pp3 Flashcards
exame
O Sistema Imunitário Inato
- O Sistema do Complemento
- Reconhecimento de Padrões por Células do Sistema Inato
O Sistema do Complemento
- Mais de 30 proteínas (PRRs e moléculas efetoras) solúveis produzidas principalmente no fígado
- Presentes no sangue e em fluídos extracelulares
- Circulam numa forma inativa (zimogénios) e são enzimaticamente ativadas por clivagem proteolítica
- Maior fragmento: sufixo “b”; menor: sufixo “a” (exceto C2)
- Matam o patogénio, diretamente ou facilitando a sua fagocitose
- Pode também ser ativado por células apoptóticas, ajudando os fagocitos na sua função e limitando o risco de libertação de auto-antigénios e de respostas auto-imunes
Existem 3 vias de ativação do complemento
via da lectina
via clássica
via alternativa
via alternativa
constitui um loop de amplificação para a formação de C3b. Pode ser iniciada por ativação espontânea (hidrólise) de C3 e é acelerada pela properdina (fator P) na presença de patogénios.
via clássica
é iniciada por ativação do complexo C1, após reconhecimento de um micróbio ou por ligação a anticorpos ligados a este, e é homóloga à via da lectina
via da lectina
usa recetores solúveis (MBL e ficolinas) que reconhecem superfícies microbianas (hidratos de carbono) para ativar a cascata do complemento
sistema do complemento reconhece …
propriedades das superfícies microbianas e marca-as para destruição através do revestimento com C3b.
C3:
(4)
- A ligação da C3b ao patogénio é covalente, permitindo a tradução do reconhecimento inato de micróbios numa resposta efetora.
- C3 é a mais abundante proteína do complemento no plasma (1,2mg/ml).
- A clivagem de C3 é o passo crítico da ativação do complemento e leva (direta/indiretamente) a todas as atividades efetoras do sistema do complemento
- Inflamação, Fagocitose e Lise da membrana.
Ação mais importante do complemento:
- facilitar a destruição dos patogénios por células fagocíticas, o que ocorre através do reconhecimento de componentes do complemento por recetores de complemento (CRs).
resposta inflamatória local:
–> Os pequenos fragmentos de algumas proteínas do complemento iniciam
* C3a e C5a atuam em recetores em células endoteliais e mastócitos e induzem respostas inflamatórias locais (aumentam permeabilidade vascular e expressão de moléculas de adesão no endotélio).
* Se produzidas em grandes quantidades ou infetadas sistemicamente C5a e C3a produzem um choque anafilático, pelo que são chamadas de anafilatoxinas.
* A anafilatoxina C5a aumenta a fagocitose de patogénios opsonizados.
* As proteínas finais do complemento polimerisam para formar poros em membranas que matam certos patogénicos.
As células do hospedeiro são protegidas por proteínas reguladoras do complemento:
- Vários mecanismos garantem que a ativação do complemento ocorre apenas na superfície do patogénio ou em células danificadas do hospedeiro e não em células e tecidos normais.
- As proteínas reguladoras do complemento controlam as três vias de ativação e protegem o hospedeiro dos seus efeitos destrutivos.
- Alterações na eficiência ou ativação do complemento, um sistema efetor potente, contribuem para a progressão de doenças inflamatórias ou degenerativas.
Doenças causadas por deficiências no complemento:
- C5-C9: suscetibilidade a Neisseria.
- C1INH: angioedema herditaria (HANE).
Os patogénios produzem:
–> vários tipos de proteínas que podem inibir a ativação de complemento.
* Ability of anti-Pf antibodies to fix complement and to lyse Pf sporozoites.
* Vários patogénios produzem proteínas, quer ligadas à membrana quer secretadas, que desativam a molécula C3b e a impedem de vir a ser depositada na sua superfície. Do ponto de vista do patogénio, a vantagem de desativar especificamente C3b deve-se à sua posição central nas três vias do complemento.
A resposta imunitária inata celular é iniciada …
quando células sensoras detetam indutores inflamatórios através de recetores de reconhecimento inatos.
Principais células sensoras do sistema inato:
macrofagos
neutrofilo
celula dendritica
macrofago
Durante a infeção ou inflamação os macrófagos podem derivar de monócitos circulatórios que entram nos tecidos.
Os macrófagos têm nomes diferentes conforme o tecido:
- Cérebro: células microglial, Fígado: células Kupffer, Pulmões: macrófago alveolar, Baço: macrófago sinusoidal.
neutrofilo
são leucócitos polimorfonucleares (PMNs) com atividade fagocítica
celula dendritica
- DCs convencionais ou clássicas (cDCs): processam micróbios ingeridos para os apresentarem a células T e ativarem a imunidade adaptativa (ponte inato-adaptativo).
- DCs plasmacitóides (pDCs): produtoras de interferão tipo I (anti-viral).
Células sensoras do sistema inato: (fazem
- Expressam “recetores de reconhecimento de padrões” (pattern recognition receptors, PRR) que reconhecem “padrões moleculares associados a patogénios” (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs).
- Induzem uma resposta inflamatória através da produção de mediadores tais como citocinas e quimiocinas.
- Após o início da inflamação leucócitos são atraídos para o local:
1º: neutrófilos.
2º: monócitos.
Mais tarde: outros leucócitos, como linfócitos e eosinófilos.
Reconhecimento de Padrões por Células do Sistema Inato:
- DAMPs: “Damage-associated molecular patterns”; moléculas do hospedeiro relacionadas com danos, stress ou transformação.
- O reconhecimento de micróbios inicia uma resposta inflamatória.
Papéis da inflamação:
- Fazer chegar células e moléculas efetoras do sangue aos sítios de infeção.
- Induzir coagulação local do sangue para impedir que o micro-organismo se espalhe pelo corpo.
- Promovera reparação do tecido danificado.
Calor e rubor
mais sangue, menor velocidade.
Tumor (edema) e dor
ativação endotelial, extravasamento.
Recetores de reconhecimento de padrões (PRRs):
(4)
- Recetores secretados, no soro (ex. ficolinas).
2. Recetores fagocíticos, ligados à membrana.
3. Recetores de sinalização, ligados à membrana.
4. Recetores de sinalização, citoplasmáticos.
Recetores fagocíticos, ligados à membrana:
C-type lectin receptors
Recetores fagocíticos:
- Família de lectinas tipo C (ligação a carbohidratos dependente de cálcio).
- Recetores “scavenger” (reconhecem lipoproteínas oxidadas; 6 famílias).
- Recetores de complemento e recetores de Fc: ligam micróbios cobertos de complemento ou anticorpos
fagocitose
- O material ligado é internalizado nos fagossomas e decomposto nos fagolisossomas.
- Após a fagocitose, os macrófagos e neutrófilos produzem produtos tóxicos que ajudam a matar o organismo digerido.
Ativação de fagócitos:
- formação de NADPH oxidase funcional.
- aumento do consumo de oxigénio pela célula (“burst” respiratório).
- geração de anião superóxido (O2-).
- convertido em H2O2 pela superóxido dismutase (SOD).
- reações químicas/enzimáticas levam à produção de ROS tóxicos [radical hidroxilo (.OH), hipoclorito (OCl-), hipobromito (OBr-).
citocromo b558:
- mutações no gene gp91 (X-linked) estão na origem da doença granulomatosa crónica (CGD); grande suscetibilidade à infeção por bactérias e fungos, especialmente na infância.
- NADPH oxidase (ou oxidase do fagócito) inativa
Neutrófilos:
- Usam o “burst” respiratório como resposta rápida à infeção.
- Recrutados para os locais de infeção da circulação (não estão nos tecidos), onde fagocitam os micro-organismos e morrem, formando pus .
- Durante a infeção alguns neutrófilos ativados morrem libertando a cromatina para o espaço extracelular e formam armadilhas extracelulares de neutrófilos (neutrophil extracelular traps, NETs), que ajudam a capturar e fagocitar micro-organismos.
Uma infeção na pele, …
como uma borbulha, produz geralmente pus. O pus é formado principalmente por:
* Neutrófilos mortos e/ou a morrerem.
