Physikalische und physikalisch chemische Eigenschaften von Wirkstoffen - Moleküleigenschaften Flashcards
biopharmazeutische relevante Eigenschaften auf molekularer Ebene
- Molekülgröße (-volumen)
- Lipophilie/Hydrophilie
- Acidität/Basizität
- chemische Stabilität
Größenbereiche von Arzneistoffen
- klassische Arzneistoffe “kleine Moleküle”: 0,5-1nm
- Peptide, Proteine, Glykoproteine: 1 - 100nm
- Gentherapeutika: bis cm Länge
molekulares Volumen und Diffusionsgeschwindigkeit- Stokes-Einstein Gleichung - Diffusion in einer Lösung
- die Diffusionsgeschwindigkeit ist indirekt proportional zur Kubikwurzel des molekularen Volumens (Annahme: Kugelform)
- Volumen ist auch abhängig von: Molekülkonformation
- je kompakter die Konformation umso kleiner das Volumen
- das Molekulargewicht allein ist nur ein grober Richtwert für die Molekülgröße
Formel siehe Skript
D…Diffusionsgeschwindigkeit
R…Gaskonstante
T…Temperatur
n….Viskosität des Lösungsmittels
r…Radius es solvatisierten Moleküls des diffundierenden Stoffes
Solvatisiertes Molekül: Molekül interagiert in einem Medium, zB in Wasser
Wassermoleküle lagern sich an, H-Brücken, es bildet sich eine Hülle um das Molekül
Einfluss der Molekülgröße bei hydrophilen Stoffen
keine passive Diffusion!
Transport durch hydrophile Poren (Transmembranproteine)
* Arzneistoffresorption:
bei kleinen hydrophilen Molekülen, Molekulargewichte Mr<200 relevant (GIT)
* Arzneistoffverteilung im Organismus:
stark abhängig von der Molekülgröße
* Paracelluläre Route:
tigh junctions auch für kleinere Moleküle kaum passierbar
gap junctions: Moleküle mit Massen von bis zu ca 1500Da passierbar
ungeladene, sehr kleine aber polare Moleküle wie Wasser CO2 können Lipidmembranen leicht passieren.
Molekulare Einflussgrößen bei der Verteilung von Arzneistoffen
Lipophilie und Molekülgröße entscheidend für die Verteilung eines intravasal applizierten Arzneistoffes
-
Makromolekulare Stoffe
können den Plasmaraum nicht verlassen, weil ihr Durchtritt durch die Blut-Gewebe- Schranken (das Kapillarendothel) behindert ist
Plasmaexpander: werden langsam abgebaut und eliminiert, bleiben länger im Blut und helfen, das Blutvolumen zu erhöhen -
nicht makromolekulare Arzneistoffe
Verteilung zwischen Plasmaraum und interstitiellem Raum wird vom Kapillaraufbau und der Lipophilie des Arzneistoffs in dem jeweiligen Gebiet bzw Organ beeinflusst.
Transport durch Kapillarwände- Poren in Blutkapillaren
- die Wände von Kapillaren sind an manchen Stellen des Organismus perforiert und das Blut kann hier in direkten Kontakt mit den Gewebszellen kommen.
- Durch Poren von Kapillarwänden können auch Peptide geringer Molekülgröße permeiren
- am meisten Poren sind in der Leber zu finden, am wenigsten im ZNS
- Plasmaproteine können Kapillarwand nicht passieren
- austauschbare Proteine können durch vesikulären Transport Kapillarwand durchdringen
- Na, K, Glucose, AS, kleine wasserlösliche Substanzen können Poren passieren
- O2, CO2, ausreichend lipophile Substanzen können Endothelialzellen passieren
Kapillartypen und Poren- Durchlässigkeit für hydrophile Moleküle
diskontinuierliche:
* Durchlässigkeit sehr gut
* Endothel lückenhaft
* Basalmembran lückenhaft
* in Leber, Milz, Knochenmark (rotes)
* Poren: 100nm
* für Xenobiotika, viele Serumeiweiße und tlw auch für Erythrocyten durchgängig
fenestriert:
* Durchlässigkeit gut
* Endothel mit Öffnungen, die durch Membranen verschlossen sind
* Basalmembran geschlossen
* in Mucosa des Magen Darm Traktes, Niere, Drüsen, Plazenta
* 3-18nm
* selektive Eiweißfilter, in Niere passieren Moleküle mit einem Mr bis 15 000 ungehindert, Albumin wird nicht mehr filtriert
kontinuierlich
* Durchlässigkeit gering
* Endothel und Basalmembran geschlossen
* in Herzmuskel, Skelettmuskel, glatte Muskel
* 4-5nm
* ebenfalls selektive Eiweißfilter
Kontinuierlich (ZNS)
* Durchlässigkeit schlecht
* Endothel un Basalmembran geschlossen
* zusätzlich Gliazellen aufgelagert
* in Gehirn, Rückenmark
* 0,4-0,8nm
* lassen nur sehr kleine wasserlösliche Moleküle durch. BHS ist für wasserlösliche Xenobiotika undurchlässig. Porendurchmesser entspricht jenem der Wasserporen in Plasmamembranen der Parenchymzellen
je größer die Poren, desto stärker ist der Anteil, der durch Filtration (Bulk Transport) durchtritt (Leber, Niere)
Bei kleinen Poren überwiegt die reine Diffusion
Lipoid/Wasser Verteilungskonstante
Maß für die Fähigkeit eines AM, Lipidmembranen zu durchdringen und sich in lipophile Strukturen anzureichern
logP = 0 –> cL= cW
logP > 0 –> cL > cW –> lipophiler Stoff
logP < 0 –> cL < cW –> hydrophiler Stoff
K= cL/ cW
Kw°: n-Octanol- Wasser (c0/cw) Verteilungskoeffizient
P partition constant, partition ratio
logKw° = log P
für jedes LM un pH anderer Wert
log P> 2 (K>100) - gute Resorption
Faktor Lipophilie
die meisten Arzneistoffe liegen am häufigsten zwischen <0-6/7, Maximum liegt bei logP 2-3
bei Antibiotika kann mit steigender Lipophilie auch Neurotoxizität steigen (Dicloxacillin)
Abhängigkeit der Resorptionsgeschwindigkeit bei zunehmender Lipophilie eines Arzneistoffes:
logP0= optimaler Verteilungskoeffizient –> maximale Resorptionsrate “cut off”
Resorption sinkt wieder nach cut off:
1. Membranwechselwirkungen
2. geringe Wasserlöslichkeit –> geringer Konzentrationsgradient
Acidität/Basizität (Ionisationsgrad)
75% der Arzneistoffe sind schwache Basen
Konflikt!
* nicht ionisierte From ist lipophil, Membrantransport ist gut aber die Wasserlöslichkeit ist schlecht
* ionisierte Form ist hydrophil, Wasserlöslichkeit ist gut aber der Membrantransport ist schlecht
pH Wert und Arzneistoffeigenschaften
pH Wert der Zubereitung:
* Verträglichkeit am Anwendungsort (am Auge keine Basen)
* Geschmack
* chemische Stabilität des AS in der Zubereitung
pH Wert am Applikationsort:
* Resorbierbarkeit von ionisierbaren Arzneistoffen
* Stabilität am Applikationsort
* Auflösungs- un Liberationsverhalten
pH Werte von Körperflüssigkeiten
- Pankreas 8.0
- Tränenflüssigkeit 7,4
- Lunge 7.4
- Cerebrospinalflüssigkeit 7.4
- Blut 7.4
- Rektum 7.4
- Galle 7.4
- Skelettmuskel 7.4
- Nase 5.5-6.5 (8)
- Colon 7.2
- Muttermilch 7.0
- Jejunum und Ileum 6.5
- Speichel 6.5
- Harn 5.7
- Duodenum 5.5
- Schweiß 5.4
- Vagina 4.5 (7.0 postmenopausal)
- Magen 1.5
Dissoziation schwacher Säuren und Basen
schwache Basen sind
* bei 2 pH Wert Einheiten unterhalb ihres pKa Wertes praktisch vollkommen dissoziiert (Bsp pH 2, pka 4)
* bei 2 pH Wert Einheiten oberhalb ihres pka Wertes praktisch vollkommen undissoziiert (Bsp pH 6; pKa 4)
schwache Säuren sind
* bei 2 pH Wert Einheiten unterhalb ihres pKa Wertes praktisch vollkommen undissoziiert (Bsp pH 4, pKa 6)
* 2 pH Wert Einheiten oberhalb ihres pKa Wertes praktisch vollkommen dissoziiert (pH 8, pka 6)
bei pH =pKa liegt 50% des Stoffes in der dissoziierten Form vor
Verteilungskoeffizient und Beispiele
wahrer Verteilungskoeffizient (P)
Verteilungskoeffizient er nicht ionisierten Form
scheinbarer Verteilungskoeffizient (Papp oder D)
Verteilungskoeffizient bei einem bestimmten Ionisationsgrad (dh. bei pH Wert der wässrigen Phase, in der der Stoff ionisiert vorliegt)
- Salicylsäure pKa 3,0 logP 2,1
- Chinin (Base) pKa 8,3 logP 3,4
- Coffein pKa 0,8 logP 0,07
Lipophilie und Dissoziationskonstanten aus der Molekülstruktur
Berechnung: clogP, pKa, clogD
Experimentelle Bestimmung:
* pKa:
titrimetrisch (Lösung), elektrochemisch, spektroskopisch (UV)
- logP/logD:
elektrochemische Titration (pH-logP/logD profile, pH1,8-12,2),
Verteilung zwischen 2 Flüssigkeiten (Schütteln, Rühren) und Konzentrationsmessung (logP und logD bei einem pH Wert)
