Chap 2: Effets des anticonvulsants sur canaux ioniques ligand-dépendants Flashcards
Généralités
- Les crises (seizures) sont une partie des manifestations cliniques des épilepsies (conditions sous-jacentes ou se produisent des crises spontanées et récurrentes). Épilepsie si ≥ 2 crises
- Classification selon le type de crise, les troubles de la conscience et le caractère généralisé ou non, l’état intercritique et les manifestations associées, l’étiologie et le retentissement fonctionnel
- 30 % génétiques, 70 % acquises
- Diagnostic: clinique, EEG (aspects divers, valeur diagnostique, témoignent de la synchronisation neuronale), imagerie cérébrale)
Définitions
- poly pointes ondes pendant une crise tonico-clonique
Activité électronique Synchrone vs Asynchrone (épilespie)
. Types de crises
Lui qu’il faut retenir: Generalized seizure
-Tonic-clonic seizures
- Mécanismes
- Le maintien de l’excitation neuronale normale résulte d’un équilibre entre les phénomène d’excitation et d’inhibition
- canaux ioniques potentiel-dépendants, glu, GABA (3 types d’influences)
- Le deuxième aspect pertinent est celui de la synchronisation (par exemple dendrites aberrants
- Le processus qui transforme un réseau neuronal normal en R. hyperexcitable et rend le cerveau vulnérable aux crises est l’épileptogenèse et fait en général intervenir des phénomènes de neuroplasticité
- modifications transcriptionnelles,
- redistribution de molécules de signalisation
- prolifération dendritique ou synaptique
- réponses gliales anormales
- un exemple d’hypersynchronisation (modèle animal: inactivation β3 GABA)
voir notes
Modèles d’étude des anticonvulsivants
- Chocs électriques (crises généralisées): inhibition de l’extension du
membre postérieur est prédictive d’un effet sur les crises partielles et
tonico-cloniques - Pentylènetétrazole (antagoniste récepteur GABA sensibilisation
hippocampique, modèle d’absences) - Kindling (amygdale le plus souvent) : stimulations électriques
subliminales crises d’intensité croissante (facial clonus head
nodding contralateral forelimb clonus rearing rearing and falling) - Modèle de sensibilisation
- Modèles animaux (ex GAERS Genetic Absence Epilepsy Rat from
Strasbourg ): absences - Stimulation électrique focale: crises partielles
Modes d’action de anticonvulsants: généralités
Distinction entre anticonvulsivants (AC) ‘établis’ et nouveaux
-Diminue canaux voltage-dépendants
-Diminue l’excitation par Glu
-Augmente GABA-mediated inhibition
-Limiter action Na+ dépendant qui sont répétés fréquemment
Modes d’action: GABA
- Les BZD et les barbituriques (PB) sont des modulateurs allostériques
positifs de la transmission GABA - Le PB agit par un site différent
- durée d’ouverture du canal augmentée
- effets de renforcement plus marqués
- sécurité moins bonne
- de plus, problèmes pharmacocinétiques spécifiques (induction CYP2B6)
Modes d’action: GABA
2e exemple d’effet:
- L’Acide valproïque augmente les taux et le turn over du GABA
(inhibition de la GABA-transaminase ou GABA-T, stimulation GAD,
inhibition de la recapture)
Molécule qui inactive le GABA donc augmente la [GABA]
Exemple de Rx (Modes d’action: GABA)
- Vigabatrin: inhibition de la GABA-T (Sabril)
- Tiagabine (Gabitril) : inhibition de la recapture gliale et neuronale
- Gabapentine (Neurontin): analogue GABA sans affinité pour les GABA-R… augmentation de la synthèse du GABA par un effet indirect (induction de la GAD)
- Topiramate (Topamax): modulation efficacité GABA par un site
spécifique + augmentation des concentrations de GABA
Mode d’action GABA (4 effets)(EXAM)
-Facilitation synthèse (pré-syn) —»effet sur GAD
-Inhibition sur métabolisme (pré-syn)—»effet sur GABA
-Inhibition de la recapture(pré-syn)—-»effet sur transporteur
-Modulation allostérique positive (post-syn)
Modes d’action: AAE (a-a excitateur)-Modèles pré cliniques
– l’apparition de crises après traumatisme cérébral (perte d’inhibition GABAergique) est inhibée par l’administration d’antagonistes NMDA (l’influx calcique NMDA dépendant
entrainerait une déphosphorylation des GABAR avec efficacité)
– agonistes R. ionotropiques sont impliqués dans la genèse (KAR) ou la diffusion (AMPAR) des crises épileptiques (CE)
– surrégulation des AMPAR et NMDAR et efficacité d’antagonistes NMDA (MK801) surtout à la phase tardive
(de type état de mal épileptique)
KAR et AMPA: récepteur qui agissent en présence de ces 2 ligands
Modes d’action: AAE (a-a excitateur)-Modèles pré cliniques (4 aspects)
-NMDA—»antagoniste crise
-KAR—»génèse de crise
-AMPA—»diffusion
-État du mal—»Augmente tau NMDA et AMPA
Modes d’action: AAE (a-a excitateur)-Effet glutamatergique de certaines drogues antiépileptiques
- topiramate: antagonisme KAR et AMPAR
- felbamate: antagonisme NMDA
- lamotrigine: une partie des effets serait sous-tendue par blocage des canaux Na+/Ca++ qui inhiberait la libération de Glu (effet indirect) + effet inhibiteur AMPA
Aspects physiopathologiques : excitotoxicité (généralités)
- Toxicité neuronale induite par des niveaux élevés d’AAE
- eg dans les états de mal épileptiques
- ou dans l’ischémie (statut énergétique glial compromis, inversion du transport membranaire et ↑↑ des [Glu extracellulaires]
