PP3 Flashcards
évènements centraux de la réponse T
Expansion: LT naif + AG ==> LT effecteur
Contraction: apoptose et LT mémoire (5%)
qu’estce qui est nécéssaire à l’activation du LT
TCR-CMH-peptide
corecepteur CD4 ou CD8
cytokine
molécule de costimulation B7
Évènements précoces de l’activation des lymphocytes T
Est-ce que la signalisation via RCT/CD3 est suffisante pour enclencher la réponse des lymphocytes T naïfs?
Non il faut costimulation car si c’est suffisant les LT poirrait s’activer même si pas de danger alors les CPA donne costimulation quand danger
CPA= b71/2 ou CD80/86 pas constitutif (juste si a été activé par inflamm)
LT= CD28 constitutif
estce qu’on a besoin de costimul pour
a) LT mémoire
b) LT effecteur
non
3 composante nécessaire à la costimul et fct
CD28 envoie un signal positif (costitutif sur LT)
CTLA4 envoie un signal négatif (induite suite à l’engagement du RCT)
B7 sur CPA
Le signal de costimulation entre en synergie avec les signaux couplés au RCT pour augmenter la production d’IL-2 et la prolifération des T. En son absence il n’y a pas de réponse T
B7, deux formes existent B7.1 ou CD80 et B7.2 ou CD86
Niveau moléculaire: amplifie et aide à la cascade de signalisation du RCT
inhibiteur de pt de controle exploiter par cancer
CTLA4: inhibe activation du LT par CPA
=> si on inhibe on augmente la réponse des LT
PD1: ligand des cancer qui bloque la réponse LT
=> si on inhibe on permet la réponse
démonstration de l’anergie: état d’inactivation marqué par l’incapacité des cellules T à proliférer en réponse à un Ag.
ANERGIE:
Le choix entre l’expansion clonale ou l’anergie est déterminé par la présence ou absence de costimulation.
- CPA fixé au glutaraldéhyde= perte expression B7 = pas prolif LT
- Bloque CD28-B7 avec un Ac Fab Anti-CD28 = pas prolif LT
Restimulation de 1 ou 2 = pas réponse = anergie
comment on peut obtenir une réponse des LT même si
a) on fixe la CPA
b) on met des Ac anti CD28
a) costimulation peut être fournie en trans: ajoute des CPA ne présentant pas l’ag mais fournissant la costimulation car expriment B7. Il y a maintenant prolifération et sécrétion d’Il-2 par les T
b) On peut fournir la costimulation en cros-linkant CD28 à l’aide d’un Ac qui active
Démontre bien que la CPA fixée est bien capable de fournir le signal 1 (RTC-CMH-Peptide)
costimulation et role de IL2 et autres cytokines
Les cellules T deviennent blastiques et entrent en G1
Font plusieurs cycles de division environ 48h après la reconnaissance ag
Transcription de l’IL-2 et son récepteur
—————————-
La costimulation augmente la demi-vie de l’ARNm de l’IL-2
IL-2 amène prolifération et différenciation des T (expension clonal)
cytokine polarisante=différenciation en effecteurs (acquisition de fonctions effectrices afin d’éliminer l’agent infectieux) ainsi que des changements dans l’expression de molécules de surface (entre autre pour permettre l’entrés dans le tissu infecté)
propriété des CPA
a) LB
b) CD
c) macrophage
a) peut activé LT mémoire et effecteur (activé par BCR-Ag)
b) peut activé LT mémoire et effecteur ET LT NAIF (activé par PRR- PAMP/cytokine)
c) peut activé LT mémoire et effecteur (activé par PRR-PAMP ou CD4 Th1=INFgamma)
Entrée des LT dans les ganglions
- ROLLING: CD62L (L-selectin) sur LT se lie au sucres des adressines vasculaire HEV = CD34 + Glycam1
- ADHÉSION: recepteur CCR7 des LT + chémokine CCL21 exprimée par HEV, cell stromale des ganglions et CD = active interaction LFA-1
LFA-1 sur LT augemnte son affinité pour ICAM-1 sur HEV et bound tightly
- DIAPEDÈSE: LT entre dans le ganglion
l’entrée des LT dans les ganglion est elle dépendante ou indeendante de l’antigène
Cette entrée est indépendante de l’Ag.
réponse de l’organisme à l’infection
- M-O Adhérence à l’épithélium.
- Infection locale et entrée dans l’épithélium.
- La réponse innée locale induite par les processus de réparation tissulaire: production de protéines/peptides anti-microbiens, phagocytes et compléments détruisent les microorganismes.
** La majorité des microorganismes sont controllés à ce stade. Sinon ils sont au moins restreints par le système innée pendant que la réponse adaptative se développe.
- Infection locale du tissu. Cell dendri (CPA) migrent au ganglion lymphatique drainant le site d’infection.
- Dissémination lymphatique. La lymphe amène aussi les pathogènes et les antigènes au ganglion.
ACTIVATION DE LA RÉPONSE ADAPTATIVE - Immunité adaptative (ou spécifique). Les cellules ou molécules effectrices éliminent le pathogène au site d’infection.
cell dendri mature vs imature
-faible expression du CMH I et II et des molécules
de co-stimulation
-n’exprime pas CCR7
-forte activité phagocytaire et micropinocytaire
augmentation de l’expression:
CMHI, CMHII, B7 (co-stimulation)
-gain de l’expression:
molécules d’adhésion (interaction avec T), CCR7 (entrée dansLN)
augmente CPA et diminue phagocytose
sécrétion chémokine CCL18 qui attire LT naif
Qu’est ce qui induit la maturation
des cellules dendritiques?
L’INFECTION
Interaction directe avec le pathogène grâce à des récepteurs («Toll-like receptors», TLR) qui reconnaissent des structures microbiennes conservées (PAMP)
Cytokines (inflammation induite par la réponse innée)
Macropinocytose:
a) internalisation et dégradation des virus qui induira la reconnaissance des ARN double-brins
b) dégradation des bactéries qui permettra la reconnaissance de l’ADN bactérien (CpG non méthylés)
L’infection induit la migration des cellules dendritiques (DC) au ganglion lymphatique drainant le site d’infection
L’infection induit aussi la maturation des DC afin qu’elles puissent fournir la costimulation (via CD80/CD86 ou B7.1/.2) aux lymphocytes T
dynamique des LT naif
La recirculation à grande échelle des T naifs augmente la probabilité qu’une cellule T rencontre son Ag
Les T sortent des ganglions lymphatiques par les vaisseaux lymphatiques efférents et en passant par le canal thoracique rejoingnent le sang
Les cellules T naives circulent de la circulation sanguine vers les LN et retournent ds sang. Ceci permet aux cellules T naives d’entrer en contact avec des milliers de cellules dendritiques (DC) dans les organes lymphoides chaque jour et donc d’échantilloner les complexes peptide-CMH à la surface des DC
Si une cellule T rencontre son Ag, elle va proliférer (massivement, afin d’augmenter le nombre de cellules T spécifiques à un Ag donné) et se différencier afin d’acquérir des fonctions effectrices qui permettront d’éliminer l’agent infectieux.
comment les LT migre au site de l’infection
Arrêt de l’expression de CD62L par LT = peut pus retourner LN
exprime une nouvelle intégrine VLA-4= adhésion des LT aux endothéliums activés par l’infection qui expriment VCAM-1
*il y a aussi interaction LFA-1 et ICAM-1
RÉPONSES PHYSIOLOGIQUES QUI REQUIÈRENT L’IMPLICATION D’UNE(DES) CYTOKINE(S)
Induction de la réponse immunitaire cellulaire
Induction de la réponse immunitaire humorale
Hématopoïèse
Cicatrisation des plaies
Les cytokines promeuvent l’activation, la différenciation, la prolifération, ou la mort des cellules T, des cellules B, des macrophages, des cellules dendritiques, des cellules NK, et d’autres leucocytes
FAIT TOUTE
caractéristique et fct des cytokines
( estce que c’est un sucre une prot… c’est sécrété ou, son PM, agissent ou, agissent comment)
prot solubles régulatrice
sécrété dans la MEC
faible masse moléculaire
action local
action en se liant à son recepteur
==> permet les interactions/communications entres les cell du SI
==> régulation du développement des cell du SI
==> parfois fct effectrice
chimiokine vs cytokine
cytokine= toute les molec qui permet communication
chimiokine= cytokine qui agit comme chimioattractant des cell qui possède le recept
les cytokine peuven avoir une action où
autocrine
paracrine
endocrine (rare)
la sensibilité d’une cellule à une cytokine est déterminer par ____
nb de recpeteur
force d’interactions entre recept et cytokine
forte
mode d’action des cytokine
Pléiotropie: 1ck= différents effets biologiques en fonction de la nature de la cellule cible
Redondance: plusieurs ck qui induisent des fonctions semblables sur la même cell
Synergie: effet combiné de 2 ck sur une activité cellulaire est plus grand que celui qui résulterait de l’addition des effets de chaque ck pris séparément
Antagonisme: effet d’une cytokine inhibe ou compense ceux d’une autre ck
Induction de cascade: ck sur cible =>cible produit ck qui va sur cible => autre cible produit ck….
Qu’est ce qui empêche les cytokines d’activer toutes les cellules T/B de façon non-spécifique au cours de la réponse immunitaire?
cest juste les cellules qui ont reconnu l’Ag qui ont des recept
demi vie courte
sécrétion dirigée par gradient de concentration
6 familles de cytokine
IL1
hématopoiétine (cytokine classe 1)
IFN (cytokine classe 2)
TNF
IL17
chimiokine
Exemple d’hématopoiétine et fct
IL2: prolifération et différenciation mais aussi d’autre fct très diverse
sous famille des recepteur hématopoiétine (*il en existe 3, mais décrivez celle dont la chaine commune est gamma)
IL2: IL2Ralpha + IL2Rbeta + gamme *
IL15: IL15 + IL2R beta + gamma *
IL7: IL7R + gamma
IL9: IL9R + gamma
IL4: IL4R + gamma
IL21: IL21R alpha + gamma
*hétérodimer
la chaine alpha confère la spécificité pour haute affinité avec cytokine
XSCID
déficit immunitaire sévère: chaine gamma pas fonctionelle = absence de cellules T, défaut de la réponse NK et B
quel chaine permet la transduction du signal dans les recept hématopoiétine gamma
la chaine gamma mais aussi IL2Rbeta pour IL2 et IL15
les cellules qui ont recept à cytokine: comment ils font pour médier leur réponse/effets bio
différente voie de signalisation
les recept de cytokine de type 1 et 2 utilise quel voie de signalisation
JAK-STAT
trois forme du recepteur à IL2
basse : chaine alpha
intermédiaire: chaine beta et gamma
forte: alpha beta et gamma * trimer = le plus important
La chaine alpha du R à l’IL-2 est aussi appelée CD25. Cette chaine est capable de lier la cytokine en absence des autres chaines mais sera incapable de transmettre un signal d’activation intracellulaire.
La chaine beta du R à l’IL-2 est aussi appelée CD122.
La chaine gamma ne contribue pas à la liaison de l’IL-2 mais est importante pour la transmission des signaux intracellulaires
L’expression du R IL2sur les cellules T varie en fonction de leur état d’activation. Expliquez
naif = peu beta et gamma = pas capable répondre IL2
activé= bcp de recpet à forte affinité = capable de répondre (prolif et diff)
Méthodes pour la mesure des cytokines
1er essai: lignées cellulaires dont la prolifération dépend d’une cytokine
ELISA: Ac anti-ck
Marquage intracellulaire des cytokines à l’aide d’Ac suivi de la cytométrie ou microscopie à fluorescence (cell qui fait ck)
ELISPOT: semblable à ELISA mais permet de quantifier les cytokines sécrétées par des cellules individuelles
Détection multiplex sur des billes liées à différents anticorps anti-cytokines suivi de cytométrie
agent infectieux et stratégie résistance contre ck
empêche effet
mimique : possède le recept donc ck peut pas aller sur cell cible
Applications thérapeutiques des cytokines
Anticorps monoclonaux anti-cytokines ou anti-récepteurs
