Physikalische und physikalisch chemische Eigenschaften von Wirkstoffen - Supramolekulare Ebene Flashcards
Supramolekulare Wechselwirkungen
- intermolekulare Wechselwirkungen
- keine kovalenten Bindungen sondern elektrostatische Kräfte wie Wasserstoffbrückenbindungen und Van der Waals Kräfte
WW in Lösung:
* selektive molekulare Erkennung: zB Enzyme, Rezeptoren (Schlüssel-Schloss)
* molekulare Komplexe/ Einschlüsse (Wirt-Gast) zB Cyclodextrine
* supramolekulare Chemie:
- beschäftigt sich mit WW und kooperativen Effekten zwischen 2 oder mehr Molekülen
- Anwendung: Katalyse, selektive Synthese, selektive Stofftrennung, Materialien mit neuartigen Eigenschaften etc
WW im Festkörper:
* Kristallchemie: 3dimensionale Anordnung von Molekülen im festen Zustand. Kristallgitteraufbau (Packung, Symmetrie), Ordnungsgrad, Kristallmorphologie
* Crystal engineering:
- Entwurf (Design) und Synthese von organischen oder metallorganischen Festkörperstrukturen zur Erzielung von gewünschten Eigenschaften
- Zielgerichtete Organisation eines oder mehrerer Moleküle im kristallinen Zustand (Polymorphie, Co-Kristalle)
* Ziele: zB bestimmte Morphologie der Kristalle, anderes Löslichkeitsverhalten, höhere chemische Stabilität
kompetetive Ziele bei der Arzneimittelentwicklung
fest:
beständig, lagerfähig, gut dosierbar,
nicht resorbierbar
ca 80% der Arzneiformen
Lösung:
resorbierbar
chemisch unbeständig, schlecht dosierbar
Kernproblem: maximale chemische Stabilität bei idealer (ausreichender) Wasserlöslichkeit
Ursachen und Effekte von Änderungen der Festkörpereigenschaften
Prozesse wie Kristallisation (häufigster Reinigungsprozess), Verarbeitung (Mahlen, Zerkleinern, Befeuchten, trocknen,…) führen zu einer
inneren Strukturänderung:
* Polymorphe Formen
* Solvate/Hydrate
* Salze
* Kokristalle
äußeren Strukturänderung
* Morphologie und Partikelgröße
Effekte:
* Filtration
* Pulvereigenschaften
* Pressverhalten
* Löslichkeit
* Bioverfügbarkeit
Definition Kristall
- hochgeordnete Aggregate aus Millionen von Atomen, Molekülen oder Ionen, die sich durch gegenseitiges Erkennen (schwache WW) selbst organisieren.
- aus gleichbleibenden Struktureinheiten (Elementarzelle)
- dreidimensional periodisch aufgebaut
- bilden eine Struktur, die so dicht wie möglich ist
Merkmale eines Kristalls:
* Anisotropie: verschiedene physikalische Eigenschaften in verschiedenen Raumrichtungen
* homogener Aufbau
* dreidimensionale periodische Ordnung der Bausteine (Fernordnung)
Bauprinzip eines Kristalls
- Atome, Ionen oder Moleküle können als Punkte dargestellt werden die durch ihre regelmäßige Anordnung ein dreidimensionale Kritsallgitter (Punktgitter) bilden
- für alle kristallinen Stoffe existieren 7 Grundtypen von Einheitszellen (primitive Einheitszellen) die durch:
- drei Seitenlängen (a,b,c) und
- drei Winkel (a,b,y) definiert sind
- die meisten Arzneistoffe kristallisieren im triklinen, monoklinen oder orthorhombischen Kristallsystem (geringe Symmetrie)
die Elementarzelle wird durch Translationssymmetrie zu einem dreidimensionalen Netz erweitert:
Basiseinheit/Bausteine (Atome, Ionen, Moleküle) + Gitterparameter = Kristallgitter
Wodurch wird also eine Kristallstruktur definiert?
- Einheitszelle
- Raumkoordination der atomaren Bausteine, relativ zur Einheitszelle
- die Symmetrie (gesetzmäßige Wiederholungen wie Inversionszentrum, Spiegelebene etc)
amorphe Zustandsform
Glas
Moleküle im Festkörper sind nicht (keine Fernordnung) oder nur schwach (Nahordnung) organisiert.
kann als erstarrte (aber nicht wieder kristallisierte) Schmelze angesehen werden
-chemisch instabiler Stoff, weil Wassermoleküle oder Sauerstoff in dei Struktur eindringen können und mit dem instabilen Stoff reagieren können
-manchmal ist die amorphe Form wirksam, weil sie im gegensatz für kristallinen Form löslich ist
Merkmale eines amorphen Stoffes:
* isotrop: Eigenschaften sind nicht richtungsabhängig wie bei Flüssigkeiten und Gasen
* Sprödigkeit
* thermodynamisch instabiler Zustand, können jederzeit kristallisieren
* am besten (wasser)löslicher Festzustand
Polymorphe Formen
verschieden Kristallstrukturen einer Verbindung
die Formen unterscheiden sich nur in der Anordnung der Moleküle im Kristallgitter, nicht aber in ihrer Zusammensetzung
Unterschiede in der Physik, nicht in der Chemie
Polymorphie:
verschiedene Kristallstrukturen bei exakt gleicher chemischer Zusammensetzung der Kristallformen
Pseudopolymorphie:
Kristallform, die zusätzlich noch Lösungsmittel enthält
* Solvate: Molekül und LM bilden Kristall, stellen eine andere Kristallform dar, aber sind nicht polymorphe Formen (Begriff nur anwenden wenn verschiedene Kristallformen exakt gleiche chemische Zusammensetzung zeigen)
* Hydrate: Unterklasse der Solvate, häufig bei Arzneistoffen: Molekül und Wasser bilden Kristallgitter
Kokristalle
Mehrkomponentenkristalle, die aus einem neutralen Wirkstoff und einem meist inerten und bei 20°C festen Zusatzstoff (Hilfsstoff, Koformer) bestehen.
Durch Änderungen der intermolekularen WW in der Kristallstruktur ändern sich auch die Eigenschaften (zB. Löslichkeit) des Feststoffs.
Kokristalle selbst können auch wieder polymorph sein
Ziele:
* Verbesserung oder Verschlechterung der Löslichkeit, chemischen Stabilität
* Hygroskopizität
* Umgehung von Polymorphieproblemen
Koformer:
Zusatzstoffe, kleine Moleküle
zB Zitronensäure, Nikotinamid, Aminosäuren, Dicarbonsäure (Oxalsäure, Bernsteinsäure) etc
welche biopharmazeutisch relevanten Eigenschaften sind abhängig von der supramolekularen Ebene
Löslichkeit
polymorphe Modifikationen, Solvate/Hydrate und die amorphen Formen unterscheiden sich in ihrer
Sättigungslöslichkeit und ihren Oberflächeneigenschaften (zB Benetzbarkeit)
-> unterscheiden sich auch in ihrer Auflösungsgeschwindigkeit, die außerdem noch von den Partikeleigenschaften (Morphologie, Partikelgröße) abhängig ist
ferner:
Einfluss auf die Verarbeitung (mischen, granulieren, tablettieren etc) und häufig auch auf die chemische Stabilität
qualitativ:
2 oder mehrere Substanzen bilden eine homogen molekulare Dispersion (=Lösung)
quantitativ:
Konzentration eines gelösten Stoffes in einer gesättigten Lösung bei einer bestimmten Temperatur (= Sättigungslöslichkeit)
Sättigungslöslichkeit ist die maximal erreichbare Konzentratione eines Stoffes in Lösung
Sättigungslöslichkeit = Thermodynamik
Lösungsgeschwindigkeit= Kinetik
Wie sollte ein Arzneirohstoff hinsichtlich seiner Festkörpereigenschaften beschaffen sein?
- vorzugsweise kristallin
- passende Löslichkeit/Auflösungsgeschwindigkeit
- physikalisch stabil (Verarbeitung und Lagerung)
- nicht oder nur wenig hygroskopisch
- chemisch stabil (kovalente Bindungen)
Kristallmorphologie (-gestalt)
Kristalltracht
verschiedene äußere Formen eines Kristalls aufgrund verschieden auftretender Kristallflächen (bei identischer Kristallstruktur)
Anordnung der Kristallflächen eines Kristallkörpers zueinander
Habitus
relatives Größenverhältnis der Flächen an einem Kristall
(isometrisch, planar, prismatisch)
Morphologie
eines Kristalls hängt vom inneren Aufbau (Kristallstruktur) und von den Bedingungen bei der Kristallisation ab (zB Temperatur, Druck, Übersättigung des Kristallisationsmediums)
Entscheidenden Einfluss auf die Ausbildung der Morphologie haben auch Verunreinigungen, Lösungsmittel, Tenside etc.
die Kristallmorphologie hat Einfluss auf die Verarbeitung eines AST (zB Fließeigenschaften, Tablettiereigenschaften)
auch Einfluss auf die Auflösungsgeschwindigkeit
am Beispiel Aspirin: in Hexan Nadelform, sind nicht optimal, müsste man wechseln zu Ethanol, auch besser für pharmazeutische Aufreinigungsprozesse; Chlorofom darf man nicht mehr verwenden, durch Methylenchlorid ersetzt
am besten wären Kugeln, können wir dicht packen, haben am wenigsten WW, wenig mechanische I.A.
Einfluss von Morphologie und Partikelgröße auf Auflösungsgeschwindigkeit
Morphologie: (schwacher Einfluss auf Auflösungsgeschw)
jede Kristallfläche zeigt unterschiedliche Benetzbarkeit und Auflösungsgeschwindigkeit
Partikelgröße: (starker Einfluss auf Auflösungsgeschw)
die Auflösungsgeschwindigkeit hängt von der Partikelgröße (und von der Sättigungslöslichkeit) ab!
Sättigungslöslichkeit und experimentelle Bestimmung
- die maximal in einem Lösungsmittel lösbare Menge eines Stoffes bei einer bestimmten Temperatur
abhängig von:
* Temperatur, Druck, Lösungsmittel, Festform (Kristallform, amorph)
* nicht abhängig von der Partikelgröße, jedoch erreichen kleine Partikel die Sättigungslöslichkeit schneller
* Lösung steht im Gleichgewicht (Thermodynamik) mit dem Feststoff (Bodenkörper)
wässrige Lösungen:
* bei dissoziierenden Stoffen hängt die Löslichkeit vom pH Wert der Lösung ab
Experimentelle Bestimmung:
Gefäß mit Suspension in einem thermostatisierten Wasserbad
Probenentnahme nach bestimmten Zeiten (zB. Ansaugen des Lösungsmittels durch Filter und Filterhalter in Vollpipette)
Konzentrationsbestimmung der entnommenen Lösung (zB UV, HPLC)
so lange Probenentnahme bis Konzentration konstant bleibt.
Auflösungsgeschwindigkeit, Noyes Whitney!
- der zeitliche Verlauf der Auflösung eines Festkörpers bei einer bestimmten Temperatur (Kinetik der Löslichkeit)
- jede Erhöhung der Sättigungslöslichkeit führt auch zu einer Erhöhung der Auflösungsgeschwindigkeit (Noyes Whitney!)
Noyes Whitney: die Auflösungsgeschwindigkeit hängt vom Konzentrationsgefälle zwischen Oberfläche und Lösung ab
Nernst Brunner: Moifizierten Noyes Whitney mit Fickschem Gesetz
Formel siehe Skript
wenn ct «_space;cs haben wir Sink Bedingungen
Auflösung eines Arzneistoffes Konsequenzen für die Praxis
- die Lösungsgeschwindigkeit dm/dt ist direkt proportional zur Oberfläche F des Feststoffes, seinem Diffusionskoeffizienten D und dem Konzentrationsgefälle (cs- ct)
- Der Diffusionskoeffizient D
- wird mit steigender Viskosität des Mediums geringer (LG sinkt)
- ist umgekehrt proportional zur Dicke d der Diffusionsschicht, die durch eine höhere Rührgeschwindigkeit verringert werden kann.
- bei schwer löslichen Stoffen, also wenn der Konzentrationsgradient cs-ct sehr klein ist, ist die maßgebliche Einflussgröße die Oberfläche der Partikel
- durch starke Zerkleinerung des Feststoffes (Mikronisierung) kann daher eine wesentliche schnellere Auflösung erzielt werden, wenn nicht andere Effekte (zB schlechtere Benetzbarkeit) dem gegenüberstehen
**eine Verbesserung der Sättigungslöslichkeit führt automatisch zu einer Erhöhung der Auflösungsgeschwindigkeit!
**
wahre und scheinbare Lösungsgeschwindigkeit
wahre Lösungsgeschwindigkeit
intrinsic dissolution rate
Auflösungsgeschwindigkeit von reinen Feststoffen (Pulver)
oder von WST Zubereitungen
rotating disk
scheinbare Lösungsgeschwindigkeit
apparent dissolution rate
Freisetzungsgeschwindigkeit des AST auf einer Arzneiform
Durchflusszelle, Blattrührer Apparatur
Hinsichtlich der Bioverfügbarkeit problematische Lösungseigenschaften eines Arzneistoffes
-
hohe Dosierung
Auflösung der ED in Volumen von etwa 250mL nicht möglich, pH 1-7,5 -
geringe Lösungsgeschwindigkeit
unter 50% in 30 Min =ProblemAST -
Lösungsgeschwindigkeit stark von Oberfläche (Partikelgröße) abhängig
schlecht wasserlösliche Wste (unter 0,1%)
schlechte Bentzbarkeit - Kristallumwandlungen: zB Anhydrat –> Hydrat, metastabile Form –>stabile Form, amorph –> kristallin
- hoher Hilfsstoffanteil (>5:1): va Arzneiform mit geringer Wst Dosis
Verbesserung der Löslichkeit und/oder der Auflösungsgeschwindigkeit
A) Erhöhung der Sättigungslöslichkeit
1. chemische Abwandlung des Moleküls (Prodrug)
- Einführung hydrophiler oder ionisierbarer Gruppen (Hydrophilie steigern)
- Einführung von Gruppen, die die Kristallpackung verschlechtern (m.p. sinkt)
molekular
- Änderung der Festkörperstruktur des reinen Arzneistoffs
- metastabile Kristallform(en)
- Amorphisierung - Bildung von kristallinen Mehrkomponentensystemen
- ionisch:Salzbildung
- neutral: Solvate, Kokristalle, Cyclodextrine, “echte” feste Lösung
(2&3 supramolekulare Ebene)
B) Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit
-
Mikronisierung: zerkleinerte Reinstoffe, wenige müm
(partikuläre Ebene)
C) Komplexere Mechanismen
-
Nanosuspensionen:
- in flüssigen Suspensionen Nanokristalle mit Tensiden stabilisiert
- Oberflächenvergrößerung, Oberflächenenergieeffekte, Solubilisierungseffekte -
feste Dispersionen:
- feste AStpartikel (amorph und/oder kristallin) in wasserlöslichem HSt suspendiert (oft auch tlw gelöst)
- Partikelgrößeneffekte + Solubilisierungseffekte durch wasserlösliche HSte + Änderung der supramolekularen Struktur - Lösungsvermittlung: Komplexbilung, hydrotrope Stoffe, Tenside
- Hilfsstoffe/Trägersysteme
- Herstellungsverfahren
Warum ein Salz?
Vorteile:
* Verarbeitbarkeit: meist besser als von freier Base/Säure da höher schmelzend
* Wasserlöslichkeit: schnellere Auflösung: Injektionslösungen
* Stabilität: höhere ASTkonzentrationen am Resorptionsort, höhere thermische und chemische Stabilität wegen guter Kristallinität
Nachteile:
* stärker hygroskopisch
* häufiger Bildung von Hydraten
andere Unterschiede zu freier Base und Säure: Geschmack, Irritationen, Partikelform etc
Welches Salz ist optimal?–> Salzscreening erforderlich (Präformulierung)
Biopharmazeutische Aspekte der Salzbildung
Vorteile:
höhere Auflösungsgeschwindigkeit und Konzentrationen am Applikationsort
Grenzen:
nur bei ausreichend starken Säuren oder Basen möglich
nicht bei Neutralmolekülen oder sehr schwachen Säuren und Basen
Alternativen:
Kokristallbildung (wenn herstellbar)
andere löslichkeitsverbessernde Masßnahmen (s.u.)
Salzbildung und Lösungsgeschwindigkeit bei peroraler Applikation
Basen:
schlecht wasserlösliche Basen: für p.o. Applikation möglichst als Salze (meist HCl) verabreichen - auch wenn im Magen Base dissoziiert/ schnellere Auflösung des Salzes
Säuren:
schlecht wasserlösliche Säuren für p.o. Applikation ebenfalls möglichst als Salze (meist Na-Salz) verabreichen - auch wenn im Magen Säure womöglich ausgefällt wird (Füllung kleinkristallin, Enstehung übersättigter Lösungen)
verschiedene Salze können unterschiedliche Löslichkeit/Auflösungsgeschwindigkeit - und damit auch unterschiedliche Resorptionsquoten zeigen.
stabile Form/metastabile Form
- Stabile Form A:
thermodynamisch stabile Kristallform - Metastabile Form B:
amorphe Form, thermodynamisch instabile Kristallform
man erreicht mit der metastabilen Form eine höhere Konzentration, aber Gefahr der Phasenumwandlung in Form A, dh. Lösung wird weniger konzentriert.
Form A entzieht der Lösung wieder Kristalle, die nicht mehr so leicht löslich sind- Abnahme der Löslichkeit mit der Zeit
metastabile Form: amorphe Form und metastabiles Anhydrat
stabile Form: wasserfreie Form oder Hydrat, stabiles Anhydrat oder Hydrat
- Kristallformen unterscheiden sich in ihren Lösungseigenschaften
- ist besondern bei schlecht löslichen Arzneistoffen von Bedeutung
- Hydrat ist immer die schlechtest wasserlösliche Form “Gips” Effekt
- Löslichkeit limitierender Faktor, wenn perorale Resorption abhängig von der Auflösungsgeschwindigkeit ist
- Resorption limitierender Faktor, wenn perorale Resorption abhängig von der Magenentleerungsrate ist
Carbamazepin und Theophyllin: schnelle Hydratbildung bei Verwendung metastabiler Formen
Ritonavir: Kristallisation der stabilen Form aus übersättigten Lösung
