Pharmacologie du système nerveux Flashcards

1
Q

Définitions:Système nerveux:

A

C’est l’ensemble des cellules nerveuses de l’organisme

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2
Q

Système nerveux central (SNC):

A

Formé de l’encéphale et de la moelle
épinière qui sont protégés par une enveloppe osseuse

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3
Q

2) Système nerveux périphérique (SNP):

A

Ensemble des cellules nerveuses
situées à l’extérieur du SNC

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4
Q

Le système nerveux comporte principalement 2 types de cellules

A
  1. Neurones: Minoritaires en nombre (environ 100 milliards), ce sont les cellules conductrices du système nerveux. (on les cibles souvent car ce sont eux qui sécrètent les neurotransmetteurs)

2.Cellules gliales: Des études récentes suggèrent un ratio de 1,4:1 40% de + que des cellules neurones dans le cerveau). Jouent un rôle de support dans le SN. Participent à de nombreuses
fonctions dont développement de certaines pathologies, détoxification,
signalisation. (pas juste une fonction de support. Ils sont capable de donner les matières premières pour former les neurotransmetteurs

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5
Q

Les neurones (la structure)

A

1- Membrane (contient élément qu’on peut jouer dessus en pharmaco)
2- Corps cellulaire
3- Dendrites (prolongations, impossible pour communication)
4- Axones (TJRS 1)
5- Terminaisons axoniques (des milliers, lieux de libération des neurotransmetteurs)
6- couche de myéline
7- Nœuds de Ranvier (seulement si il y a de la myéline)

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6
Q

1- La membrane:

A

Bi-couche lipidique riche en protéines (récepteur, prot d’adhésion) qui recouvre entièrement
le neurone. Sert d’isolant (entre intérieur et extérieur) et protège les organelles.

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7
Q

2- Le corps cellulaire:

A

Contient le noyau et plusieurs autres structures responsables
du métabolisme énergétique et de la synthèse protéique.

bcp mito, RE et Golgi

prod de prot membranaire et stockage de celles-ci là

cellule gliale présente

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8
Q

3- Dendrites:

A

Prolongements très ramifiés et multiples du soma. Elles sont
généralement responsables de la plupart des communications entre neurones.
En général, les dendrites ont un diamètre plus important que les axones.

bcp cerveau
bcp sur peau car + détails dextérité et toucher
Ils ont aussi des récepteurs pour détecter un changement de neurotransmetteur

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9
Q

4- Axone:

A

Prolongement unique plus ou moins long du soma. La première portion
de l’axone se nomme segment initial. L’axone peut aussi avoir des collatérales.
L’information électrique d’un neurone se propage le long de l’axone.

axone peut être ramifié

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10
Q

5- Terminaisons axoniques:

A

Extrémités multiples d’un neurone qui contiennent les
vésicules synaptiques (fusionne avec membrane et une part de neurotransmetteurs est relâché). Forment les contacts synaptiques avec d’autres cellules
(neuronales ou non).

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11
Q

6- Couche de myéline:

A

Matière grasse qui recouvre l’axone de certains neurones.
Sert à isoler électriquement l’axone.

au SNC oligodendrocyte qui font ça

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12
Q

7- Nœuds de Ranvier:

A

Espaces dans la couche de myéline

+gaine est longue, plus les noeuds sont utiles

Propagation de l’influx:
- Neurone non myélinisé = environ 1 m/sec
- Neurone myélinisé = plus de 25-100 m/sec

À chaque noeud il y a un petit potentiel d’action ce qui augmente la vitesse du signal

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13
Q

Contacts synaptiques

3 types majeurs

A
  • Axo-somatique (axone contact avec corps cellulaire et peptide sont impliqués)
  • Axo-dendritique (axone contact avec dendrite +++ communication, 1 revois info et l’autre l’envoie)
  • Axo-axonique (axone contact avec axone, amplification du signal ou inhibition (dans partie du cerveau)
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14
Q

Classification des neurones: 1- Fonctionnelle

A
  • Neurones afférents: reçois info primaire et l’envoie à un autre neurone, ça peut être interneurone ou non)
  • Neurones efférents: neurone qui va faire L’effet final souvent un neurone moteur
  • Interneurones: communique avec les afférents, il peut y en avoir 2 d’affilés, maintient une balance donc sont visé par anasthésiste
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15
Q

Classification des neurones

2- Morphologique

A
  • unipolaires: aucun chez l’humain
  • bipolaires, un exemple serait les ganglionnaires qui recrute syst. inflammatoire en libérant des peptides
  • multipolaires
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16
Q

Les cellules gliales (neurogliales)

A
  • Cellules non-conductrices d’information;
  • Support essentiel au fonctionnement des neurones;
  • Fournissent des éléments essentiels aux neurones;
  • Protègent les neurones de substances toxiques.
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17
Q

Astrocytes

A

Dans le SNC, les astrocytes sont situés entre les capillaires et les neurones
Ils constituent de 20 à 50% du volume de la majorité des régions du cerveau

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18
Q

types d’astrocytes (2)

A

Protoplasmique et fibreux
Positifs pour les marqueurs GFAP, S-100,
et glutamine synthétase
Ils forment la BHE dans certaines espèces
mais chez les espèces supérieures, ce sont les
cellules endothéliales des capillaires qui forment
la BHE.

Ils produisent: molécules d’adhésion,
facteurs de croissance, cytokines

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19
Q

Glu +NH4—-»(GS)—»Gln

A

Cela évite effets toxique

20
Q

Oligodendrocytes et
cellules de Schwann

A

Oligo: SNC gaine sur plus axone diff mais petite portion

Schwann: en périphérie, fait gaine autour d’une portion d’axone

21
Q

Microglie

A
  • 5 à 20% des cellules du cerveau
  • Les cellules microgliales forment le système immunitaire du cerveau
  • Dans le SNC, elles jouent le rôle des macrophages
  • Elles sont activées en cas de pathologies (immunitaires, neurodégénératives, autres insultes du SNC)
  • Marqueurs de la microglie: OX-42, Iba1, Ferritine
22
Q

VOIR PROPRIÉTÉS ÉLECTRIQUE NEURONE LIVE UP

A

T PAS GAME?

23
Q

Potentiel d’action

A

Potentiel d’action: Décharge électrique qui se produit lorsque le potentiel de
membrane atteint le seuil d’excitation. Il s’en suit une augmentation subite de
la perméabilité membranaire qui entraîne une entrée des ions Na+ et une sortie
des ions K+.

Loi du tout ou rien: Le potentiel d’action a lieu complètement ou pas du tout

Période réfractaire: Période qui suit le potentiel d’action. Pendant ce court épisode,
le neurone ne peut pas être de nouveau stimulé.

24
Q

Propagation du potentiel d’action

A

Le potentiel d’action se propage le long de l’axone jusqu’aux terminaisons

25
La neurotransmission
Neurotransmission: Communication entre un neurone et une cellule cible. Bien que la propagation de l’influx dans un neurone soit de nature électrique, la transmission synaptique est toujours chimique (implication des neurotransmetteurs). exception jonction GAP= électrique
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Étapes de la neurotransmission
1- Synthèse des neurotransmetteurs 2- Arrivée d’un potentiel d’action au bouton terminal 3- Mouvement des vésicules vers la membrane présynaptique 4- Libération du neurotransmetteur dans l’espace synaptique 5- Liaison du neurotransmetteur aux récepteurs 6- Action physiologique des neurotransmetteurs 7- Sommation temporelle et spatiale des afférences synaptiques 8- Fin de la neurotransmission
27
1- Synthèse des neurotransmetteurs
Tyr---»DOPA----»Dopamine (les 3 dans boutons synaptique)-----»Norepinéphrine (dans vésicule) Précurseur: tyrosine (diète) La synthèse de NE implique la participation de plusieurs enzymes On constate que la synthèse de NE peut être influencée à différents niveaux. Chaque vésicule peut contenir environ 5000 molécules de monoamine D’autres neurotransmetteurs (ex. neuropeptides) sont synthétisés dans le Golgi puis transportés jusqu’au bouton synaptique dans les vésicules de sécrétion. D’autres encore apparaissent sous la forme d’un gaz capable de diffuser à travers les membranes cellulaires. Ces derniers ne peuvent donc pas être emmagasinés et sont libérés immédiatement après leur synthèse.
28
Synthèse. neuropeptide
À partir ADN, sont emmagasiné dans vésicule qui passe par toute l'axone pk? bourgeonnement depuis appareil de Golgi
29
Synthèse d’un neurotransmetteur gazeux
neurone post synaptique NO est gazeux il fait juste passer jusqu'à autre neurone et s'auto régule avec sa que
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2- Arrivée d’un potentiel d’action au bouton terminal
Propagation du PA à la membrane du bouton terminal----» Dépolarisation de la membrane présynaptique---» Entrée du Ca2+ dans le bouton terminal
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3- Mouvement des vésicules vers la membrane présynaptique
-Processus dépendant du Ca2+ -Amène les vésicules près de la zone active Ca2+ permet que la vésicule se fusionne et il y a sécrétion La vésicule de sécrétion va rarement libérer tout son contenu
32
4- Libération des neurotransmetteurs dans l’espace synaptique
L’arrivée du PA dans le bouton synaptique entraîne un changement dans le potentiel de membrane (i.e. dépolarisation de la membrane). La dépolarisation membranaire provoque l’ouverture de canaux calciques spécialisés (VDCC: Voltage- dependent calcium channels) faisant passer la concentration de calcium intracellulaire de 100 nM à 110 nM au niveau du bouton synaptique en moins de 1.5 millisecondes. En principe, une aussi petite augmentation de calcium n’est pas suffisante pour enclencher le phénomène d’exocytose responsable de la libération des neurotransmetteurs. De plus, la libération de neurotransmetteurs se produit sur une période de quelques millisecondes alors que, dû à la lenteur des pompes responsables d’abaisser les niveaux de calcium, le calcium intracellulaire demeure élevé pendant plusieurs centaines de millisecondes.
33
Libération des neurotransmetteurs dans l’espace synaptique Microdomaines de calcium
Le microdomaine de calcium se décrit par le fait que la concentration locale de calcium (dans un rayon de 100 nm de l’embouchure du canal) immédiatement après l’ouverture d’un canal calcique peut atteindre des valeurs bien supérieures (i.e. entre 100-800 μM) à celles mesurées par les sondes utilisées en recherche (Fluo-3, BAPTA,...). Chaque zone active possède plus d’une centaine de canaux calciques. Chaque vésicule de neurotransmetteurs peut avoir dans son environnement immédiat plus de 10 canaux calciques. Puisque plus d’un canal est susceptible d’être ouvert après un PA, le chevauchement de plusieurs microdomaines influence davantage le vésicule avoisinant. Après la fermeture du canal, la diffusion rapide du calcium explique la courte durée de la transmission chimique induite par le PA.
34
5- Liaison des neurotransmetteurs aux récepteurs membranaires (dire les 2 types)
5.1 Récepteurs post-synaptiques Ce sont les récepteurs qui sont situés sur d’autres neurones, sur des cellules gliales, sur des muscles, ou sur des glandes. Deux types principaux: ioniques et métabotropiques (ex. les récepteurs nicotiniques et muscariniques de l’ACh). 5.2 Récepteurs présynaptiques (autorécepteurs) Ces récepteurs sont situés sur le neurone qui libère les neurotransmetteurs. Ils se situent généralement dans la région somato-dendritique et au niveau du bouton terminal du neurone. Ces récepteurs n’induiront habituellement pas de dépolarisation de la membrane. Leur activation diminuera plutôt le taux de décharges électriques du neurone, réduisant ainsi la relâche de neurotransmetteurs. Ils agiront aussi en modifiant l’expression des neurotransmetteurs.
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6- Action physiologique des transmetteurs (parler de PPSE et PPSI)
6.1 Action sur les récepteurs post-synaptiques L’activation des récepteurs post-synaptiques entraîne un effet physiologique sur les membranes de la cellule cible. En fonction du transmetteur libéré, l’effet peut être de trois types: excitateur, inhibiteur, silencieux. Effet excitateur: L’excitation est causée par une augmentation de la perméabilité de la membrane post- synaptique, causant ainsi une entrée de Na+ et une dépolarisation de la membrane. Ce type de dépolarisation est appelé potentiel post-synaptique excitateur (PPSE). En général, un PPSE demeure sous le seuil d’excitation de la cellule et n’engendre pas, à lui seul, de potentiel d’action. Effet inhibiteur: L’inhibition est produite par une diminution de la perméabilité de la membrane post- synaptique. On dit alors que la membrane est hyperpolarisée, ce qui rend la cellule plus difficile à exciter. Cette hyperpolarisation est appelée potentiel post-synaptique inhibiteur (PPSI). Certains transmetteurs sont strictement excitateurs: Glutamate D’autres sont exclusivement inhibiteurs: GABA D’autres peuvent être excitateurs ou inhibiteurs, en fonction de l’endroit où ils agissent: DA, NE, ACh Les neuropeptides sont quant à eux généralement silencieux à court terme puisqu’ils n’engendrent pas de modification directe de la perméabilité membranaire. Par ailleurs, même si leur effet est silencieux à court terme, ces transmetteurs peuvent affecter la perméabilité membranaire à plus long terme.
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6- Action physiologique des transmetteurs présynaptique
6.2 Action sur les récepteurs présynaptiques L’activation des récepteurs présynaptiques se traduit par une diminution du taux de décharges électriques du neurone et réduit la libération du transmetteur. Pour cette raison, on dit souvent des récepteurs présynaptiques qu’ils sont des autorécepteurs inhibiteurs.
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7- Sommation temporelle et spatiale des afférences synaptiques
La sommation temporelle et spatiale fait en sorte qu’un neurone sera stimulé (avec déclenchement d’un PA) si le total des PPSE dans un temps donné permet d’atteindre le seuil d’excitation. De la même façon, le neurone sera inhibé s’il reçoit plus de PPSI que de PPSE. Spatiale: Plusieurs PPSE en même temps. Temporelle: Plusieurs PPSE consécutives dans un court laps de temps. Un neurone qui libère un transmetteur inhibiteur peut faire contact axo-axonique avec, par exemple, un neurone excitateur pour ainsi moduler l’activité de la cellule cible.
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8- Fin de la neurotransmission
Pour que la neurotransmission prenne fin, il ne suffit pas que la libération de neurotransmetteurs s’arrête. Si tel était le cas, la neurotransmission prendrait fin quelques millisecondes après le début du PA. Il est impératif que les niveaux de neurotransmetteurs dans l’espace synaptique diminuent. Trois mécanismes sont généralement responsables de diminuer les niveaux extracellulaires de transmetteurs après leur libération par le neurone. Dégradation enzymatique 2- Recapture dans le bouton terminal 3- Diffusion des neurotransmetteurs
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Les neurotransmetteurs
Les neurotransmetteurs sont divisés en catégories dont les principales sont: Les neurotransmetteurs peuvent activer des récepteurs classiques tels les récepteurs ioniques et les récepteurs métabotropiques, des récepteurs nucléaires (ex. hormones thyroïdiennes), ou encore des enzymes (ex. NO). Si on a longtemps pensé que chaque neurone ne pouvait libérer qu’un seul neurotransmetteur, nous savons maintenant que plusieurs neurotransmetteurs sont co- localisés dans les mêmes
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Les éléments de neuropharmacologie
Le défi de la neuropharmacologie c’est de pouvoir manipuler sélectivement l’action d’un neurotransmetteur en régulant sa synthèse puis sa libération ou en modifiant l’activation de ses récepteurs. Il s’avère que chacune des étapes de la neurotransmission peut être affectée par diverses substances (naturelles ou non). récepteur central meilleur que périphérique
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Synthèse du transmetteur
1- Comme la source majeure de tyrosine provient de la diète, les niveaux de DA et de NE peuvent être influencés par une diète riche en tyrosine. De la même façon, une diète riche en choline résultera en une augmentation d’acétylcholine au cerveau. 2- Puisque les transmetteurs comme la DA et la NE ne passent pas la BHE, l’administration de certains précurseurs qui le peuvent permet de réduire les symptômes de diverses maladies. Par exemple, l’administration de L-Dopa permet d’augmenter significativement les niveaux de dopamine qui sont déficients dans la maladie de Parkinson. 3- Comme la synthèse de neurotransmetteurs implique la participation de plusieurs enzymes, l’inhibition/activation plus ou moins sélective de celles- ci constitue une approche supplémentaire pour réguler la synthèse des transmetteurs. Certaines substances naturelles ou synthétiques peuvent donc modifier les niveaux de transmetteurs (AMPT, acide fusarique).
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Potentiel d’action relation avec drogues
Plusieurs drogues agissent sur la perméabilité membranaire des neurones et affectent ainsi la production et/ou la propagation des potentiels d’action . 2 exemples 1- Les anesthétiques locaux comme la lidocaïne ou la procaïne rendent les membranes complètement imperméables ce qui empêche la production du potentiel d’action et inhibe ainsi la transmission des influx nerveux comme ceux générés par un stimulus douloureux (nerve block) . Ces drogues sont des inhibiteurs des canaux sodiques . 2 - L’alcool est aussi reconnue pour modifier la perméabilité membranaire des neurones et ainsi influencer l’excitabilité des neurones . À faible dose, l’alcool augmente l’excitabilité neuronale alors qu’à forte dose, elle l’inhibe .
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Stockage des neurotransmetteurs
Tel que mentionné, les neurotransmetteurs sont souvent emmagasinés dans des vésicules avant d’être sécrétés dans la voie régulée. Par exemple, pour les monoamines; Les vésicules expriment des transporteurs de monoamines. Ces transporteurs, capables de conserver un gradient de neurotransmetteurs de 135000:1 (intra- vs extra-vésiculaire), peuvent être inhibés par diverses substances dont la réserpine. Si une drogue comme la réserpine peut avoir des effets positifs sur l’hypertension (effet sur le SNA, division sympathique), elle affecte aussi la NE dans le cerveau, entraînant le développement de la dépression. Notez que la réserpine inhibe aussi le stockage de la 5-HT.
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Libération des neurotransmetteurs (endroits que drogues pourraient agir pour les NT (2))
Plusieurs catégories de drogues très puissantes agissent sur la libération des transmetteurs Différents sites potentiels pour l’action de ces drogues 1- transporteur responsable de la recapture 2- fusion du vésicule de sécrétion
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Stimulation des récepteurs (neuropharmacologie)
Probablement la plus vaste famille d’outils pharmacologiques Chaque neurotransmetteur possède souvent plus d’un type de récepteurs Chaque récepteur peut avoir plusieurs agonistes ou antagonistes Chaque agoniste ou antagoniste est généralement plus ou moins sélectif pour un récepteur ou spécifique pour une famille de récepteurs (ex. naloxone)
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Dégradation des neurotransmetteurs
Certaines enzymes dégradent ou inactivent plusieurs neurotransmetteurs (ex. MAO; DA, NE, 5-HT). L’inhibition de ces enzymes peut donc entraîner des effets autres que ceux recherchés. L’inhibition d’enzymes de dégradation est une cible de choix pour suractiver les systèmes endogènes. Par exemple, l’inhibition de l’AChE est (a été) utilisée à plusieurs fins: Insecticides: malathion, parathion Armes chimiques: Sarin, Soman, Tabun Antidote pour le curare (bloqueur nicotinique): Neostigmine