais imunizados com o mesmo tumor.
Fases de interação entre o sistema imunitário e um tumor:
fase de eliminação.
fase de equilibrio.
fase de fuga.
As células malignas podem ser controladas por monitorização
imunológica:
- A regressão dos tumores
transplantados deve-se em grande parte à ação dos linfócitos T CD8 citotóxicos (CTL), que reconhecem
novos péptidos ligados a MHC classe I na superfície da célula. - Tumores que diminuem a expressão de MHC classe I, embora menos sensíveis às CTL, tornam-se mais
susceptíveis à ação das células NK.
Células T yg e cancro:
Tanto IFN-y como IFN-α/β são importantes na eliminação de células tumorais,
quer direta quer indiretamente através das suas ações sobre outras células.
* As células T yg são uma fonte importante de IFN-y e são importantes na
remoção de células cancerígenas.
Os tumores são “editados” pelo:
sistema imunológico à medida que
evoluem e podem escapar ao reconhecimento/rejeição de vários modos.
Antigénios de rejeição tumoral:
podem ser reconhecidos pelas
células T e formam a base de imunoterapias.
CAR (chimeric antigen receptor):
- Proteínas de fusão compostas por
recetores extracelulares específicos para antigénios (por exemplo, anticorpo de cadeia única) e domínios intracelulares de
sinalização (ativação e coestimulação). - Introduzidos em células T para uso
em imunoterapia para cancro. - Eficaz no tratamento de algumas leucemias.
checkpoint blockade:
- A activação linfocitária anti-tumoral pode ser promovida através da
redução da inibição da resposta imunitária (“checkpoint blockade”).
tumores e vacinação:
- O aumento da resposta imune a tumores por vacinação é uma
promessa para prevenção e terapia do cancro. - Muitos cancros estão associados
a infeções virais e prevenir a infeção reduz o risco de cancro. - Vacinas baseadas em imunoterapia anti-tumoral mediada por células T ainda estão em desenvolvimento.
O impacto das vacinas nota-se rapidamente após a sua introdução:
1doença erradicada (variola).
5 doenças eliminadas ( sarampo).
7 doenças controladas (tetano, tosse convulsa).
vacinas em paises tropicais:
- As vacinas existentes são sensíveis ao calor e
portanto difíceis de usar em países tropicais.
As vacinas eficazes devem:
induzir proteção duradoura,
serem seguras e, idealmente, baratas.
Tipos de vacinas:
- Microrganismos vivos modificados (atenuados).
- Microrganismos completos inativados
(pelo calor, radiação,…). - Toxinas inativadas
(imunogénicas mas não tóxicas). - Subunidade: componente proteico de um m.o.
- Conjugada: polissacáridos da membrana de bactérias que estimulam pouco o sistema imunitário, conjugados com uma proteína altamente imunogénica.
- vacinas de RNA.
Modo de administração de vacinas:
- oral.
- intramuscular.
- subcutanea.
- intradermal.
Vacina monovalente:
Imuniza contra uma
estirpe de
microrganismo
Vacina Multivalente:
Imuniza contra vários
antigénios/estirpes de
microrganismos.
A maioria das vacinas atualmente em uso funciona induzindo:
- imunidade humoral.
- As vacinas mais eficazes são as
que estimulam a produção de
anticorpos e células de memória
de alta afinidade. - A indução de imunidade celular
(células T específicas) é muito importante, especialmente
contra patogénios intracelulares.
linked recognition:
As vacinas conjugadas foram desenvolvidas como resultado da
“linked recognition” entre as células T e B.
Cápsula de polissacarídeos de certas bactérias:
antigénios independentes de células T.
ex: influenza
Crianças menores de 2 anos de idade:
- não conseguem produzir boas respostas humorais independentes de células T.
- Uma maneira eficiente de superar esse problema é conjugar quimicamente polissacarídeos bacterianos com transportadores
proteicos. - Essa proteína transportadora fornece péptidos que podem ser
reconhecidos pelas células T específicas do antigénio,
convertendo assim uma resposta independente da célula T numa
resposta anti-polissacarídeo dependente da célula T.
adjuvantes:
- As vacinas baseadas em péptidos podem gerar imunidade protetora, mas requerem adjuvantes e devem ser direcionadas para as células e compartimento celular adequados para serem eficazes.
- Os adjuvantes são importantes para
melhorar a imunogenicidade das
vacinas, mas há apenas alguns
aprovados para uso em seres humanos.
