PHARMACOLOGIE DES OPIOIDE Flashcards
LES NARCOTIQUES (OPIACÉS)
DÉFINITIONS ET APPELATIONS
-principal antidouleur
-Famille de drogues aussi appelée ‘’opiacés’’
– Effets relaxant (narcotiques) et antidouleur (analgésiques)
– Réfèrent aux substances naturelles extraites de la plante (liées aux
effets de l’opium dont le principal ingrédient actif est la morphine)
– Les dérivés synthétiques et semi-synthétiques sont regroupés sous
l’appellation ‘’opioïdes’’. Aujourd’hui, regroupe toutes les molécules
(incluant naturelles) agissant sur les récepteurs aux opiacés dans
cette familles.
LES OPIACÉS Le pavot
- Les graines de pavot (Papaver somniferum)
contiennent plusieurs alcaloïdes naturels comme la
papaverine et la noscapine (plus de 24 autres
aussi) qui n’ont pas d’effets (ou peu) sur le SNC.
La morphine et la codéine sont les deux principaux
alcaloïdes naturels dérivés de l’opium utilisés en
clinique (10% et 0.5% du poids sec,
respectivement). - La substance active, la morphine, fut isolée en
1803. - L’opium à proprement dit est le latex (liquide
s’écoulant des graines) qui a été séché. - L’opium est toujours cultivé pour des fins
médicinales de nos jours et sert même comme
produit de base pour la synthèse de plusieurs
opioïdes semi-synthétiques comme l’hydrocodone.
RÉCEPTEURS OPIOÏDES
Ligands endogènes
Des opioïdes endogènes sont synthétisés pour réguler les processus nociceptifs.
Ces opioïdes sont des peptides aussi connus sous le nom d’endorphines, leur
nature peptidique en abrège les effets rapidement vue leur dégradation, toutefois ils
ont tout de même leurs effets anesthésiques et aussi addictifs.
* Beta-endorphine
* Enképhalines (Leu- et Met-)
* Dynorphines
La transmission enképhalinergique
intervient au niveau des inter-
neurones et des axones descendants.
Les récepteurs opioïdes sont pré- et
post-synaptiques et leur activation
mène à l’inhibition de la relâche de
médiateurs nociceptifs (glutamate, SP)
LISTE COMPLÈTE DES ENDORPHINES
NOTE:
La Beta-endorphine
contient, mais ne permet
jamais la génération d’une
Met- Enképhaline
3 grandes familles: Enkephalins, Endorphins et Dynorphins
Endorphins et Dynorphins contiennent la séquence de a-a des enkephalins dans leur séquence
*Les nociceptin et endomorphins n’ont pas de séquence d’a-a qui ressemble
ENDORPHINES beta-endorphine
- La Beta-endorphine
provient du clivage de polypeptide POMC, sa localisation
suit donc celle de la POMC (hypothalamus et hypophyse principalement). 25-80x
plus puissante que la morphine envers le récepteur delta et mu (surtout). Elle
joue aussi un rôle immunitaire en ralentissant la croissance des cellules
cancéreuse. Sa sécrétion provoque une sensation de bien-être et de relaxation.
endorphines enképhalines
- Enképhalines
(Leu- et Met-) la Met-enképhaline provient du clivage de la pro-
enképhaline alors que la Leu-enképhaline provient du clivage de la pro-
enképhaline et de la pro-dynorphine Les deux sont des ligands plutôt sélectifs pour le récepteur delta.
endorphines dynorphine
- Les différentes formes de dynorphines sont des ligands préférentiels du
récepteur Kappa. Ils sont clivés à partir de la pro-dynorphine, qui contient aussi
une unité de Leu-enképhaline. La ‘’big-dynorphin’’ inclus à la fois la DynA et la
Dyn B. La Dyn A est plus puissante que la Dyn B envers la plupart des récepteurs
cibles. - La dynorphine a plusieurs rôles, dont la régulation de l’appétit (sécrétion par les
neurones orexinergiques) et la génération du rétro-contrôle court chez les
neurones oxytocinergiques. L’addiction à la cocaïne passerait même, du moins
en partie, via une augmentation de la sécrétion de dynorphine, qui comme les
autres endorphines, est addictive.
OPIACÉS ET OPIOÏDES
Classification
La classification des opioïdes est basée sur l’origine de la molécule.
- Naturels: dérivés direct de l’opium (les opiacés)(morphine et codéine)
- Semi-synthétiques: produits à partir d’un opiacé naturel comme
précurseur (opioïde) (héroïne)
- Agonistes synthétiques: produits chimiquement (opioïdes) pour
mimer l’action des opiacés sur les récepteurs (peuvent même être
peptidiques) (carfentanyl)
- Antagonistes synthétiques: produits chimiquement pour bloquer
l’action des opiacés et des opioïdes sur les récepteurs. (traite overdose: naloxone)
VOIES ASCENDANTES
VOIES ASCENDANTES SPINOTHALAMIQUES LATÉRALES
La voie spinothalamique est exclusive
aux mammifères et est récente sur le
point de vue de l’évolution. Elle implique
les fibres Aδ.
Comporte peu de liaison neuronale
1.Neurone nociceptif logé dans un
ganglion de la corne dorsale (DRG)
2.Libération des neurotransmetteurs
excitateurs :Substance P (SP), calcitonin
gene-related peptide (CGRP) et
glutamate
3.Synapse marginale dans la laminae
superficielle (I à V) avec un des neurones
des noyaux ventropostérolatéraux
(VPL) du thalamus qui passe par la
comissure antérieure blanche.
4.Transmission au cortex
somatosensoriel (SCI) par connexion
axonale
effet antidouleur via un récepteur qui achemine signal au cerveau(SNP–»SNC)
VOIES ASCENDANTES
VOIES ASCENDANTES SPINOTHALAMIQUES MÉDIANES
Implique les fibres de type C
1.Neurone nociceptif logé dans un
ganglion de la corne dorsale (DRG)
2.Libération des neurotransmetteurs
excitateurs :Substance P (SP), calcitonin
gene-related peptide (CGRP) et
glutamate
3.Interneurone dans la laminae IV-VII
qui est non-spécifique (il recoit aussi
l’information des méchanorécepteurs et
des thermorécepteurs de plusieurs zones
viscérales
4.Transmission à la formation réticulaire
et à l’aire péri-aqueductale grise (PAG)
puis au cortex somatosensoriel .
-inhibe NT, paralysie, douleur bloquée toute le long
NOCICEPTION
Voies descendantes
Les voies dites ‘’descendantes’’ sont les
mécanismes originant du SNC pour moduler la
douleur. C’est par ces mécanismes que les états
psychologiques, la volonté ainsi que l’effet placebo
arrivent à réguler la douleur.
La modulation se fait à trois niveaux et résulte en
l’inhibition (partielle ou complète) de la nociception:
- Contrôle segmental par des signaux non-
nociceptifs (se frotter la zone douloureuse
- voir slide suivante)
1. Contrôle inhibiteur diffus nociceptif (CIDN)
Sécrétion locale d’endorphines
2. Contrôle psychologique d’origine supraspinale
Toutes ces voies descendantes convergent en
point: la substance grise periaqueductale (PAG
ou PGS) qui intègrent ces signaux pour en donner
une résultante intégrative.
Inhibition signaux de moelle épinière
LA NOCICEPTION les nocicepteurs
Les nocicepteurs sont les extrémités neuronales des fibres nociceptives
dont les corps cellulaires sont localisés soit dans le ganglion spinal
(périphérie) ou dans le ganglion trijumeau (trigeminal en anglais)
(visage/ bouche).
Ces nocicepteurs sont responsables, lors de la génération d’un potentiel
d’action, de la transmission de l’influx nerveux en direction des centres
d’intégrations du SNC. Les nocicepteurs varieront selon le type de douleur
et les signaux seront, eux aussi, différents.
NOCICEPTION
CIBLES PHARMACOLOGIQUES DE PREMIER ORDRE
GABA–»inhibition d’un système inhibiteur
opiacés inhibe l’excitation du neurone qui transmet de la douleur, GABA via interneurone peut aussi inhiber ça
Les opiacés peuvent aussi favoriser les voies descendantes pour former 5-Ht, NA et inhiber l’excitation ce neurone
LE MARCHÉ DES ANTIDOULEURS
OPIACÉS/OPIOÏDES
Le nombre de prescriptions pour des
opioïdes ne cessent d’augmenter,
surtout depuis l’avènement de
l’oxycodone.
L’oxycodone est désormais l’opioïde
responsable du plus grand nombre
d’abus dans le monde avec des
escalassions comme jamais vue du
nombre de cas d’overdoses
En 2009: 12-14 millions d’utilisateurs
d’héroïne dans le monde (UNODC)
4,860 megatonnes d’opium/année
produites dans le monde.
RÉCEPTEURS OPIOÏDES
signalisation
Les récepteurs aux opiacés sont une famille de 3
membres de type GPCR
* Mu (μ) : μ1 et μ2 (euphorie, analgésie)
* Kappa (κ): κ1, κ2 et κ3 (dysphorie)
* Delta (δ) (euphorie, analgésie)
Ces trois types sont couplés à la signalisation par Gi
- Réduction de l’activité de l’adénylate cyclase
- Diminution des taux d’AMPc
- Sortie de potassium (réduction du potentiel
membranaire; hyperpolarisation)
- Diminution de l’entrée calcique par les canaux
voltage-dépendant (diminue les médiateurs
relâchés)
- Lors d’utilisation chronique, les neurones
s’adaptent et réduisent leurs niveaux d’AMPc à
longs termes et s’y adaptent au point d’en
dépendre.
- Lors de l’arrêt de la prise d’opiacés (ou la prise
d’antagonistes), les taux d’AMPc remontent ce qui
provoque les symptômes de sevrage.
RÉCEPTEURS OPIOÏDES
Distribution
La distribution des récepteurs est
particulièrement étendue dans le
SNC. Particulièrement :
* La moelle épinière
(où le μ prédomine)
* Les fibres nociceptives
(où le μ prédomine aussi)
* Le tronc cérébral (PAG et RF)
* Le système limbique
* Le cortex (où le κ prédomine)
En périphérie, le récepteur μ
(surtout μ2) est aussi présent au
niveau du tractus gastro-intestinal
ce qui occasionne l’un des
principaux effets secondaires des
opiacés: la constipation.
OPIACÉS ET OPIOÏDES
Les composés opioïdes possèdent
le même squelette de base qui est
modifié en position 3, 6 ou 17 pour
générer les différents variants
Structures
Les composés opioïdes possèdent
le même squelette de base qui est
modifié en position 3, 6 ou 17 pour
générer les différents variants
OPIACÉS ET OPIOÏDES
MODIFICATIONS DE LA MORPHINE – L’HÉROÏNE
1874: Acétylation des
groupements hydroxyles de la
morphine produit l’héroïne
– Molécule moins polaire
traversant la barrière hémato-
encéphalique plus facilement
– Rapidement convertie en
morphine monoacétylée, puis
en morphine
effet plus rapide et
puissant que la morphine
au cerveau.
L’utilisation d’une telle stratégie
pharmacologique a permis de
concevoir des opioïdes plus puissants
OPIACÉS ET OPIOÏDES
PHARMACOCINÉTIQUE
Bcp d’enzyme métabolisme opioid
Mutation qui fait que cytochrome métabolise pas ou peu la codéine
PHARMACOLOGIE DES RÉCEPTEURS OPIOÏDES
Inhibition de la nociception
Mu principaux
L’effet analgésique est le
résultat de plusieurs
mécanismes:
Moelle épinière: blocage des
neurones afférents
Via récepteurs mu, delta et
kappa
Cerveau: récepteurs dans différentes
régions connues pour leur fonction
dans la perception de la douleur au
niveau sensoriel (ex. zone périductale)
et émotif (ex. système limbique)
Via récepteurs mu
L’effet de dépendance serait
du à l’action des opiacés sur
système dopaminergique
mésolimbique.
Via récepteurs mu
PHARMACOLOGIE DES RÉCEPTEURS OPIOÏDES
Inhibition de la nociception
L’analgésie médiée par les opiacés et les opioïdes passe par l’inhibition de l’activité
neuronale à plusieurs niveaux:
1. Pré-synaptique
En inhibant l’entrée calcique et en
favorisant la sortie potassique neuronale
ainsi que la production d’AMPc et donc
la sécrétion de neurotransmetteurs
excitateurs.
- Post-synaptique
En modulant négativement la
transmission de l’influx nerveux le long
des neurones
L’analgésie médiée par les opiacés et les opioïdes passe par l’inhibition de l’activité
neuronale à plusieurs niveaux:
3. Par la modulation inhibitrice des (inter-)neurones présynaptiques.
Utilisée par les endorphines des neurones opiacés (CIDN).
EFFETS PHYSIOLOGIQUES DES RÉCEPTEURS OPIOÏDES
Système nerveux central:
Analgésie, sédation,
euphorie, dépression
respiratoire, suppression
de la toux, constriction
pupillaire, rigidité du tronc,
nausées
Cardiovasculaires:
Bradycardie faible,
hypotension en situation
de stress
Gastro-intestinaux:
Constipation et du tonus
musculaire de l’estomac
et des intestins,
sécrétion HCl par
l’estomac, sécrétions
biliaires
Neuroendocriniens:
Hormone antidiurétique, prolactine et somatotropine
LH
Autres:
sécrétions nasales et lacrymales (effets centraux et histaminiques)
Immunitaires (chimiotactisme et production d’Ac)
EFFETS SECONDAIRES DES OPIACÉS
- Généralement l’extension directe des
actions pharmacologiques: - Doses faibles à modérées:
– Somnolence/relaxation
– Pertes d’attention
– Nausées et vomissements
– Bouche sèche
– Constrictions des pupilles
– Constrictions des sphincters - Constipations
- Rétention urinaire
– Hypotension, œdème
– Diminution du rythme respiratoire (apnée) - Danger de dépression respiratoire
UTILISATION DES OPIACÉS EN CLINIQUE
Agonistes forts
Agonistes forts:
– Activent de façon très efficace
les récepteurs opiacés
– Anti-douleurs puissants:
morphine, hydromorphone
(Dilaudid), héroïne, levorphanol
(Levo-dromoran)
– Détoxification: méthadone
(Dolophine)
– Anticholinergiques
(antimuscariniques): meperidine
(Demerol)
UTILISATION DES OPIACÉS EN CLINIQUE
Agonistes faibles
- Agonistes faibles:
– Causent des effets agonistes; mais parce qu’ils peuvent déplacer de
façon compétitive un agoniste fort de son récepteur, il peut en résulter
un effet net moindre de la drogue.
– Antitussif: codéine
* Souvent combiné à l’acétaminophène/acide acétylsalicylique .
– Anti-douleurs faibles: propoxyphène
* Surtout prescrit aux métaboliseurs lents (CYP2D6 déficient) qui
n’arrivent pas à métaboliser la codéine efficacement en sa forme active
(conversion<10%).
– Anti-diarrhée: lopéramide (Imodium)
* Est efficacement pompé hors du SNC par la glycoprotéine P d’où son
effet principalement périphérique et n’occasione donc pas de
dépendance (Contre-indication: inhibiteurs de la glycoprotéine P par
contre)
ENCART: LA GLYCOPROTÉINE P (P-GP)
INTÉRÊT MAJEUR EN PHARMACOLOGIE
- La P-gp est un transporteur
membranaire responsable de
l’export d’une large variété de
molécules. - Responsable de la résistance
aux agents anti-tumoraux, de
certaines intéractions
médicamenteuses
