C I.1 Insulin, 2 Implantate, 3 partikuläre parenterale Systeme Flashcards
Insulin, Verabreichungsarten
Insulin kann subkutan (Standardverabreichung), intramuskulär (Wirkungsbeschleunigung von ca. 30-50%, Achtung bei vernarbten, nicht regenerierten Muskelarealen) oder auch intravenös (mit Vorsicht spritzen, weil Wirkeintritt unmittelbar) appliziert werden
unterschiedliche Wirkeintritte
Liberationssteuerung von Insulin durch:
* Veränderung des Moleküls
* Komplexbildung
* Amorph-kristallin
* Applikationsort
* Applikationsformen
Struktur und Eigenschaften des Insulins, Zinkinsulin
- Mr: ca 5 8000
- 51 Aminosäuren in 2 Ketten
- löslich in schwachen Säuren und Basen
- fast unlöslich bei pH 4,5-7,0
- isoelektrischer Punkt pH 5,4 (geringste Löslichkeit)
- A Kette: 21 Aminosäuren
- B Kette: 30 Aminosäuren
- verknüpft über S- Brücken
Altinsuline:
Rinderinsulin, Schweineinsulin, Humaninsulin
Zinkinsulin:
* in Lösung als Monomere oder Dimere, im kristallinen Zustand als Hexamere
* Dissoziation der Hexamere zu resorbierbaren Monomeren ist der geschwindigkeitsbestimmende Schrittt (langsame Freisetzung ist gewollt)
* zB Insulin Zink- Kristatllsuspension (Ph.Eur.)
- Zink-Insulin Komplex: 6 Insulinmoleküle um 2 Zinkatome (Zentrum) angeordnet
- je höher die gespritzte Dosis umso stärker bzw länger ist die Wirkung
schnell wirksame Insuline
- Änderung auf molekularer Ebene
- Analoginsuline
- gehören zur Gruppe der Bolusinsuline
- kein Spritz Ess Abstand
- Wirkungseintritt nach 0-15 Minuten
- Wirkdauer 2-3h
Insulin Lispro
* Prolin (B28) und Lysin (B29) gegeneinander ausgetauscht
* gleiche Bindungsaffinität am Rezeptor wie Normalinsulin
* geringere Selbstassoziation (schnellerer Zerfall von Hexameren und Dimeren)
* schneller bioverfügbar als Normalinsulin (zerfällt sofort in einzelne Insulin-lispro Moleküle)
* ähnlich:
Insullin apart: Prolin (B28) durch Asparaginsäure ersetzt
Insulin glulisin: Lysin (B29) durch Glutaminsäure ersetzt
Intermediärinsuline
- Semi Lente Insuline
- Änderung auf supramolekularer Ebene
- gehören zur Gruppe der Basalinsuline (Verzögerungsinsuline)
- Spritz Ess Abstand 30-60 Minuten
- Wirkungseintritt nach 30-90 Minutetn
- Wirkdauer 10-24h
Zink verzögerte:
amorphe Zink-Insuline
Protamin Zink Insulin (NPH):
Protamin ist ein basisches Protein mit bis zu 90% Arginin Anteil; Insulin bildet in Anwesenheit von Zink Ionen einen Komplex, der beim pH Wert des Gewebes schwer löslich ist und somit eine verzögerte Resorption des Insulins bewirkt. Protamin Zink Insulin enthält einen großen Protamin Überschuss
Surfen Insulin:
durch Komplexbildung mit Aminoquinurid (Surfen) in saurer Formulierung (pH 3,5) gelöstes Insulin; fällt nach Applikation in pH neutralem Gewebe amorph aus.
Langzeitinsuline
- Ultra Lente Insuline
- Änderung auf molekularer Ebene
- Basalinsuline (Verzögerungsinsulin)
- Wirkungseintritt nach 1-4h
- Wirkdauer 18-36h
Zink verzögerte:
gezielte Kristallisation in Anwesenheit hoher Zn- Konzentrationen, kristalline Zink-Insuline
Lang wirksame Insulinanaloga:
gentechnologische Herstellung, durch Modifikation der Aminosäureketten verzögert abgebaut
* Detemir (Levemir): Threonin in B30 entfernt und zusätzlich Fettsäure (Myristinsäure) an Lysin (B29) angelagert, die an Albumin bindet –> Verzögerung
* Insulin glargin (Lantus): A Kette: terminales Asparagin (A21) gegen Glycin getauscht
B-Kette mit 2 Arginin Einheitten verlängert, aus saurer klare Lösung fallen bei s.c. appl. schlechtt lösliche Mikropräzipitate aus (Mikrokristalle)
Insulinpumpen
- Steuerung der Freisetzung durch AS-Abgabesystem
- am Körper tragbares oder implantierbares Gerät, das dem Patienten automatisch Insulin abgibt (in einer Menge, die der Änderung des Blutzuckerspiegels angepasst ist), intraperitoneal, intravenös, subkutane Zuführung
- Pumpeninsulin= Normalinsulin, mit Stabilisatoren wie PolyethylenpolypropylenGlykol als Schutz gegen thermische und mechanische Belastungen
- Glucose Sensor: Mikroelektrode mit einer dünnen Schicht Glucoseoxidase in biokompatibler Membran (72h)
- ca 12% der Diabetes Typ 1 Patienten in De verwenden Insulinpumpen
- variabel programmierbare Basalrate, welche die Anpassung der Insulindosierung an den individuellen Insulinbedarf des Diabetikers ermöglicht, führt bei den meisten Insulinpumpenträgern zu einer verbesserten Blutzuckereinstellung
- verschieden Optionen der Bolusgabe
- Gefahr, dass in der Bedienung immer komplizierter
schmerzlose Blutzuckermessung
Glucose Watch
nicht invasive Glucosemessung (ohne Einstich)
Elektrophorese Prinzip (reverse Iontophorese)
Penetration von Glucose durch Haut durch Anlegen einer Stromspannung
verwendet elektrische Spannung zur Extraktion von Glucose aus dem Körper
liefert alle 20 Minuten einen Messwert für 12 Stunden und gibt Alarm wenn der Wert zu niedrig oder zu hoch ist.
bis 4000 Messungen können gespeichert werden, keine Blutabnahme notwendig (Fingerkuppe)
wegen Schwankungen (bis 30%) empfiehlt die FDA zusammen mit Blutabnahmen zu verwenden.
inzwischen wieder vom Markt genommen (Hautreizungen, geringe Compliance, zu geringe Zuverlässigkeit, zu hohe Kosten - nicht von Kassen übernommen, zu wenig Marktpotenzial)
CGM Systeme (continuous glucose measurement) zB Minimed
Glucosesensor im Unterhautgewebe “closed loop system”
verschiedene Entwicklungen mit unterschiedlichen Sensortechniken (Ultraschall, Fluoreszenzspektroskopie, Raman- Spektroskopie, elektrochemisch)
im Moment kein Ansatz, der im Alltag zuverlässig genug funktioniert
klassische Blutzuckermessung ist nach wie vor die sicherste Methode
nicht invasive Injektion
- PenJet (Jet- Injector):
- Injektion von flüssigen und lyophilisierten Arzneistoffen ohne Nadel mit Druck in die Haut
- Injex
- Intraject
- Powderject
- Medi jector
- MadaJet XL
Anwendungsbereiche:
DM, Lokalanästhesie, Impfstoffe, Selbstinjektion, für in Lösung nicht stabile Wirkstoffe (Pulverinjektion)
Untersuchungen haben gezeigt, dass das injizierte AM den Weg des geringsten Widerstandes wählt, das heißt, dass es weder in Blutgefäße, Nervenfasern, oder gar in Knochensubstanz eindringt. Das Injektat verteilt sich konusförmig im Fettgewebe, immer streng subkutan.
Implantate
- implantierbare Pumpensysteme und therapeutische Systeme
- implantierbare Polymere:
keimfreie Depotarzneiformen, die entweder durch einen chirurgischen Eingriff oder mit einem Injektor (Hohlnadel) in das Unterhautgewebe implantiert werden.
Aussehen:
starre, zylinderförmige Polymerstäbchen mit eingebettetem WST (unter 1mm dick, unter 10 mm lang)
Freisetzungsprinzipien aus Polymeren:
Diffusion, Matrixerosion
WST Beispiele:
Kontrazeptiva, Östrogene, Gestagene, Gonadorelin
Nachteile:
chirurgischer Eingriff notwendig, geschultes Personal notwendig (Ärzte)
Vor und Nachteile von Implantaten
Vorteile:
* konstante, verlässliche Blutspiegel über extrem lange Zeit
* keine Einnahme von Arzneimitteln zu bestimmten Zeiten notwendig (Compliance)
* Potential für: gesteuerte Freisetzung nach zirkadianem Rhythmus oder Anpassung an bestimmten Metabolismus
* Potential für bioresponsive Freisetzung (Freisetzungsgeschwindigkeit von Interaktion mit einer chemischen Substanz abhängig “chemisches Ventil”
* Einstellbarkeit der Freisetzungsrate (Verwendung verschiedener Polymere, Geometrien etc.)
Nachteile:
* invasiv, chirurg Eingriff
* nicht abbaubare müssen wieder entfernt werden (chirurg Eingriff)
* Versagen (falsche Applikation, geschultes Personal)
* berschränkt auf potene Wste wie zB Hormone
* hohe lokale Wst Konzentration am Freisetzungsort
* hohe Entwicklungskosten, teuer
implantierbare therapeutische Systeme- osmotische Minipumpen
ALZET:
* implantierbare osmotische Miniaturpumpe
* konstante Freisetzungsrate (0. Ordnung)
* an vielen Orten im Organismus implantierbar –> drug targeting
* noch nicht für Humangebrauch zugelassen
* Steuerung durch Kanülendicke, Größe, Konzentration des WSTes, gelartiges Grundsystem –> Freisetzung dadurch gesteuert
* außen: semipermeable Membran (lässt Wasser durch, aber keine anderen Stoffe)
* Innen: osmotisches Agens (zB Kochsalz, das mit Wasser durch die hohe Affinität einen osmotischen Druck ausbildet –> WST wird Richtung Kanüle gedrückt
DUROS:
* implantierbare osmotische Pumpe
* Titanzylinder (Streichholzgröße)- wird unter die Haut gesetzt
* Freisetzungszeitraum bis zu 1 Jahr
VIADUR:
* Duros Pumpe mit Leuprorelinacetat
* Zytostatikum zur Behandlung von Prostatakrebs, LH-RH- Antagonist
* durch osmotischen Druck wird Kolben in Richtung Öffnung bewegt. Arzneistofflösung wird mit konstanter Geschwindigkeit (0.Ordnung) aus Öffnung gedrückt.
* Salz= osmotisches Agens, liegt als Feststoff drinnen
Typen von Polymerimplantaten
A) Nicht abbaubare Polymerimplantate
1. membrangesteuerte mit Arzneistoffreservoir: Diffusionskontrollierte WSTfreigabe durch porenfreie oder poröse Membranen
a) lösungskontrolliert (nicht poröse Polymere), zB Silikone, Polyethylene, Polyurethane
b) Porendiffusionskontrolle(poröse Polymere), Celluloseester, Vellulosenitrat, Polycarbonate, modifiziertes Kollagen etc 0. Ordnung
2. AST in Matrix verteilt
einfache Herstellung durch Extrusion, Hydroxypropylmethylcellulose mit Wst mischen, technisch die billigste Variante
Bspe:
* Compudose rinder Wachstumsimplantat (Sexualhormone)
* Synchro mate systeme (Estradiolvalerat)
* Implanon
müssen wieder entfernt werden!
B) bioabbaubare Polymerimplantate (erosionskontrolliert)
Polymere: Poly(D,L-lactid-co-glykolid), Polyanhydrid, Polyorthoester
- Bulk erosion
- surface erosion
Bspe
Gliadel Wafer, Zoladex, Leuprorelin Sandoz
