Grundprinzipien des Stofftransports Flashcards
Typen von Epithelien
einschichtige:
* Platten (Blutgefäße, Lymphe)
* kubisch (Nierenkanäle, Drüsen)
* Zylinder und Bürstensaum oder Zilien (GIT, Resorptionstrakt)
mehrschichtige
* unverhornt (Mundschleimhaut, Rachen, Ösophagus, Vagina, Analregion, Außenschicht der Cornea)
* verhornt
* Epidermis
Aufgabe:
* Resorption
* Sekretion
* Schutz
* Sinnes- und Transportfunktion
Barrieren für die Arzneistoffaufnahme
Schleimhaut
* GIT: (Epithel mit Bürstensaum)
- einschichtiges Epithel
- Phospholipidmembran mit geschlossenen Zellverbindungen (tight junctions)
* Respirationstrakt: (Ziliarepithel)
- einschichtiges Epithel mit Zilien
- Pospholipidmembran wie im GIT geschlossen
* Mundschleimhaut: (nicht keratinisiertes Plattenepithel)
- vielschichtiges Epithel, größteils nicht keratinisiert
- Zellen über punktuelle Kontakte (Desmosomen) verbunden
- Lipide im Extrazellularraum
Epidermis: (keratinisiertes Plattenepithel)
* vielschichtiges Epithel, stark keratinisiert, Hornschicht
* Lipide im Extrazellularraum
* kontinuierliche Lipidschicht –> nur für lipophile Stoffe passierbar (Nikotin, Steroidhormone)
Mucus
-
Schleimschicht auf Epithelien von “Schleimhäuten”
-bis 600müm dick
-Gel (90-95% Wasser)
-von Becherzellen produziert - Mucine (Glykoproteine)
-Mr >500kDa
-zentrale Proteineinheit: bis zu 800AS (serin, prolin, threonin, cystein)
-Saccharideinheit: N-Acetylgalactosamin, N-Acetylglucosamin (60-80% Masse, Schutz des Proteins vor Proteolyse)
-Mucine über S-S Gruppen verknüpft - Funktion
-Barriere-, Schutz-, Schmierfunktion (vicoelastisch)
-Regulierung der Zelladhäsion - Anionisch
-Interaktion mit kationischen AS
-Bioadhäsion
Zellmembranen
Biomembran, Phospholipiddoppelschicht:
4-8nm, flüssig kristallin (abh von Temperatur)
Proteine (Membranproteine- peripher oder integral) schwimmen in Membran (helikal, globulär):
Glykoproteine, Glykolipide
Glykokalix (Zuckermantel): Rezeptorfunktion, Zellspezifisch, Zuckerreste: zelluläre Antennen –> Wechselwirkung mit Umgebung oder Oberflächenantigene
Aufbau der Plasmamebran= Fluid Mosaic Modell und Membranproteine
liegen entweder als periphere oder integrale Proteine vor
* periphere Proteine sind an der hydrophilen Grenzfläche der Lipidoppelschicht adsorbiert und lassen sich leicht durch Erhöhung der Ionenstärke oer Chelatbildner von der Membran ablösen (Cytochrom C)
* Integrale Proteine durchziehen die gesamte Membran, lassen sich nur mit drastischen Mitteln (Detergenzien) aus der Membran herauslösen
schwimmen in Membran, wandern: Proteinanteil 25-75%
Barrierefunktion größer bei geringem Proteinanteil
Zellverbindungen (Junctions)
Bestimmen den Widerstand für den parazellulären Transport
tight junctions (Zona occludens)
* parazelluläre Abdichtung
* Verschmelzung mit der Plasmamembran
* Hauptbarriere der parazellulären Diffusion
* verhindern die Wanderung von speziellen Proteinen auf die gegenüberliegende Seite
* bilden ein geschlossenes Band um Zellen
* in Epithelzellen relativ lose je nach Organ
* in den Gehirnkapillarendothelzellen sehr dicht
* Transmembranproteine: **Claudine =Barriere für große Moleküle, Occludin = Regulierung des leak pathways (auch für Makromoleküle)
* (Ca abhängig)
Adherent junctions
- Zellularspalt, liegt unter TJ
- Ankerproteine: Catenine, Vinculin, Actinin
Desmosomen
* Haftplatten va in mechanisch belasteten
* Epithelien (Haut, Herzmuskel)
* Keratin-, Desminfilamente
Gap junctions
* Lücke von bis zu ca 3nm, Haftstellen ohne Verschmelzung
* interzellulärer Transport von Ionen und kleinen Molekülen (bis zu 1500D)
* Kommunikation zwischen den Zellen (Ca)
Vergleich der Durchlässigkeit von Schlussleisten im GIT
- Jejunum: hoch, 0,75-0,8nm
- Ileum: mittel, 0,3-0,35nm
- Kolon: niedrig, 0,2-0,25nm
Stofftransport über Zellbarrieren im Organismus
Inter- un parazelluläre Transportprozesse:
* Diffusion durch interzelluläre Poren
* Filtration durch interzelluläre Poren
* Persorption (partikuläre Absorption) durch Lücken im Epithelverband
Transzelluläre Transportprozesse
* Lipiddiffusion (Membrandiffusion)
* carriervermittelte Transportprozesse: erleichterte Diffusion, aktiver Transport
* Ionenpaartransport
* Porentransport
Vesikuläre Transportprozesse (Endozytose)
* Pinozytose
* (Phagozytose)
* Tranzytose (Zytopempsis, Einstülpung der Zellmembran und Transport in Vesikeln)
Passive Grundprozesse
Diffusion:
* Transport von gelösten Molekülen entlang eines Konzentrationsgradienten
* Transportweg kurz
Einteilung:
* reine Diffusion innerhalb einer Phase (zB Auflösung von Zucker)
* Penetration: Diffusion in eine Phasengrenze
* Permeation: Diffusion durch eine oder mehrere Phasengrenzen
Konvektion:
* Gelösten Moleküle oder Molekülverbände in einem strömenden Medium (Blut)
* Transportweg lang
Einteilung:
* Herz-und LungenKreislaufsystem (Bluttransport)
* Filtration durch Poren (Glomerulus der Niere, Kapillarwand-poren)
Fickksches Gesetz und Parameter der passiven Diffusion
dm/dr= -DxFx (ca-ci)/d
dm/dt…Diffundierte Menge/Zeit
-dc/dd…Konzentrationsgradient
D…Diffusionskoeffizient
F…Fläche
d…Membrandicke
ca…Konz Außen
ci…Konz Innen
passive Diffusion ist ein Prozess 1. Ordnung (Exponentialfunktion)
Diffusionskoeffizient D
* abhängig von der Größe und Lipophilie der AST und Viskosität des Diffusionsmediums (Membran)
* Groß bei ausreichend hoher Lipophilie und geringer Molekülgröße
Diffusionsfläche F
* Zunahme bedeutet schnellere passive Diffusion
* vom Resorptionsorgan abhängig (zB Darmoberfläche viel größer als Magenoberfläche, daher Darmsresorption generell schneller)
Membrandicke d
* je kleiner umso schneller erfolgt die passive Diffusion
(zB in Lunge sind Membranen dünn, Resorption bei Inhalation schnell)
Konzentrationsgradient ca-ci
* Volumen im Inneren Kompartiment viel größer als im Äußeren Kompartiment –> Konzentrationsdifferenz meist groß –> die schnelle und vollständige Resorption vieler AST
Resorptionsflächen
- Mundhöhle 0,02m^2
- Magen 0,20m^2
- Dünndarm 200,0 m^2
- Colon 1,0m^2
- Rektum 0,07 m^2
- Lunge 80m^2
- Nase 0,015m^2
- Vagina 0,01m^2
- Haut 1,70m^2
Erleichterte Diffusion (Carriertransport)
- für D-Glucose haben wir einen Transporter; läuft über ein Konzentrationsgefälle
aber Glucose wäre nicht ausreichend lipophil, um Barriere zu überwinden
für L-Glucose ist diese Bindungsstelle nicht geeignet! - nur entlang eines Konzentrationsgefälles ohne Energieverbrauch;
spezifisch für zB Aminosäuren, Monosaccharide, starke org. Säuren oder Basen, B - Vitamine, Estradiol, Testosteron
aktiver Transport, Beispiel L-Dopa
primär aktiver Transport
* Molekül, Proton oder Ion wird unter Energieaufwand gegen Konzentrationsgefälle transportiert, +ATP
* Bsp L-Dopa über aktiven Transporter ins ZNS aufgenommen
sekundär aktiver Transport
* elektrochemischer Gradient wird genutzt, um Substrat gegen Konzentrationsgefälle (von einem primären Transport aufgebaut) zu transportieren (zB Symport)
L-Dopa hat Säurefunktion, wird über DopaDecarboxylase zu Dopamin
peripher und zentral; L-Dopa wird über aktiven Transporter ins ZNS aufgenommen
L-Dopa wird auch in der Peripherie abgebaut und führt zu entsprechenden Nebenwirkungen, deshalb gibt man periphere Decarboxylasehemmer wie zB Carbidopa, deshalb kein Dopamin in der Peripherie–>deutlich weniger NW
Charakteristika der Carriertransportmechanismen (proteingebundener Membrantransport)
-
Strukturspezifität
die Affinität zum Substrat ist von dessen Struktur und Konfiguration abhängig -
Hemmbarkeit
Inhibitoren können Carrier besetzen und Transport verhindern -
Sättigung des Transportsystems
bei zu hoher Substratkonzentration sind alle Carriermoleküle verbraucht, wodurch eine weitere Dosiserhöhung zu keiner weiteren Steigerung des Stofftransports mehr führt (Michaelis Menten)
spezifische Carrier vermittelte Membrantransportsysteme im Intestinum
SLC solute carrier
sekundär aktiver Transport oder erleichterte Diffusion für geladene und ungeladene org. Moleküle und/od. anorg. Ionen
Bsp.:
Aminosäuren (L-Dopa), Monosaccharide (D-Glucose), Nucleoside, wasserlösliche Vitamine, Gallensäuren
andere Transporter: ABC (ATP binding casette)- primär aktive Transportsysteme f. Efflux
Endozytotische Prozesse
Endozytose:
Aufnahme von extrazellulären Materialien in eine Zelle durch Einstülpung der Plasmamembran
Pinozytose (Zelltrinken)
* kleine Vesikel < 150nm Durchmesser
* 1) Flüssigkeitströpfchen (unspezifisch, alle Zelltypen)
* 2) adsorptiv (unspezifisch, Bindung von Makromolekülen an Membranrezeptoren vor Pinozytose)
* 3) Rezeptorvermittelt (spezifische Bindung an Membranrezeptoren)
Phagozytose (Zellfressen)
* große Vesikel >250nm Durchmesser (bis 5müm)
* nur in bestimmten Zellen (Makrophagen, RES)
* nicht relevant als Resorptionsmechanismus von AST, aber für Aufnahme von partikulären Arzneistofffreigabesystemen (Mikrosphären, Nanopartikel, Liposomen)
entweder Problem oder Möglichkeit für drug targeting
