PP2 Flashcards
sélection + et -
Sélection positive: survie des cellules T dont les RCT reconnaissent les molécules du CMH du soi
Sélection négative: élimination des cellules T qui
réagissent trop fortement avec le CMH du soi
Conséquence de la sélection positive et négative: création d’un répertoire de cellules T restreint au CMH mais autotolérant.
Permet aussi de s’assurer que la cellule T exprime un RCT fonctionnel
Cellule dans le thymus
Les cellules en cours de différenciation dans le thymus sont nommées thymocytes
2 ZONES : cortex et médulla
-thymocyte (partout mais + cortex): LT en développement qui repose sur cell épith
-cell épithéliale (cortex + médulla): CMH1 et 2 pour éduquer
-macrophage (cortex+médulla) : CMH1 et 2 pour éduquer + phagocyte thymocyte
-cell dendri (jct corticomédullaire + médulla): CMH1 et 2 pour éduquer
Les précurseurs hématopoiétiques qui colonisent le thymus, entrent à la jonction corticomédullaire, reçoivent des signaux par les ligands de Notch (exprimés par les cellules épithéliales) qui se lient au récepteur Notch qu’ils expriment à leur surface cellulaire: provoque l’engagement vers la différenciation en lymphocytes T
stade de développement
DN1
DN1
DN3: réarrangement beta + sélection beta=préTCR
DN4: prolifération (pas RAG2)
DP: réarrangement alpha= TCR et sélection +/-
SP: sélection -
apoptose+++ à la sélection positive ou négative
positive (98%): ne pas avoir de TCR et ne pas avoir de TCR fonctionelle qui interagit avec CMH =mort
preuve du rôle du thymus dans l’éducation
si on greffe thymus avec cell stromal de CMH B et on injecte cellule hématopoiétique A+B on va juste faire des LT qui reconnaissent le CHM b
Est-ce que les cellules dendritiques (d’origine
hématopoïétique) peuvent induire la sélection
positive?
Non, pas de CD dans cortex et sélection + est dans le cortex
lieu de la sélection + et -
Cortex: sélection + des DP (cell épith)
Jct cortico: sélection - des DP (cell épith et CD)
Médulla: sélection - des SP (cell épith et CD)
c’est quoi une souris KO
inactive gène qui code pour le CMH
Est-ce que l’absence des molécules de classe I
et II du CMH va affecter la génération des
thymocytes DP?
Non pcq pas d’interaction avec le CMH encore juste réarrangement des chaines
Est-ce que l’absence des molécules de classe I du CMH va affecter la génération des thymocytes CD4SP?
Non CD4 = CMH2
Est-ce que l’absence des molécules de classe II du CMH va affecter la génération des thymocytes CD4SP?
ouep
Est-ce que l’absence des molécules de classe I
et II du CMH va affecter la génération des
thymocytes DN?
non
Est-ce que l’absence des molécules de classe I du CMH va affecter la génération des
thymocytes CD8SP?
oui
Est-ce que l’absence des molécules de classe II du CMH va affecter la génération des thymocytes CD8SP?
non
preuve de la sélection + (restriction CMH)
souris knockout= génère NP et DP mais SP dépend CMH absent
=> effet du CMH sur thymocyte
souris transgénique: TCR monoclonique génère DN et DP mais SP dépend d’haplotype
=> effet de la sélection +
c’est quoi une souris transgénique
on met gène déjà réarrangé= pas de réarrangement de TCR = LT monoclonique (même TCR)
ex: on met TCR spécifique au CMH H2k dans souris H2k = DP et SPCD8
mais dans souris H2d= DP mais pas de SPCD8
preuve de la sélection négative
transgenèse TCR + bon CHM H2D (pour la sélection +) + HY
Ex: femelle (peptide non soi) : DN+DP +SPCD8
male (peptide soi) : DN + DP mais pas SPCD8 car on veut pas réagir au peptide
marquage d’un super antigène endogène
Ex: avoir rétrovirus= DN+DP mais -Absence de thymocytes et de cellules T matures CD4SP ou CD8SP utilisant les chaînes b du RCT spécifiques pour le superantigène endogène
pas avoir le rétrovirus: DN+DP + SP
caractéristique superantigène
se lie à l’ext de la niche peptidique du CHM 2
se lie sur Vbeta de TCR
forme entière
= pas d’Appretement
pas restriction à l’halotype du CMH
bcp de LT (5%)répondent = cytotoxique
super antigène exogène: produit par bactérie et virus (toxine)
super antigène endogène: protéine codé dans le génome par rétrovirus
hypothèse du problème centrale de la sélection thymique
+: doit reconnaitre CMH
-: doit pas reconnaitre trop le soi
hypothèse de l’avidité TCR-ligand = force d’interaction et signal du TCR
expérience sur l’avidité
culture lobe thymique foetal souris TAP déficience + TCR transgénique
= thymocyte DN et facile à suivre
= CMH1 envoyé à la MP sans le peptide=instable
= spécifique pour peptide x-CMH1
pas de peptide= pas de sélection +/- = pas SP
un peu de peptide = sélection +/- = SP
bcp peptide = sélection + = pas SP (sélection -)
théorie du choix de cluster
- INSTRUCTIF: génération d’un signal différent par un CD8-CMH I que par un CD4-CMHII. Ce modèle est basé sur la fait que le co-récepteur CD4 est plus fortement associé à la tyrosine kinase lck (joue un rôle clé dans la transmission du signal via le RCT).
STOCHASTIQUE: arrêt aléatoire d’expression d’un des deux co-récepteurs. Suivi d’un 2ème test pour vérifier que le bon co-récepteur est exprimé. Il y aura survie seulement si la cellule a gardé le bon co-récepteur.
CINÉTIQUE DE LA LIAISON: diminution de l’expression de CD8 par tous les thymocytes DP recevant un signal de sélection positive. Les DP ayant un RCT restreint au CMHI arrêteront de recevoir un signal via le RCT car le co-engagement du RCT avec le co-récepteur est nécessaire, les cellules sauront donc qu’elles ont restreintes au CMHI. Elles arrêteront l’expression de CD4 et regagneront l’expression de CD8. Si le thymocyte continue de recevoir un signal via le RCT, sait que restreint au CMHII, conserve l’expression de CD4 et éteint définitivement l’expression de CD8
