C 5 Biopharmazie nasal applizierter Arzneiformen Flashcards
Nase(nhöhle)
- sehr wichtiges Atmungsorgan
- Filtriert, befeuchtet und erwärmt die Atemluft
- unzählige Härchen in der Nasenhöhle für Reinigung
- Nasenschleimhaut befeuchtet und erwärmt vorbeiströmende Luft
- hat eine Oberfläche von 0.015m^2 (150cm^2), klein
- pH 5,5 - 6,5 (bei Rhinitis 8)
-
Vestibulum (Vorhof):
mit Haaren, Prallzone zur Abscheidung großer Partikel - Geruchszone: Riechzellen mit Zilien
- Respiratorische Zone:
- Epithelzellen mit Microvilli
- Goblet Zellen mit Schleimkörperchen
- Zellen mit Flimmerhaaren
Nasenschleimhaut
Aufbau
* Epithel mit Zilien
* Lymphoide Schicht
* Drüsenschicht
* vaskuläre Schicht
* Knochenhaut
* Knochen
- Subepitheliales Kapillarnetz
- Nasalarterien
- arterielles und venöses Drüsennetzwerk (viele Drüsen)
- Venöses, schwellfähiges Gewebe
- Knochen(haut)venen
Einfach gebaut,
dünne Membran –> schnelle Resorption
gut durchblutet
Zusammensetzung:
ca 97% Wasser, 3% Salze, 2% Glykoproteine
normale Sekretionsmenge pro Tag ca 1L (max 2L)
Mukoziliäre Reinigung
1) Reinigungsmechanismus des Atemwegs
2) arbeitet ganztägig
3) limitierte Kontaktzeit von AST;
Fluss 5-6mm/min, in 20 Min werden Partikel abtransportiert
4) Verlangsamung oder Blockade bei:
- pH Werten <6,4
- pH Werten > 9,0
- rauchen
- Metalle (Ni, Cr, …), NH3, SO2, Alkohole
- diverse Chemikalien (EtOH)
Vor- und Nachteile der nasalen Applikation
Vorteile:
1) hohe Resorptionsgeschwindigkeit wegen hoher Vaskularisierung
2) kein FP Effekt, aber hohe CYP450 Aktivität (höher als in der Leber) + oxidativer Abbau von AS
3) auch für hydrophile AST mit höherem Mr
4) relativ geringe Enzymaktivität, Peptidasen vorhanden aber deutlich geringere Aktivität als im GIT –> geeigneter Weg für Applikation von Proteinen (unter 20AS)
Nachteile:
1)Nur geringe Volumina applizierbar
2) nur für niedrigdosierte AM (ED max 25mg)
3) mukoziliäre Reinigung- kurze Kontaktzeiten
4) Erkrankung rel. häufig (zB. Schnupfen, akut, chronisch)
5) Dosierungsgenauigkeit insbes. bei patholog Zuständen schlecht
6) viele polare Moleküle und Makromoleküle werden nicht ausreichend resorbiert, zu geringe Permeabilität, zu hohe Clearance, enzymat. Abbau
keine lebenswichtigen Medikamente nasal applizieren
Intranasale Arzneistoffresorption
- Gesetzmäßigkeiten ähnlich wie im GIT (MW, Lipophilie, pH, aktive Tp für AS)
- lipophile Stoffe fluten schnell an, vgl. mit i.m. oder s.c. Injektion
- Resorption von Peptiden und hochmolekularen Stoffen möglich, relativ geringe Enzymaktivität, relativ gute Permeation Mr 1000 - 6000
- Resorptionsverbesserung durch Zusatz von Gallensäuren, Polyacrylsäure, Phospholipide, Tenside, Chelatbildner wie EDTA, methylierte Cyclodextrine verbesserbar, um bis zu 30% möglich (zB. Calcitonin)
*Nachteil dieser Zusatzstoffe ist die Schleimhautschädigung/Zilientoxizität, bei chronischer Anwendung neuere Entwicklungen mit Chitosan - Öffnung der tight junctions
Chitosan
- nicht toxisches, bioabbaubares Derivat von Chitin (Mischung aus N-acetylglucosamin und Glucosaminresten)
- sehr gut verträgliches Polysaccharid
- kationisch –> mucoadhäsive Eigenschaften (Mucus ist anionisch, starke Interaktionen)
- resorptionsverbessernd durch Öffnung der tight junctions
- zB. als Pulveraerosol zur Verlängerung der Resorptionszeit in der Nase, resorptionsverbessernd (auch für Systeme anderer Applikationswege)
- weitere Verwendung als Nahrungsergänzungsmittel, Diätmittel, vermindert Fettresorption
- positive Effekte bei best. Erkrankungen und Zuständen (Onkologie)
- nach Cellulose der 2.häufigste Stoff der Welt
Formulierungen und Beispiele
- geringe mikrobielle Belastung oder sogar Sterilität (USA)
- meist Tropfen oder Sprays für systemische Anwendung
- flüssig, Suspension, Emulsion, Pulver
- Aerosole (fest)
- Halbfeste (Gele, Cremes, Salben)
- Partikel in den Formulierungen sollten nicht unter 10müm groß sein, sonst gelangen diese in die Lunge (optimal wäre ca 60müm)
- nur wenige mg/Dosis: max 25mg
- appliziertes Volumen gering, 25-200mül, max 1ml pro Nasenhöhle
Beispiele für nasal applizierte Arzneistoffe sind Peptide wie:
Protirelin (Schilddrüsendiagnostikum), Oxytocin (Laktationsstörungen), Desmopressin (Diab. insipidus), Gonadorelin (Hodenhochstand), Buserelinacetat (Prostatakarzinom), Calcitonin (Osteoporose)
andere AST die stark präsystemisch eliminiert werden wie
starke Analgetika (Morphin), Migränemittel (Sumatripan), dopaminerge Stoffe (Apomorphin), Hormone (Progesteron), Sedativa (Midazolam)
- aktuelle Forschung Nose to brain delivery
