Cours 5 Flashcards
POURQUOI ÉTUDIER LES MOLÉCULES DU CMH ?
IMPORTANTES POUR LA RÉPONSE IMMUNITAIRE (MÉDECINE PERSONNALISÉE)
● IMPLIQUÉES DANS LES MALADIES AUTO-IMMUNITAIRES + rejet greffe
STRUCTURE DES
MOLECULES DU CMH DE
CLASSE I
1 chaine alpha (1,2,3) *
1 beta microglobuline lié de facon non covalente
hétérodimer
1 domaine tm
glycosylation des asparagine (n-linked)
niche peptidique formé de alpha 1,2 (hélice)
peptide dans niche bordé des hélice alpha et placher de 1 feuillet beta 8 antiparrallèle avec pont disulfure
STRUCTURE DES
MOLECULES DU CMH DE
CLASSE 2
1 chaine alpha (1,2)
1 chaine beta
*2 chaine lié non covalent
hétérodimer
2domaines tm
niche peptidique formé de alpha 1 et beta1 (2 hélice=cavité) + domaine Ig (1 feuillet beta 8 antiparrallèle avec pont disulfure=plancher)
fct de la glycosylation
● Repliement; interactions avec lectines
● Stabilité
● Associée au glycocalix
● Adhésion, traffic intracellulaire, etc.
particularité des domaine alpha 3 et b2m du cmh1
structure tertiaire qui ressemble aux Ig= 2 feuillet beta antiparrallèle avec pont disulfure
quel expérience a pus montrer que le CMH lie les peptide et que ça prend un certains temps de préparation
si on attend= réponse LT
si on attend pas on a pas de réponse LT, mais si on digère avec trypsine et qu’on attend pas= réponse LT
différence entre la liaison du peptide entre cmh1 et 2
cmh1: enfouie dans niche et peptide plus petit
cmh2: moins profond, dépasse un peu sur les côté, peptide plus gros
DÉFINITION du POLYMORPHISME
-Présence dans une même population de deux ou
plusieurs forme d’une séquence d’ADN. L’allèle le plus fréquent doit être retrouvé dans moins de 99% de la population
chm1 ou 2 le plus polymorphe
1
*exons=domaine
après cristallographie, à quel endroit on s’Est rendu compte que les polymorphismes se trouvaient
dans la niche peptidique=affecte la forme du forme et donc la liaison au peptide dans les poches de la niche
comment s’acquiere le polymorphisme
mutation
*PAS RECOMBINAISON VDJ
V OU F Toutes les cellules d’un individu donné expriment les mêmes CMH
OUI
quel partie du peptide se lie dans la niche
la chaine latéral des a.a dans les poches
*il y a d’autre R des a.a qui sorte de l’autre côté. Ceux-là vont interagir avec le TCR
comment on peut montrer qu’un CMH de même classe est polymorphe sans aller voir dans l’ADN
on peut isoler les protéines que lie les CMH
Ex: H2Dd lie tjrs G en P2 et H2Kd lie tjrs Y en P2 donc les 2 CMH diffère en P2
HLADR1 vs HLADR4
HLADR1 : P1= petite poche pour ex. gly
HLADR4: P1= grosse poche pour tyr
b2m est elle polymorphique + fct
non elle sert au bon repliment
les poches des niches sont elle spécifiques
ca depend quelle. desfois juste 1 a.a, desfois une sorte d’a.a (positif, négatif, hydrophile…)
CMH vs AC
a) génétique de la diversité
b) force de l’affinité
AC/CMH
Recombinaison somatique/Encodée au niveau germinal (mutation)
Forte affinité /Faible affinité
Association rapide/Association lente
Très spécifique/ Promiscuité
Ags solubles ou associés /Ags solubles
Reconnaît sucres, acides nucléiques
protéines , peptides, lipides, petites molec/ peptidique
Ag entier/ Fragment d’Ag
pk la variabilité au niveau du cmh est important
survie de l’espece
origine de la variabilité au niveau du CMH
- Polygénie: plusieurs gènes code pour le CMH 1 et 2. Polymorphe: chacun de ces gènes comporte des différence dans la séquence nucléotidique
- Codominance: expression des 2 halotypes (père + mère)
- Association des chaînes a et b de classe II en trans (parfois): Paires mixtes entre la chaîne a d’un isotype de la mère et la chaîne b du même isotyope mais du père (et viceversa!)
Bien qu’il y ait un fort degré de polymorphisme du CMH pour une espèce, un individu possèdera un maximum de __ molécules de CMH de classe I et___ pour le classe 2
6 (3 gènes et 2 allèles) pour humain et souris
12 (3 gène, 2 allèles, association trans) pour humain et 8 (2 gènes, 2 allèles, association trans) pour la souris
CMH souris vs humain
Humain (HLA)
-CMH1: HLA-A, HLA-B, HLA-C
-CMH2: DP,DQ,DR
Souris (H2)
-CMH1: H2K, H2D, H2L
-CMH2: IA, IE
PARTICULARITÉ DU CMH1 DES SOURIS
H2K du cmh1 est encodé plus loin que H2D et H2L (CMH1 aussi)
pk il a des allèles plus fréquente que d’autres selon l’origine ethnique
pression des m-o
Pourquoi peut-il être parfois
difficile de déterminer quel gène
dans le locus du CMH est
impliqué dans une maladie donnée?
déséquilibre de lien: pas de crossing over donc gène hérité ensemble car très proche
=>on peut pas savoir quel est à l’origine de la protection contre la maladie (pt les deux aussi)
définir
a)halotype
b) isotype
1 Combinaison d’allèles sur une série de gènes étroitement associés et donc généralement hérités en bloc
*pas chez l’humain
2 Gènes d’une même classe encodés à des locus différents
c’est quoi une lignée synénique
croisement entre frère et soeurs pendant 20 générations
==> homozygote à tout les locis
c’est quoi la F1
croisement entre 2 lignée synénique d’haplotype différent
==> hétérozygote
chromosome qui code pour CMH
souris=17
humain=6
RESTRICTION PAR LE CMH pour la reconnaissance par le TCR
si pas bon CMH ou pas bon peptide, TCR ne peut pas se lier
*ce qui n’est pas le cas pour BCR
expérience qui démontre la restriction du cmh
souris H-2^k + cell pas infecté H-2^k= pas de lyse
souris H-2^k + cell infecté H-2^k= lyse
souris H-2^k + cell infecté H-2^b= pas de lyse
distribution du cmh1 et 2
1= tt les cell
2= juste cpa (cell dendri, macro, LB et cell epith du thymus)
LES PEPTIDES SONT
GÉNÉRÉS DE FAÇONS
DIFFERENTES POUR LE
CMH I OU II. Expliquez
CMH1 (voie endogène)
1. protéasome dégrade protéine
2. transport via TAP vers le RE
3. liaison peptide au CMH1
4. migration vers surface cell
CMH2 (voie exogène)
1. phagocytose/pinocytose…
2. peptide dans endosome digérer
——
1. CMH2 dans RE avec chaine invariante
2. envoyé dans endosome grâce aux signaux recu de la chaine inv
—-
3. chaine invariante dans endosome (Ph, enzyme) est dégradé
4. CLIP (partie de la chaine invariante dans niche) s’en va
5. peptide se lie
6. migration vers surface cell
après la synthèse du CMH1 il est envoyé dans le RE vide ou avec un peptide
avec un peptide car si non pas stable
fct chaine invariante CMH2
empêche que cmh2 collapse
bouche niche =empeche que cmh2 lie les peptide du CMH1
V ou F polyorphisme au niveau chaine invariante
faux il y en a pas
chaperon du cmh1
- calnexine stabilise avant l’arrivé de b2m
- calreticulin et tapasin et ERp57 stabilise avant l’arrivé du peptide
quel protéine apporte les peptide dégradé par le protéasome dans le RE pour chargé ultimement CHM1
TAP hétédidérique dépendant de l’ATP
comment se fait l’endocytose dans la voie exogène
- Ag se lie à Ac
- internalisation via clathrine
- endosome précose: Ac recyclé
- peptide dans endosome tradif (diminution PH)
- liaison du CMH2 dans endosome tardif ou lysosome
*CMH2 très résistant au PH
qui enlève CLIP
HLADM non polymorphique et HLADO
qu’estce que la présentation croisée
CMH1 qui présente peptide exogène pour activer CD8
==> Ag dans endosome doit être envoyé dans RE
LES MOLECULES DU CMH
NON CLASSIQUES PEUVENT
PRÉSENTER ____
Ag lipidique (ex: paroi bacté)
CD1 encodé en dehors du CMH (multigénique= plusieurs gène)
CD1 a une niche très hydrophobe
lie l’Ag dans l’endosome
