C IV Biopharmazie buccal oder sublingual applizierter Arzneiformen Flashcards
Anatomie der Mundhöhle
- Fläche 0,02m^2 (gering)
- stark durchblutet
- passive Diffusion als Hauptresorptionsmechanismus
- Gewebe unterschiedlich permeabel (buccal und va sublingual relativ gut)
- Umgehung des F.P. Effekts
Struktur der Mundschleimhaut
Zellschichten
* Buccal 40-50, ca. 500-800 μm
* sublingual ca. 200μm
Epithelzellen - Basalmembran - Bindegewebe
Gut durchblutet /Dichtes lymphatisches Netzwerk
* Buccal 2,4ml/min/cm2
* Sublingual 1ml/min/cm2
Mund-SH ist je nach Stelle 4-4000x stärker permeabel als die Epidermis
Resorptionsmechanismen
passive Diffusion
transzellulär
parazellulär (durch lipidreiche Bereiche um Zellen)
kaum: Carrier vermittelt und Endozytose/Exozytose (Aminosäuren, Vitamine)
Vergleich sublinguale und bukkale Route
Sublingualschleimhaut:
* relativ gut permeabel für AST
* geeignet für sehr schnelle Resorption von kleinen, lipophilen Molekülen
* ungeeignet für Ahäsivsysteme wegen hohem Speichelfluss, häufiger in Bewegung, unangenehmes Gefühl
* ideal für Sublingualsprays, schnell auflösende Tabletten (‘‘Schmelztabletten’’)
Bukkalschleimhaut:
* viel weniger permeabel als Sublingualschleimhaut
* langsamere Resorption
* gut geeignet für Adhäsivsysteme
ideal für: Adhäsivtabletten, Pflaster
Vor- und Nachteile der buccalen/sublingualen Applikation
Vorteile:
* kein FP Effekt und geringe metabolische Aktivität am Applikationsort
* schneller Wirkungseintritt wegen guter Durchblutung, sl, Voraussetzung: kleine lipophile API´s
* einfache schmerzfreie Applikation, geringe Irritation am Applikationsort, Mucosa regeneriert sich schnell, hohe Compliance, optimal für Geriatrie
* Applikation kann jederzeit unterbrochen werden, hohe Sicherheit
* Arzneiformen mit verzögerter Freisetzung einsetzbar (begrenzt auf Stunden), verschiedene durchlässige Epithelien nutzbar, va buccal, Adhäsivpräparate
* ausreichende (relativ) Flüssigkeitsmengen zur Auflösung d Wirkstoffes vorhanden, im Vgl zu anderen Applikationsarten wie nasal, rektal
Nachteile:
* begrenzte Resorptionskapazität, da geringe Oberfläche, mehrschichtiges Epithel, kurze Verweilzeit, es werden nur kleine lipophile AS resorbiert - keine hydroph, starker Speichelfluss (2L/d) –> verschlucken, GIT
* nur niedrig dosierte AST werden vollständig in der Mundhöhle resorbiert, <20mg, begrenzte Resorptionskapazität –> nicht resorbierter Anteil wird verschluckt
* nicht für Stoffe mit sehr geringer Wasserlöslichkeit und zu geringer Lipophilie,
* insgesamt nur relativ wenige AS hier für systemat. Resorption applizierbar
* unangenehmer Geschmack des AS, Compliance!
* Kauvorgang und Sprechen kann zur Entfernung von speziellen Freigabesystemen führen, Adhäsivpräparate können sich ablösen
Welche Arzneistoffeigenschaften muss der Wirkstoff haben für eine Applikation
- ausreichende Lipophilie (logP 1,6-3,3)
- ausreichende Wasserlöslichkeit (Optimierung)
- niedrige Dosierung
–> kleine lipophile Moleküle werden sehr schnell resorbiert (sublingual schneller als bukkal)
- durch Veränderung des pH- Wertes kann Resorption verbessert werden
zB. durch Basenzugabe (Carbonat/Hydrogencarbonat), Cocain (Kokakauen), Betel, Nikotinkaugummi
Arzneiformen zur Applikation in der Mundhöhle und Arzneistoffbeispiele
Oraltabletten:
- Lutschtabletten, Pastillen (Lokaltherapie)
- Kautabletten (schneller WE)
- Buccaltabletten (langsam freisetzend, adhäsiv)
- Sl-Tabletten (langsam freisetzend),
Schmelztabletten (s.u.),
Bioadhäsivtabetten und -laminate
Zerbeißkapseln (schnell wirksam)
Lösungen (Lokaltherapie)
Dosieraerosole
Kaugummi
Oft Penetrationsbeschleuniger wie Tenside oder Gallensalze notwendig
Arzneistoffbeispiele:
Nitroglycerin, Nifedipin, Buprenorphin, Tramadol, Nicorette, AD,… (Zunehmend)
im Mund schnell zerfallende orale Arzneiformen
- zerfallen und lösen sich in der Mundhöhle sehr schnell (schlagartig)
- Vorteile:
- hohe Lagerstabilität, da fest
- schnelle Freisetzung (fast wie Flüssigkeit)
- ideal für: Patienten mit Schluckbeschwerden (Pädiatrie, Geriatrie)
Bezeichnungen:
* fast dissolving drug formulations
* readily dissolving dosage forms
* orally disintegrating or orodisperible tablets
* fast or rapid dissolving tablets
* mouth dissolving tablets
* fast melting tablets (Schmelztabletten)
Schnell zerfallende Tabletten ODTs:
- gut wasserlösliche HSTe, meist Mannitol (Sorbitol als Beimischung)
Mannitol bildet sehr gute Lyophilisationskuchen, sehr schnelle Auflösung
- Zerfallsbeschleuniger wie Na Stärkeglykolat, Croscarmellose-Na oder Crospovidon
- auch Brausemischungen, spezielle Technologien: Orosolv &Durasolv
Lyophilisate:
- durch Gefriertrocknung,
- extrem hohe innere Oberfläche
- Matrixbildner: Gelatine, Dextrane, Alginate
- Gerüstbildner Mannitol
- Gerüststabilisator Glycin
Beispiel: Spirtam
Levetiracetam im 3D-Printing in dünnen Schichten aufgebracht
unterstützende Therapie bei Epilepsie
Antidementivum (Nootropikum)
Dosis bis 1000mg!
andere AFs zur Anwendung in der Mundhöhle
Wirkstoffhaltige Filme/Streifen (oral films, oral strips)
* Filmbildner (wasserlösliche Polymere)
- wie HPMC, HPC, Na-CMC, PVA –> flash release films
- Na-Alginat, Pektin –> langsamere Auflösung
* Zusätze:
melt away film - mit mucoadhäsiven Eigenschaften (zB Polyacrylsäure) –> längere Verweildauer
* Herstellung:
solvent casting Methode, dünner Film wird ausgestrichen, getrocknet, geschnitten oder Schmelzextrusion
* Hilfsstoffe:
wasserlösliche Polymere: Pullulan (natürliche Maltotriosepolymer), Gelatine va. Cellulosederivate (HPMC, Na-CMC, u.a.)
WSt-haltige Lollipops für Kinder oder Patienten mit Schluckbeschwerden und andere WSt, die in Süßwaren verpackt werden
- Achtung Kinder & Süßwaren …
Bukkalfilme
Mucoadhäsion:
- Ankleben der Arzneiform an die Schleimhaut mithilfe mucoadhäsiver Polymere (Cellulosederivate, Polyacrylsäure)
- WST diffundiert aus der Arzneiform direkt in/durch die Mucus Gelschicht der Schleimhaut und zu den Epithelzellen
Vorteile
* hohe Arzneistoffstabilität (zB Peptide), geringer Einfluss der Enzymsysteme oder anderer stabilitätsmindernder Komponenten am Resorptionsort (Speichel, Magensaft)
* schnelle und gute Resorption, enger Kontakt mit Schleimhaut
Nachteile
* Fremdkörpergefühl, ungeeignete Zubereitung
* unangenehmer Geschmack, Hilfs- und Wirkstoffe
* Versagen, unfreiwilliges Verschlucken
Beispiele - OTF (oral thin films)
* melt away film
* non disintegrating buccal film
* fast disintegrating buccal film
* melt away film with tase masking agents
Fentanylcitrat als o- TTS und als Buccaltablette
Actiq
* Lutschtablette, mit WST Fentanylcitrat
* zur Therapie bei Durchbruchsschmerzen
* HST Sachharose
* Wirkungseintritt in 5 Minuten
* mit Applikator an Wange hin und herbewegen, Kontakt mit Schleimhaut,
* Problem: Mundtrockenheit!
Effentora
* Buccaltablette mit Fentanylcitrat als Wirkstoff
* Mannitol, Carboxymethylstärke, Na2CO3, Zitronensäure
* WE 10-15Minuten
* ebenfalls bei Durchbruchsschmerzen
* absolute BV 65% (+/- 20%)
* in Wangentasche (dh. in der Nähe eines Backenzahns zwischen Wange und Zahnfleisch) eingelegt
* belassen bis Tablette aufgelöst (etwa 14-25Min)
* eventuell auch sublinguale Applikation
