GABA, Anxiété, BZD et Éthanol

Question 1

GAD enzyme pour produire du GABA

Answer 1

GABA=1er NT inhibiteur
Fait a partir de Glu par GAD

Question 2

Type de GAD

Answer 2

Il y a gène GAD67 et GAD65
-GAD67 pour 80% prod GABA cerveau
pool cyto=GAD67
pool vésiculaire = GAD67 et GAD65

Question 3

Impact si enlève ou diminue GAD67

Answer 3

-Léthal si enlève ce gène. SI on enlève GAD65—»en vie mais épilepsie

-Si diminue au niv hippocampique et cortical—-»schizo

Question 4

Décrit Récepteur GABA-A

Answer 4

-Hétéro-pentamères
-5 sous-u à 4 STM
-Composition des sous-u donne des indices sur comment on va les utiliser (localisation et/ou Pharmaco)

a1-4 lie BZD mais pas 5 et 6
a1= 50% récepteurs cérébral

Question 5

Distinction sous-u alpha tonique vs phasique

Answer 5

Récepteur alpha sont lié avec sous-unité bêta et gamma
*Laisse passer le Cl- pour hyperpolariser
*α1 à 3 sont à la fente synaptique et font l’inhibition phasique
*α4 à 6 sont des récepteur extrasynaptique—»inhibition tonique (moins intense, mais plus prolongé

Question 6

BZD: propriétés cliniques communes

Answer 6

• Anxiolytiques
• Hypnotiques
• Anticonvulsivantes
• Myorelaxantes
• …amnésiantes
• et risques communs:
  – accoutumance, dépendance, sevrage

Question 7

Z-drugs (autres Rx que BZD)

Answer 7

• Zolpidem, zopiclone, zaleplon (celui-là est hypnotique)
• Structure non BZD
• Mode d’action, effets secondaires et risques très analogues

Question 8

Patch clamp (enregistrer courant ionique de la membrane)
* 2 Configurations

Answer 8

cellule attachée:
1.Pipette et contact entre pipette et membrane
2. Moyenne succion

cellule entière:
1.Pipette contact avec membrane
2.Grande succion (brise membrane)
3.Le cytoplasme est continuellement en contact avec la pipette

Outside-out recording:
4. Enlève pipette et la membrane arrachée fait un anneau
5.Le domaine extracell est accessible

Inside-out recording
1. Arrache direct un bout de membrane
2.Le domaine cytoplasmique est accessible et exposé à air

Question 9

Décrit Benzodiazépines (BZD)

Answer 9

• Les BZD sont des modulateurs allostériques du complexe GABA/canal chlore
• Pas d’effet propre en l’absence de GABA
• deux effets distincts
  – augmentation de l’affinité du GABAR pour le GABA
  – effets sur le courant chlore (meilleur hyperpolarisation)

Question 10

Utilisation BZD pour la mémoire

Answer 10

– vis à vis du site BZD des antagonistes simples (ie bloquent la liaison des BZD)
– des agonistes inverses (se lient au site et exercent une modulation négative sur le courant chlore)
– ainsi que des régulateurs orthostériques (GABA mimétiques ex muscimol, ou antagonistes ex bicuculline)

Question 11

Pour relations structures-activité

Answer 11

– les BZDs s’associent aux sous-u ; les complexes comprenant sous-u α2, 3, 4 seraient à l’origine des effets myorelaxants, ataxiants et anxiolytiques (“BZ2”)
– les complexes comprenant α1: effets anticonvulsivants et amnésiants (“BZ1”)

*a5 et a6 ne se lie pas avec BZD!

Question 12

Effets des BZD au SNC
Amygdale, cortex orbito-frontal, insula

Answer 12

E. anxiolytiques et sédatifs (BZ2)

Question 13

Effets des BZD au SNC
Cortex, hippocampe

Answer 13

Confusion, amnésie, anticonvulsivant
BZ1

Question 14

Effets des BZD au SNC
Moelle, cervelet, tronc cérébral

Answer 14

E. myorelaxants

Question 15

Effets des BZD au SNC
Aire tegmentale ventrale, n. accumbens

Answer 15

Abus, dépendance

Question 16

Définit Peur et Anxiété (Troubes anxieux)

Answer 16

• Peur: réponse physique et émotionnelle à une menace
• Anxiété: malaise psychique dû à l’anticipation d’un danger réel ou imaginaire; état affectif caractérisé par un sentiment d’insécurité, de trouble diffus.

Question 17

Problème avec ethanol chez humain

Answer 17

-Usage/abus ; dépendance ; sevrage

Question 18

Effets clinique éthanol

Answer 18

• aigus: sédation (0.5 – 1.5 g/l), incoordination (1.5 – 2), ivresse aigüe (1.5 - 3) coma (4), mort ; variabilité individuelle majeure
• effets comportementaux bien connus: sociabilité, désinhibition, comportements à risque, délinquance
• Effets cumulatifs pleïotropes
• gastrite, pancréatite
• stéatose, hépatite, cirrhose
• cardiomyopathie
• problèmes neurologiques périphériques (neuropathie) et centraux (diverses formes d’encéphalopathies alcooliques)
• effets métaboliques (carences vitaminiques B1, B6, B12), hypertriglycéridémie,diabète
• création d’une dépendance physique avec signes de retrait (tremblements, sudation, confusion, hallucinations, convulsions) et éventuellement delirium tremens

Question 19

Ethanol: quelques effets neurochimiques

Answer 19

• Ethanol et GABA
• Il existe clairement un effet agoniste sur le courant Cl- avec une stimulation de + 100 % a
  concentrations cliniquement pertinentes, partiellement antagonisé par la picrotoxine (antagoniste GABA-A).
• effet préférentiel sur les récepteurs extrasynaptiques (sous tendant effet tonique) dans la gamme de concentration 1-50 mM
  *Différence avec les BZP
• Plus spécifiquement, effets de l’éthanol a concentrations sous-
  anesthésiques seraient supportés par les ss-unités α4β3δ qui sont représentatives des récepteurs GABA-A extrasynaptiques (comprenant une unité δ; cet effet est antagonisé par l’ imidazobenzodiazepine Ro15-4513

Question 20

Les effets anxiolytiques Éthanol

Answer 20

semblent liés à la facilitation de la transmission
GABAergique au niveau de l’amygdale

Question 21

Effets renforçateurs

Answer 21

• Localisation de la région anatomique où s’exercent les effets renforçateurs de
  l’éthanol (ie ce qui incite à poursuivre la consommation)
• Interférence ARN (siRNA inactivant la sous unité )
• Injections stéréotaxiques dans diverses parties du noyau accumbens
• région fortement impliquée dans les effets des molécules à potentiel addictif (alcool,
  tabac, psychostimulants, opiacés ….)
  *(shell (préférentiellement impliquée dans les effets renforçateurs) opposé à core
  (qui pourrait potentiellement avoir un effet de contrôle sur shell dans certains
  contextes)

Question 22

Expériences avec Éthanol

Answer 22

-Confirmation de la localisation des microinjections
-Confirmation de l’inhibition de l’expression de la sous unité delta
-Effet limité à la partie médiale de la shell ; aucun
effet des injections au niveau ventral et latéral, ni
des injections dans core

Question 23

Éthanol et autres effets GABAergiques

Answer 23

-inhibition des récepteurs GABA-B (facilitation de la libération)

GABA-B sont des autorécepteur que l’éthanol inhibe . Il y a donc libération GABA + intense, car pas d’autorégulation. On potentialise le neurone post-synaptique

Question 24

14. Effets glutamatergiques de l’éthanol

Answer 24

• L’éthanol a globalement un effet inhibiteur sur la transmission Glu (amygdale,n. accumbens) en administration aigüe
• Au niveau présynaptique, tendance à augmentation de la libération de glutamate qui devient significative en administration chronique (Il existe en outre un clair effet inhibiteur direct sur R. NMDA, AMPA, KA (et courants associés : voir après))

Question 25

Effets glutamatergiques de l’éthanol : récepteurs

Answer 25

Inhibition des EPSC et de l’effet du NMDA dialysé (aigu + répété)
*éthanol inhibe transmission de Glu

Ainsi, bcp de Glu augmente dans fente synaptique , car on peut pu éliminer le Glu

Question 26

L’administration chronique de l’éthanol

Answer 26

*modifications plastiques du GABAR (diminution expression a1 et augmentation a4) : globalement, diminution du tonus inhibiteur GABAegique après intoxication chronique
*Et augmentation de la transmission Glu/NMDA
*Donc induction d’un état hypo GABA/hyper NMDA que vient partiellement compenser la réintoxication régulière
*Contraire que aigue: baisse NMDA et en chronique on augmente NMDA