PHARMACOLOGIE DES OPIOIDE Flashcards
LES NARCOTIQUES (OPIACÉS)
DÉFINITIONS ET APPELATIONS
-principal antidouleur
-Famille de drogues aussi appelée ‘’opiacés’’
– Effets relaxant (narcotiques) et antidouleur (analgésiques)
– Réfèrent aux substances naturelles extraites de la plante (liées aux
effets de l’opium dont le principal ingrédient actif est la morphine)
– Les dérivés synthétiques et semi-synthétiques sont regroupés sous
l’appellation ‘’opioïdes’’. Aujourd’hui, regroupe toutes les molécules
(incluant naturelles) agissant sur les récepteurs aux opiacés dans
cette familles.
LES OPIACÉS Le pavot
- Les graines de pavot (Papaver somniferum)
contiennent plusieurs alcaloïdes naturels comme la
papaverine et la noscapine (plus de 24 autres
aussi) qui n’ont pas d’effets (ou peu) sur le SNC.
La morphine et la codéine sont les deux principaux
alcaloïdes naturels dérivés de l’opium utilisés en
clinique (10% et 0.5% du poids sec,
respectivement). - La substance active, la morphine, fut isolée en
1803. - L’opium à proprement dit est le latex (liquide
s’écoulant des graines) qui a été séché. - L’opium est toujours cultivé pour des fins
médicinales de nos jours et sert même comme
produit de base pour la synthèse de plusieurs
opioïdes semi-synthétiques comme l’hydrocodone.
RÉCEPTEURS OPIOÏDES
Ligands endogènes
Des opioïdes endogènes sont synthétisés pour réguler les processus nociceptifs.
Ces opioïdes sont des peptides aussi connus sous le nom d’endorphines, leur
nature peptidique en abrège les effets rapidement vue leur dégradation, toutefois ils
ont tout de même leurs effets anesthésiques et aussi addictifs.
* Beta-endorphine
* Enképhalines (Leu- et Met-)
* Dynorphines
La transmission enképhalinergique
intervient au niveau des inter-
neurones et des axones descendants.
Les récepteurs opioïdes sont pré- et
post-synaptiques et leur activation
mène à l’inhibition de la relâche de
médiateurs nociceptifs (glutamate, SP)
LISTE COMPLÈTE DES ENDORPHINES
NOTE:
La Beta-endorphine
contient, mais ne permet
jamais la génération d’une
Met- Enképhaline
3 grandes familles: Enkephalins, Endorphins et Dynorphins
Endorphins et Dynorphins contiennent la séquence de a-a des enkephalins dans leur séquence
*Les nociceptin et endomorphins n’ont pas de séquence d’a-a qui ressemble
ENDORPHINES beta-endorphine
- La Beta-endorphine
provient du clivage de polypeptide POMC, sa localisation
suit donc celle de la POMC (hypothalamus et hypophyse principalement). 25-80x
plus puissante que la morphine envers le récepteur delta et mu (surtout). Elle
joue aussi un rôle immunitaire en ralentissant la croissance des cellules
cancéreuse. Sa sécrétion provoque une sensation de bien-être et de relaxation.
endorphines enképhalines
- Enképhalines
(Leu- et Met-) la Met-enképhaline provient du clivage de la pro-
enképhaline alors que la Leu-enképhaline provient du clivage de la pro-
enképhaline et de la pro-dynorphine Les deux sont des ligands plutôt sélectifs pour le récepteur delta.
endorphines dynorphine
- Les différentes formes de dynorphines sont des ligands préférentiels du
récepteur Kappa. Ils sont clivés à partir de la pro-dynorphine, qui contient aussi
une unité de Leu-enképhaline. La ‘’big-dynorphin’’ inclus à la fois la DynA et la
Dyn B. La Dyn A est plus puissante que la Dyn B envers la plupart des récepteurs
cibles. - La dynorphine a plusieurs rôles, dont la régulation de l’appétit (sécrétion par les
neurones orexinergiques) et la génération du rétro-contrôle court chez les
neurones oxytocinergiques. L’addiction à la cocaïne passerait même, du moins
en partie, via une augmentation de la sécrétion de dynorphine, qui comme les
autres endorphines, est addictive.
OPIACÉS ET OPIOÏDES
Classification
La classification des opioïdes est basée sur l’origine de la molécule.
- Naturels: dérivés direct de l’opium (les opiacés)(morphine et codéine)
- Semi-synthétiques: produits à partir d’un opiacé naturel comme
précurseur (opioïde) (héroïne)
- Agonistes synthétiques: produits chimiquement (opioïdes) pour
mimer l’action des opiacés sur les récepteurs (peuvent même être
peptidiques) (carfentanyl)
- Antagonistes synthétiques: produits chimiquement pour bloquer
l’action des opiacés et des opioïdes sur les récepteurs. (traite overdose: naloxone)
VOIES ASCENDANTES
VOIES ASCENDANTES SPINOTHALAMIQUES LATÉRALES
La voie spinothalamique est exclusive
aux mammifères et est récente sur le
point de vue de l’évolution. Elle implique
les fibres Aδ.
Comporte peu de liaison neuronale
1.Neurone nociceptif logé dans un
ganglion de la corne dorsale (DRG)
2.Libération des neurotransmetteurs
excitateurs :Substance P (SP), calcitonin
gene-related peptide (CGRP) et
glutamate
3.Synapse marginale dans la laminae
superficielle (I à V) avec un des neurones
des noyaux ventropostérolatéraux
(VPL) du thalamus qui passe par la
comissure antérieure blanche.
4.Transmission au cortex
somatosensoriel (SCI) par connexion
axonale
effet antidouleur via un récepteur qui achemine signal au cerveau(SNP–»SNC)
VOIES ASCENDANTES
VOIES ASCENDANTES SPINOTHALAMIQUES MÉDIANES
Implique les fibres de type C
1.Neurone nociceptif logé dans un
ganglion de la corne dorsale (DRG)
2.Libération des neurotransmetteurs
excitateurs :Substance P (SP), calcitonin
gene-related peptide (CGRP) et
glutamate
3.Interneurone dans la laminae IV-VII
qui est non-spécifique (il recoit aussi
l’information des méchanorécepteurs et
des thermorécepteurs de plusieurs zones
viscérales
4.Transmission à la formation réticulaire
et à l’aire péri-aqueductale grise (PAG)
puis au cortex somatosensoriel .
-inhibe NT, paralysie, douleur bloquée toute le long
NOCICEPTION
Voies descendantes
Les voies dites ‘’descendantes’’ sont les
mécanismes originant du SNC pour moduler la
douleur. C’est par ces mécanismes que les états
psychologiques, la volonté ainsi que l’effet placebo
arrivent à réguler la douleur.
La modulation se fait à trois niveaux et résulte en
l’inhibition (partielle ou complète) de la nociception:
- Contrôle segmental par des signaux non-
nociceptifs (se frotter la zone douloureuse
- voir slide suivante)
1. Contrôle inhibiteur diffus nociceptif (CIDN)
Sécrétion locale d’endorphines
2. Contrôle psychologique d’origine supraspinale
Toutes ces voies descendantes convergent en
point: la substance grise periaqueductale (PAG
ou PGS) qui intègrent ces signaux pour en donner
une résultante intégrative.
Inhibition signaux de moelle épinière
LA NOCICEPTION les nocicepteurs
Les nocicepteurs sont les extrémités neuronales des fibres nociceptives
dont les corps cellulaires sont localisés soit dans le ganglion spinal
(périphérie) ou dans le ganglion trijumeau (trigeminal en anglais)
(visage/ bouche).
Ces nocicepteurs sont responsables, lors de la génération d’un potentiel
d’action, de la transmission de l’influx nerveux en direction des centres
d’intégrations du SNC. Les nocicepteurs varieront selon le type de douleur
et les signaux seront, eux aussi, différents.
NOCICEPTION
CIBLES PHARMACOLOGIQUES DE PREMIER ORDRE
GABA–»inhibition d’un système inhibiteur
opiacés inhibe l’excitation du neurone qui transmet de la douleur, GABA via interneurone peut aussi inhiber ça
Les opiacés peuvent aussi favoriser les voies descendantes pour former 5-Ht, NA et inhiber l’excitation ce neurone
LE MARCHÉ DES ANTIDOULEURS
OPIACÉS/OPIOÏDES
Le nombre de prescriptions pour des
opioïdes ne cessent d’augmenter,
surtout depuis l’avènement de
l’oxycodone.
L’oxycodone est désormais l’opioïde
responsable du plus grand nombre
d’abus dans le monde avec des
escalassions comme jamais vue du
nombre de cas d’overdoses
En 2009: 12-14 millions d’utilisateurs
d’héroïne dans le monde (UNODC)
4,860 megatonnes d’opium/année
produites dans le monde.
RÉCEPTEURS OPIOÏDES
signalisation
Les récepteurs aux opiacés sont une famille de 3
membres de type GPCR
* Mu (μ) : μ1 et μ2 (euphorie, analgésie)
* Kappa (κ): κ1, κ2 et κ3 (dysphorie)
* Delta (δ) (euphorie, analgésie)
Ces trois types sont couplés à la signalisation par Gi
- Réduction de l’activité de l’adénylate cyclase
- Diminution des taux d’AMPc
- Sortie de potassium (réduction du potentiel
membranaire; hyperpolarisation)
- Diminution de l’entrée calcique par les canaux
voltage-dépendant (diminue les médiateurs
relâchés)
- Lors d’utilisation chronique, les neurones
s’adaptent et réduisent leurs niveaux d’AMPc à
longs termes et s’y adaptent au point d’en
dépendre.
- Lors de l’arrêt de la prise d’opiacés (ou la prise
d’antagonistes), les taux d’AMPc remontent ce qui
provoque les symptômes de sevrage.
