GABA, Anxiété, BZD et Éthanol Flashcards
GAD enzyme pour produire du GABA
GABA=1er NT inhibiteur
Fait a partir de Glu par GAD
Type de GAD
Il y a gène GAD67 et GAD65
-GAD67 pour 80% prod GABA cerveau
pool cyto=GAD67
pool vésiculaire = GAD67 et GAD65
Impact si enlève ou diminue GAD67
-Léthal si enlève ce gène. SI on enlève GAD65—»en vie mais épilepsie
-Si diminue au niv hippocampique et cortical—-»schizo
Décrit Récepteur GABA-A
-Hétéro-pentamères
-5 sous-u à 4 STM
-Composition des sous-u donne des indices sur comment on va les utiliser (localisation et/ou Pharmaco)
a1-4 lie BZD mais pas 5 et 6
a1= 50% récepteurs cérébral
Distinction sous-u alpha tonique vs phasique
Récepteur alpha sont lié avec sous-unité bêta et gamma
*Laisse passer le Cl- pour hyperpolariser
*α1 à 3 sont à la fente synaptique et font l’inhibition phasique
*α4 à 6 sont des récepteur extrasynaptique—»inhibition tonique (moins intense, mais plus prolongé
BZD: propriétés cliniques communes
- Anxiolytiques
- Hypnotiques
- Anticonvulsivantes
- Myorelaxantes
- …amnésiantes
- et risques communs:
– accoutumance, dépendance, sevrage
Z-drugs (autres Rx que BZD)
- Zolpidem, zopiclone, zaleplon (celui-là est hypnotique)
- Structure non BZD
- Mode d’action, effets secondaires et risques très analogues
Patch clamp (enregistrer courant ionique de la membrane)
* 2 Configurations
cellule attachée:
1.Pipette et contact entre pipette et membrane
2. Moyenne succion
cellule entière:
1.Pipette contact avec membrane
2.Grande succion (brise membrane)
3.Le cytoplasme est continuellement en contact avec la pipette
Outside-out recording:
4. Enlève pipette et la membrane arrachée fait un anneau
5.Le domaine extracell est accessible
Inside-out recording
1. Arrache direct un bout de membrane
2.Le domaine cytoplasmique est accessible et exposé à air
Décrit Benzodiazépines (BZD)
- Les BZD sont des modulateurs allostériques du complexe GABA/canal chlore
- Pas d’effet propre en l’absence de GABA
- deux effets distincts
– augmentation de l’affinité du GABAR pour le GABA
– effets sur le courant chlore (meilleur hyperpolarisation)
Utilisation BZD pour la mémoire
– vis à vis du site BZD des antagonistes simples (ie bloquent la liaison des BZD)
– des agonistes inverses (se lient au site et exercent une modulation négative sur le courant chlore)
– ainsi que des régulateurs orthostériques (GABA mimétiques ex muscimol, ou antagonistes ex bicuculline)
Pour relations structures-activité
– les BZDs s’associent aux sous-u ; les complexes comprenant sous-u α2, 3, 4 seraient à l’origine des effets myorelaxants, ataxiants et anxiolytiques (“BZ2”)
– les complexes comprenant α1: effets anticonvulsivants et amnésiants (“BZ1”)
*a5 et a6 ne se lie pas avec BZD!
Effets des BZD au SNC
Amygdale, cortex orbito-frontal, insula
E. anxiolytiques et sédatifs (BZ2)
Effets des BZD au SNC
Cortex, hippocampe
Confusion, amnésie, anticonvulsivant
BZ1
Effets des BZD au SNC
Moelle, cervelet, tronc cérébral
E. myorelaxants
Effets des BZD au SNC
Aire tegmentale ventrale, n. accumbens
Abus, dépendance
Définit Peur et Anxiété (Troubes anxieux)
- Peur: réponse physique et émotionnelle à une menace
- Anxiété: malaise psychique dû à l’anticipation d’un danger réel ou imaginaire; état affectif caractérisé par un sentiment d’insécurité, de trouble diffus.
Problème avec ethanol chez humain
-Usage/abus ; dépendance ; sevrage
Effets clinique éthanol
- aigus: sédation (0.5 – 1.5 g/l), incoordination (1.5 – 2), ivresse aigüe (1.5 - 3) coma (4), mort ; variabilité individuelle majeure
- effets comportementaux bien connus: sociabilité, désinhibition, comportements à risque, délinquance
- Effets cumulatifs pleïotropes
- gastrite, pancréatite
- stéatose, hépatite, cirrhose
- cardiomyopathie
- problèmes neurologiques périphériques (neuropathie) et centraux (diverses formes d’encéphalopathies alcooliques)
- effets métaboliques (carences vitaminiques B1, B6, B12), hypertriglycéridémie,diabète
- création d’une dépendance physique avec signes de retrait (tremblements, sudation, confusion, hallucinations, convulsions) et éventuellement delirium tremens
Ethanol: quelques effets neurochimiques
- Ethanol et GABA
- Il existe clairement un effet agoniste sur le courant Cl- avec une stimulation de + 100 % a
concentrations cliniquement pertinentes, partiellement antagonisé par la picrotoxine (antagoniste GABA-A). - effet préférentiel sur les récepteurs extrasynaptiques (sous tendant effet tonique) dans la gamme de concentration 1-50 mM
*Différence avec les BZP - Plus spécifiquement, effets de l’éthanol a concentrations sous-
anesthésiques seraient supportés par les ss-unités α4β3δ qui sont représentatives des récepteurs GABA-A extrasynaptiques (comprenant une unité δ; cet effet est antagonisé par l’ imidazobenzodiazepine Ro15-4513
Les effets anxiolytiques Éthanol
semblent liés à la facilitation de la transmission
GABAergique au niveau de l’amygdale
Effets renforçateurs
- Localisation de la région anatomique où s’exercent les effets renforçateurs de
l’éthanol (ie ce qui incite à poursuivre la consommation) - Interférence ARN (siRNA inactivant la sous unité )
- Injections stéréotaxiques dans diverses parties du noyau accumbens
- région fortement impliquée dans les effets des molécules à potentiel addictif (alcool,
tabac, psychostimulants, opiacés ….)
*(shell (préférentiellement impliquée dans les effets renforçateurs) opposé à core
(qui pourrait potentiellement avoir un effet de contrôle sur shell dans certains
contextes)
Expériences avec Éthanol
-Confirmation de la localisation des microinjections
-Confirmation de l’inhibition de l’expression de la sous unité delta
-Effet limité à la partie médiale de la shell ; aucun
effet des injections au niveau ventral et latéral, ni
des injections dans core
Éthanol et autres effets GABAergiques
-inhibition des récepteurs GABA-B (facilitation de la libération)
GABA-B sont des autorécepteur que l’éthanol inhibe . Il y a donc libération GABA + intense, car pas d’autorégulation. On potentialise le neurone post-synaptique
- Effets glutamatergiques de l’éthanol
- L’éthanol a globalement un effet inhibiteur sur la transmission Glu (amygdale,n. accumbens) en administration aigüe
- Au niveau présynaptique, tendance à augmentation de la libération de glutamate qui devient significative en administration chronique (Il existe en outre un clair effet inhibiteur direct sur R. NMDA, AMPA, KA (et courants associés : voir après))
Effets glutamatergiques de l’éthanol : récepteurs
Inhibition des EPSC et de l’effet du NMDA dialysé (aigu + répété)
*éthanol inhibe transmission de Glu
Ainsi, bcp de Glu augmente dans fente synaptique , car on peut pu éliminer le Glu
L’administration chronique de l’éthanol
*modifications plastiques du GABAR (diminution expression a1 et augmentation a4) : globalement, diminution du tonus inhibiteur GABAegique après intoxication chronique
*Et augmentation de la transmission Glu/NMDA
*Donc induction d’un état hypo GABA/hyper NMDA que vient partiellement compenser la réintoxication régulière
*Contraire que aigue: baisse NMDA et en chronique on augmente NMDA
