B) Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz Flashcards
Bioverfügbarkeit und Bioverfügbarkeitskenndaten
Bioverfügbarkeit und Wirkung
engl bioavailability
* die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels wird durch die Geschwindigkeit (rate) und das Ausmaß (extent) bestimmt, mit der ein Arzneistoff bzw der wirksame Bestandteil, in die systemische Zirkulation gelangt bzw den Wirkort erreicht, nachdem der Arzneistoff in einer speziellen galenischen Form appliziert worden ist
- f(fraction)= 0 -1 (0-100% der AST Dosis)
- Verhältnis von “verfügbarer” zu applizierter Wstmasse
- Bewertungsgrundlage: Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve
- gibt keinen Aufschluss auf die pharmakologische Wirksamkeit
Blutspiegelkurve siehe Skript
Hauptzielgrößen bei Bioverfügbarkeitsstudien:
* AUC (verfügbare WSt Menge)
* cmax
* tmax
Zusammenhang zwischen Plasmaspiegel und Wirkung:
- zwischen Arzneistoffkonzentration im Blut und therapeutischem Effekt (Toxizität) besteht für die meisten Arzneistoffe keine lineare Abhängigkeit
ermittelte Bioverfügbarkeit charakterisiert nicht eindeutig die pharmakologische Wirkung
Bildung aktiver Metaboliten
- Bioaktivierung des Arzneistoffes - Inaktives Prodrug –> aktiver Arzneistoff
- die Bioverfügbarkeit des applizierten ASt charakterisiert nicht zwingend die pharmakologische Wirkung, zB Morphin –> Bildung aktiver Metaboliten
- Bioverfügbarkeitsstudien dienen lediglich der
- **Ermittlung der Wirkstofffreisetzung unter physiologischen Bedingungen inklusive der anschließenden Resorption
- keine Aussage über therapeutischen Effekt**
absolute Bioverfügbarkeit
absolute Bioverfügbarkeit (vgl. mit iv.)
* jener Anteil einer extravasal applizierten Arzneistoffdosis, der im Vergleich zur intravenös verabreichten Gesamtdosis den Blutkreislauf erreicht
* beschreibt das Ausmaß und nicht die Geschwindigkeit, mit der der WST aus einer Arzneiform im vgl. zu einem i.v. verabreichten Standard systemisch verfügbar ist.
fabs= AUCtest/AUCiv x100 (%)
bei neuen AST (Originatorpräparaten) immer durchgeführt!
abhängig von:
* Eigenschaften des WST: physikalisch chemische, pharmakokinetische, insb. Biotransformation
* Eigenschaften der Arzneiform
* physiologische Bedingungen am Applikationsort
relative Bioverfügbarkeit
beschreibt das Ausmaß und die Geschwindigkeit mit der der Wirkstoff aus einer Arzneiform (Testformulierung) im Vergleich zu einem Referenzpräparat systemisch verfügbar ist
frel= AUCtest/AUCref x 100 (%)
abhängig von der Arzneiform
Referenz: meist Arzneispezialität des Originators (wird auf gleicher Weise appliziert - nicht iv.) oder
ASTLösung, ASTsuspension
- Bewertung von AM in der Entwicklungsphase
- Vgl verschiedener Darreichungsformen am gl. Applikationsort, zB. Tablette vs. Kapsel
- vgl mit Nachahmepräparaten (Generika) und pharmazeutischen Alternativen
Physiologische Verfügbarkeit und pharmazeutische Verfügbarkeit
-
Physiologische Verfügbarkeit
Bioverfügbarkeit, die in Bezug auf Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption ein Optimum darstellt. -
Pharmazeutische Verfügbarkeit
jener Anteil einer Ast Dosis, der aus einer Arzneiform am Applikationsort freigesetzt wird und für eine Absorption verfügbar ist (mit Dissulotionstester getestet)
in vitro Freisetzung –> wieviel löst sich aus der Arzneiform?
maximal bei Arzneistofflösung
Verfügbarkeit sinkt mit zunehmender Komplexität er Arzneiform
Wege, wo man Wirkstoff verlieren kann
Wirkstoffverluste, wenn
* keine vollständige Liberation/Auflösung
* keine Resorption, chem/enzymat. Abbau
* First Pass Metabolismus, Bioinaktivierung
Nicht verfügbarer Anteil 1-F
F= fa x ffp
fa…resorbierter Anteil
ffp…nach First Pass verfügbarer Anteil
Definition Fläche unter der Kurve AUC
Friedrich Hartmud Dost
* Prinzip der korrespondierenden Flächen
* Die Fläche unter der Blutspiegelkurve ist unabhängig von der Resorptionsgeschwindigkeit und zu der tatsächlich im Blut erschienenen Dosis proportional
* wenn gleiche Mengen aus der Arzneiform freigesetzt und resorbiert werden ist die AUC unabhängig von der Applikationsart
* AUC repräsentiert das Ausmaß der Bioverfügbarkeit
Bioäquivalenz, Entscheidung (durch Apotheker)
- 2 wirkstoffgleiche Präparate sind bioäquivalent wenn sie sich bei gleicher Dosierung nicht oder nur innerhalb tolerierbarer Grenzen in ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden.
- Vergleich der relativen Bioverfügbarkeiten–>
Gleichwertigkeit der Bioverfügbarkeit (AUC, cmax, tmax) - eine Voraussetzung ist, dass die AM pharmazeutisch äquivalent sind
- unterscheiden sich im Herstellungsprozess und/oder bei den enthaltenen HSten
Die Bioverfügbarkeit und vor allem die Bioäquivalenz sind primär abhängig von der Arzneizubereitung und ein Teilaspekt der Qualitätssicherung eines Arzneimittels!
–>wesentlicher Aufgabenbereich eines Apothekers
sollte auch gut über Alternativ. bzw Substitutionspräparate (Generika) eines Arzneistoffs informiert sein.
(Beratung, Senkung der Kosten im Gesundheitswesen)
frel(AUC) = 80-125% (Westlake Grenzen)
Bioäquivalenz bewiesen, wenn gesamter Vertrauensbereich im Bereich von 80-125% liegt)
Bioinäquivalenz, wenn Vertrauensbereich vollständig außerhalb der Akzeptanzgrenzen liegt
Bioäquivalenz nicht bewiesen, Vertrauensbereich überschreitet die Grenzen von 80% und/oder 125%
für die Entscheidung Bioäquivalenz nicht bewiesen gibt es 2 Gründe
1)es liegt tatsächlich Bioinäquivalenz vor
2) durch ein ungenügendes Versuchsdesign (zB zu geringe Probandenzahl) ist der Nachweis der tatsächlich vorliegenden Bioäquivalenz nicht möglich
in speziellen Fällen kann das Intervall verringert werden (geringe therapeutische Breite)
Bewertung der Zielgrößen cmax und tmax bei Bioäquivalenzentscheidungen
cmax:
Intensität der Wirkung
Nebenwirkungsrisiko
sollte ebenfalls zwischen 80 und 125%
in speziellen Fällen (zb geringe therapeutische Breite) kann das Intervall verringert werden.
auch breitere Bioäquivalenzbereiche können akzeptiert werden (75-133%) wenn bei Wechsel des Präparats keine Beeinträchtigung der Sicherheit oder des therapeutischen Effektes zu erwarten ist. Die Akzeptanz dieser Grenzen muss aus therapeutischer Sicht vertretbar sein.
relativer Blutspiegelmaximalwert: Quotient der cmax von Test und Referenz
tmax:
Zeit bis zum Wirkungseintritt
Bewertung der Zielgröße tmax wird nur in bestimmten Fällen gefordert, wenn schnelle Freisetzung klinisch relevant ist oder sich nachteilige Effekte ergeben können
Ähnlich wie bei cmax muss für jede Substanz festgelegt werden ob Abweichungen therapeutisch vertretbar sind oder nicht
relative Blutspiegelmaximalzeit Quotient der tmax von Test und Referenz
pharmazeutische Äquivalenz
- wenn 2 Arzneimittel die gleiche Menge der gleichen aktiven Substanz(en), in gleicher Qualität in der gleichen Darreichungsform enthalten, die auf die gleiche Weise verabreicht werden
- dh. keine wesentlichen Unterschiede in der pharmazeutischen Qualität!
- pharmazeutische Äquivalenz bedeutet aber nicht automatisch Bioäquivalenz!
- Identität (exakt gleicher WST, ‘‘chemisch äquivalent’’)
- Wirkstoffgehalt (gleiche Dosis)
- Darreichungsform
- Qualität (Reinheit, Dosierungsgenauigkeit)
- Applikationsort
müssen nicht notwendigerweise identischen therapeutischen Effekt zeigen.
Unterschiede in:
* HSTzusammensetzung (Menge, Art)
* physikalische Eigenschaften des AST (Teilchengröße, Kristallform)
* Herstellungsverfahren (Pressdruck, Granuliermethode, Überzug)
* Haltbarkeit
* Farbe, Form und Geschmack
* Verpackung
- **Freigaberate, Bioäquivalenz, therapeutischer Effekt variieren
- psychologische Effekte**
therapeutische Äquivalenz, wie kann sie geprüft werden?
wirkstoffgleiche Arzneimittel sind dann als therapeutisch äquivalent zu bezeichnen, wenn sie gleiche klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit (Sicherheit) besitzen.
innerhalb gewisser Grenzen identisches Wirksamkeits- und NW profil
weil der Nachweis der therapeutischen Äquivalenz mit klinischen Studien einen sehr großen Aufwand darstellt, wird er meist indirekt durch den Nachweis der Bioäquivalenz geführt
2 Präparate sind in jedem Fall therapeutisch äquivalent und austauschbar, wenn sie:
* bioäquivalent und pharmazeutisch äquivalent sind
* entsprechend deklariert sind und nach den GMP Richtlinien produziert werden und
* in Bezug auf äußere Merkmale (Aussehen, Größe) vergleichbar sin (Einfluss auf Compliance)
wie kann die therapeutische Äquivalenz geprüft werden?
* klinische Prüfung wäre am sichersten, aber aufwendig und teuer
* pharmakokinetische Studie
* pharmakodynamische Studie
* in vitro (Dissolutions)test: Gültigkeit eingeschränkt
Pharmazeutische Alternativen, therapeutische Alternativen, therapeutischer Austausch
pharmazeutische Alternative
Arzneimittelprodukte, die den gleichen Wirkstoff in einer anderen:
* Salzform, Kokristall
* Kristallform oder
* Adduktform (mit HST) enthalten,
bzw sich in der
* Darreichungsform oder
* Dosierung unterscheiden
- zB Tetracyclinphosphat, Tetracyclinhydrochlorid oder Tetracyclinbase
- Arzneiform, zB Kapseln und Tabletten
therapeutische Alternative
* Arzneimittel, die unterschiedliche Wirkstoffe enthalten, aber derselben WSTklasse angehören und die bei Verabreichung an Patienten in therapeutisch äquivalenten Dosen vergleichbare therapeutische Wirkungen und Nebenwirkungsprofile aufweisen.
* ‘‘me too’’ Präparate (Analogpräparate) wie zB. ACE Hemmer, nicht- steroidale Antiphlogistika oder Chinolonantibiotika
* oder anderer Angriffspunkt aber ähnlicher therapeutischer Effekt wie zB. Angiotensin2 antagonisten (Losartan) vs. ACE-Hemmer (Perindopril)
- Therapeutischer Austausch:
Abgabe einer therapeutischen Alternative, nur nach Absprache mit dem Verschreiber
Ziel: maximalen therapeutischen Nutzen für Patienten und Sicherstellung des sichersten, wirksamsten und wirtschaftlichsten Nutzen von Arzneimitteln
Generika
- allgemein Arznemittel mit gleichem Wirkstoff, gleichem Wirkstoffgehalt und gleicher Darreichungsform wie ein bereits zugelassenes Arzneimittel (Referenzprodukt, Originalpräparat) dessen Bioäquivalenz mit diesem Referenzprodukt durch eine geeignete Bioäquivalenzstudie nachgewiesen wurde (bezugsnehmende Zulassung)
- sind mit dem Originator austauschbar!
- zu erfüllende Punkte:
- pharmazeutische Äquivalenz
- vergleichbare pharmazeutische Qualität
- Bioäquivalenz
- Nachfolgepräparate:
gleicher Wirkstoff,
gleiche Darreichungsform,
gleicher Applikationsweg,
gleiche Dosierung,
gleiche Indikationen
–> im wesentlichen gleiche biopharmazeutische Eigenschaften (essentially similar)
–> und demnach therapeutisch gleichwertig
Instrument zur Kostensenkung im Gesunheitsbereich
- kommen nach Ablauf des Originalpräparates auf den Markt
- da keine hohen Entwicklungskosten entstehen sind sie billiger (30%-70%)
- müssen ggü Originalpräparat gleiche Wirkung und Qualität zeigen
- anderen Namen, andere Verpackung
- unterscheiden sich oft in Form (Farbe?) vom gewohnten Medikament
- Generika sind meistens so sicher wie OP, Unterschiede zw Generika und OP können klinisch relevant werden
Vorsicht bei AST mit geringer therapeutischer Breite (Antiepileptika, Antikoagulantien etc.) Bioäquivalenz eines Generikums wird nur gegen Originalpräparat aber nicht ggü anderen Generika geprüft –> für WSTe mit enger therapeutischer Breite wird ein Wechsel nicht empfohlen - Generikaverordnungen und Akzeptanz bei Ärzten und Patienten nehmen zu
- durch die zunehmenden Lieferengpässe von AM ist eine Substitution durch ein anderes Präparat oft unumgänglich
- durch Generika kann Geld im Gesundheitswesen gespart werden, aber im Vgl zu Gesamtkosten ist das Einsparungspotential gering
Empfehlungen für die Substitution mit Generika und kritische Patientengruppen
Vermeidung eines häufigen Präparatewechsels
insbesondere bei Indikationen, die eine besonders gute einstellung der Patienten und eine konstante medikamentöse Therapie erfordern, sowie bei Stoffen mit enger therapeutischer Breite
-Antiarrhythmika, Antiepileptika, Antidiabetika etc
Auswahl von therapeutisch gleichwertigen Präparaten
Sorgsame Umstellung bei kritischen Darreichungsformen
- Dosieraerosole, Retardformen, TTS, Implantate etc
Berücksichtigung von Faktoren, die für die Compliance der Patienten von Bedeutung sind.
kritische P.Gruppen:
ältere und multimorbide Patienten
Patienten mit psychischer Instabilität
Patienten mit kritischen Indikationen
Kinder
Allergiker
Arzneimittelsubstitution
-
Substitution durch pharmazeutische Äquivalente (Generika)
Abgabe von Fertigpräparaten verschiedener Hersteller mit identischem Wirkstoff, anstelle eines verschriebenen Präparates (meist Originalpräparat der Erfinderfirma)
aut idem -
pharmazeutische Substitution
Abgabe einer pharmazeutischen Alternative anstelle eines verschriebenen Präparates
aut idem -
therapeutische Substitution
Abgabe einer therapeutischen Alternative anstelle eines verschriebenen Präparates (nur nach Absprache mit dem Arzt)
aut simile
Studiendesign
- auf Basis er physikalisch chemischen und pharmakokinetischen Daten des AST
- Minimierung von Versuchsfehlern (adäquates Studiendesign, passende Analytik, ausreichende pharmazeutische Qualität der Proben)
- sorgfältige Aufzeichnungen zu Test- und Referenzpräparaten, AST, Chargennummern, appl Dosis, AF, HSTe etc.
Single dose Design: Plasmaspiegelkurve (Harnausscheidungskurve) nach Gabe einer ED
Multiple dose Design: Plasmaspiegelkurve (Harnausscheidungskurve) nach Mehrfachapplikation entsprechend dem vorgesehenen Dosierungsschema notwendig bei zb nicht linearer Kinetik oder Produkten mit modifizierter Freisetzung
