C II 3 BCS Flashcards
Biopharmazeutisches Klassifikationssystem Def
- Einteilung von Arzneistoffen in 4 Klassen auf Basis von Löslichkeitskriterien und ihrer Permeabilität durch biologische Membranen zur Abschätzung von Bioverfügbarkeitsproblemen.
- G.Amidon
- seit 2000 bei Zulassungsverfahren für FA bei der FDA berücksichtigt
- seit 2001 von der EMA
- seit 2006 von der WHO
hat zu einer Verkürzung bei Arzneimittelzulassungen geführt, insbes bei Klasse 1 AST –> kostengünstigere Produkte
wird heute auch intensiv in der frühen pharmazeutischen Entwicklung verwendet und wird bei neuen WSTen in den Zulassungsdokumenten angeführt
wichtiger Anstoß für wissenschaftliche Arbeiten, die das Verständnis für Auflösungsprofile, in vitro in vivo Korrelationen, Bedeutung von Transportersystemen, Metabolismen etc stark verbessert haben und die Entwicklung von Vorhersagemodellen vorangetrieben haben
Weiterentwicklungen des Klassifikationssystems
für viele WSTe existieren inzwischen auch Produkt(Wirkstoff)spezifische Bioäquivalenzrichtlinien, die das BCS berücksichtigen und auch FDTs einschließen
BCS - Wozu? Ziele?
Mit Hilfe von in vitro Daten (va. Wasserlöslichkeit und Permeabilität) die in vivo Verfügbarkeit eines peroral verabreichten AST einzuschätzen/vorherzusagen und zu entscheiden, ob auf Basis dieser Daten die Zulassung eines Nachahmepräparates ohne eine (kostenspielige) in- vivo Bioäquivalenzstudie vertretbar ist (Biowaver Approach)
Biowaver= behördliche Zustimmung zum Verzicht auf die Durchführung einer Bioäquivalenzstudie im Rahmen eines Antrags auf AM Zulassung
**Richtlinien sind nur gültig für schnell freisetzende Medikamente (IR= immediate release), die in fester Form oral verabreicht werden **
betroffen von diesen Richtlinien sind va. Arzneimittelhersteller, die:
* Änderungen am Produkt während der klinischen Entwicklungsphase durchführen (zB Produktoptimierung während der klinischen Studien)
* Änderungen an markteingeführten Medikamenten vornehmen (post approval changes)
* Ein Nachahmeprodukt auf den Markt bringen (Generika)
Welche Kriterien werden berücksichtigt
zentrale Frage: was ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt für die Resorption?
Wirkstoff
Löslichkeit (höchste Dosis) und Permeabilität
Stabilität des Wirkstoffs
Formulierung
Freisetzungsgeschwindigkeit (scheinbare Lösungsgeschwindigkeit)
HST Einflüsse
Physiologischer Parameter
Flüssigkeitsvolumen, lokale pH Werte
Magenentleerung und Nahrungseinflüsse
Welche Faktoren können durch in vitro Versuche abgebildet weren, um den realen Bedingungen möglichst nahe zu kommen (Biorelevanz) - Vorhersage der in vivo Eigenschaften eines Arzneistoffes - in vivo/in Vitro Korrelation (IVIVC)
Hauptkriterien Wasserlöslichkeit und Resorbierbarkeit im GIT
- hohe Löslichkeit des reinen Wirkstoffs:
höchste Dosisstärke löst sich in maximal 250mL Wasser über einen pH Bereich von 1,2 - 6,8 (FDA 1- 7,5) - hohe Permeabilität: die absolute Bioverfügbarkeit beträgt mindestens 85% (EMA) (FDA >90%)
entspricht etwa Papp von > 10x10^-6 cm s^-1 - erfüllt ein Arzneistoff all diese Kriterien kann dieser in die Klasse 1 eingeordnet werden
- bei Klasse 1 kann (häufig) auf in vivo Bioäquivalenzstudien verzichtet werden wenn die in vitro Daten von Referenz und Testpräparat vergleichbar sind
Bei welchen BCS Klassen ist ein Biowaver laut Regulatorien vertretbar?
- wenn ASTe von Test- od Referenzpräparat identisch sind
bei Klasse 1 und Klasse 3 - wenn ASTe in anderer Salzform eingesetzt werden
nur bei Klasse 1 - wenn Arzneistoff in verschiedener Ester- oder Etherform, Komplex, als anderes Isomer oder Derivat vorliegt ist ein Biowaver nicht vertretbar!
für Prodrugs ie vor dem Resorptionsschritt nicht verändert werden gelten gleiche Kriterien wie für Arzneistoffe - das BCS Biowaver Konzept wird von verschiedenen Behörden nicht gleicht gehandhabt
EMA: 1 und 3
FDA: 1 (nicht für Salze)
WHO: 1 und 3 auch 2 (wenn bei pH 6,8 schnelle Auflösung)
Kriterium Auflösungsgeschwindigkeit und weitere Kriterien
folgende Kriterien müssen für einen Biowaver erfüllt sein:
Freisetzungsgeschwindigkeit hoch!
Test:
Dissolutionstest nach USP Methode, in <900ml, Blattrührer oder Körbchen
bei pH 1, pH 4,5 und pH6,8
Test- und Referenzformulierungen sollen ähnliches Auflösungsprofil zeigen (spezieller Vergleichstest)
sehr schnell: >85% des AS lösen sich in <15Min
Klasse 1 und Klasse 3 (Vgl der Auflösungsprofile nicht notwendig)
schnell:
>85% des AS lösen sich in <30Min
Klasse 1 (Vergleich der Auflösungsprofile ist notwendig)
Wirkstoff
Hohe Stabilität: in vitro Prüfflüssigkeit (zB künstl. Magensaft) ausreichend, chemisch stabil, keine Grenzen vorgegeben (wird individuell beurteilt), zB nach 3h bei 37°C < 5% Abbau
therapeutische Breite: kein Biowaver bei kritischen WSten
Hilfsstoffe
nur zugelassene HSTE
keine signifikanten Abweichungen in Qualität und Quantität zu den HSTen die im Referenzpräparat verwendet werden (Liste in Guideline)
größere Mengen von oberflächenaktiven Substanzen oder Süßungsmittel wie Mannitol, Sorbitol sollten vermieden werden
Erfassung der Daten
Sättigungslöslichkeit des reinen AST
Bestimmung bei mind 3 pH Werten (pH 1.2, 4.5 und 6,8, Puffer)
verschiedene Methoden
Probleme: Werte oft ungenau! Kristallformen unberücksichtigt, schlechte exp. Durchführung
Permeabilitätsdaten:
in vivo Daten: absolute BV oder Massenbilanz DAten (ADME) - Phase 1
in vitro Permeabilitätsdaten: Unter Verwendung von Referenzstandards (Vergleichbarkeit) können als Ergänzung zu in vivo Daten herangezogen werden
Auflösungsgeschwindigkeit (scheinbare)
Bestimmung bei mindestens 3 pH Werten (pH 1.2, 4.5, 6.8) von Test und Referenz
Bedingungen vorgegeben (Volumen, Probennahmezeiten, Rührgeschwindigkeit, etc)
kein Tensidzusatz in Dissolutionsmedium erlaubt
Einsatz verschiedener Medien möglich um biorelevante Umgebung zu simulieren wie Nahrungsmitteleinfluss (fasted or fed intestinal fluids)
Abschätzung für Biowaver
Klasse 1: Löslichkeit und Permeabilität hoch
Absorption nur zeitlich kontrolliert durch Magenentleerung
Abschätzung des in vivo Verhaltens möglich, wenn die in vitro Freisetzungsgeschwindigkeit langsamer als die Magenentleerung ist, wäre die in vitro Freisetzungsgeschwindigkeit schneller als die Magenentleerung, könnte man nicht abschätzen wann es sich in vivo gelöst hat
Biowaver meist unproblematisch
Klasse 2
Löslichkeit niedrig, Permeabilität hoch
Absorption kontrolliert durch die Lösungsgeschwindigkeit es WSTes
Abschätzung des in vivo Verhaltens möglich, wenn in vitro und in vivo Freisetzungsgeschw. ähnlich ist (cave: hohe Dosen)
Biowaver möglich wenn keine großen Unterschiede zu Referenzformulierung und Daten überzeugend sind
Klasse 3: Löslichkeit hoch, Permeabilität niedrig
Absorption weitgehend unabhängig von der Auflösungscharakteristik
Abschätzung des in vivo Verhaltens (EMA, WHO), wenn krit HST einflüsse auf die Resorption un Magenpassage ausgeschlossen werden können (Zusammensetzung weitgehend ident)
Absorption ist geschwindigkeitsbestimmender Schritt
Biowaver möglich wenn keine großen Unterschiede zu Referenzformulierung und Daten überzeugend sind
Klasse 4: Löslichkeit und Permeabilität niedrig
Absorption von Fall zu Fall unterschiedlich
keine Abschätzung es in vivo Verhaltens, eingehende Prüfung notwendig, welcher Prozess der langsamere ist (Freisetzung oder Resorption)
erfordert immer Bioäquivalenzstudien
Ansätze die Bioverfügbarkeit von problematischen AST zu verbessern
2: Mikronisierung, Salzbildung, feste Dispersionen, Amorphisierung
Zugabe von Tensiden, Nano- Mikropartikel, Cyclodextrin Komplexe etc.
3: Hste, Efflux Hemmer, Kapselformulierung mit lipophilem LM, Berücksichtigung der Magen Passagezeit
4: Prodrug, Salzbildung, Cosolventien, Tensidzusatz, Kapselformulierung mit lipophilem LM, Nanopartikel, Liposomen, Lyophilisation etc
Entwicklungsziel ist immer 1
