Antidépresseurs Flashcards
Principes généraux du traitement (statistiques et faits)
amélioration de 60-70% avec traitement actif en 8 semaines
1/3 avec le placebo
10% des patients rechutent entre 6 mois et un an sous
traitement actif vs 50 % s’ils sont passés au placebo à 6 mois
après réponse initiale positive
la probabilité de ne pas obtenir une rémission augmente en
fonction du nombre d’épisodes passés (de 60 à 70%)
Principes généraux du traitement des antidépresseurs (il y en 3)
-Viser non seulement l’amélioration symptomatique mais la
rémission (ie minimiser les symptômes résiduels) afin de
permettre un rétablissement optimal
-Traiter suffisamment longtemps 6-12 mois après résolution des
symptômes pour éviter la rechute (réapparition des
symptômes avant la rémission complète) et la récidive
(réapparition après la rémission)
-En général 6 mois dans les formes d’évolution simple, un an si 1ère récidive ou formes compliquées, souvent traitement de maintenance prolongé ou définitif après le 3ème épisode
Physiopathologie (les 4 faits)
1) théorie de la déplétion monoaminergique: tonus 5HT, NA,DA serait insuffisant (effets répliqués par les expériences de déplétion)
-5HT: sérotonine
-NA: noradrénaline
DA: dopamine
2) hypersensibilité des récepteurs post-synaptiques (plus difficile à
tester expérimentalement; essais avec des agonistes 5HT ou NA)
3) théorie neurotrophique: diminution des taux de BDNF (le plus étudié)
BDNF: ‘amélioration de la fonction et de la croissance de vos neurones
4) neurogénèse de novo serait insuffisante
-5HT: sérotonine
-NA: noradrénaline
DA: dopamine
Ce qu’ils font?
5HT: Impulsivité et douleur morale
NA: Vigilance
DA: Plaisir, Drive et énergie
Fait déplétion monoaminergique
Déplétion monoaminergique (manipulation de l’apport alimentaire) augmente les
scores de dépression notamment chez les patients ayant des ATCDs
dépressifs, et provoque une rechute rapide chez les patients traités)
ATCD: Humeur dépressive
Grandes classes d’antidépresseurs (il y en a 4)
chiffre = ordre chrono
Inhibiteurs mixtes (5HT/NE) IRSN (4)
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la 5HT (ISRS) (3)
Tricycliques (2)
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
Autre chose qu’on peut faire contre dépression
électroconvulsivothérapie: stimulation magnétique transcranienne (épilepsie controlée)
Traitements adjuvants: lithium, h Thyroïdiennes, antipsychotiques de 2ème génération
psychothérapie
ISRS faits amp
Niveau de prescription extraordinaire
Indications dans l’anxiété, les troubles du comportement alimentaire, le syndrome prémenstruel
Propriété commune : blocage du SERT… (transporteur sérotonine et on bloque recapture)
Augmentation des 5HTe à ces deux niveaux dans un contexte
d’hypersensibilité des récepteurs post- mais aussi pré-synaptiques notamment 5HT1a (couplage Gi/o, diminution de la fréquence de décharge des N.) sérotonine va s’auto-inhiber
Les 2 événements ISRS
Premier évènement : désensibilisation des 5HT1a somato-dendritiques
ce qui lève le “frein” sur la synthèse et la libération de 5HT
Deuxième évènement: ↑5HT synaptiques, engagement et désensibilisation des récepteurs postsynaptiques (5HT2a, 2c et 3)—»RCPG les 2 premiers et canaux vomissement
Effets primaires ISRS (effet thérapeutique)
Effet thérapeutique (lié à la désensibilisation des R postsynaptiques):
amélioration des symptômes tels que humeur déprimée, culpabilité,
anxiété, irritabilité. Peu d’effet sur le ralentissement psychomoteur,
l’anhédonie ou les signes neurovégétatifs qui sont plutôt NA/DA
Effets secondaire ISRS
(phase aigüe, tendent à désensibiliser)
- anxiété: 5HT2a,c
- effets moteurs (5HT2a/c mésencéphaliques (ou sur interneurones
GABA) diminuent la libération de DA striatale): parkinsonisme,
akathisie - nausées, vomissements, anorexie: 5HT3 hypothalamiques
EXAM: pas de spécificité d’action provoquant événements désagréables
Vrai ou faux: les six Rx de cette classe ont des caractéristiques spécifiques et
spécificité variable dans l’inhibition de la recapture
Vrai
paroxetine Propriétés: (ISRS)
pharmacologie un peu plus complexe
IR NE à fortes doses
effet anticholinergique modéré (sédation, risque confusionnel,
effet rebond plus prononcé)
Effet inhibiteur de la NOS (effets IIaires sexuels ?)
Citalopram et escitalopram (ISRS)
S et R se complémente
Escitalopram: Inhibition récepteur SERT donc 5-HT à peu près pur
Citalopram: Antihistaminique, antagonise les effets de S sue SERT. Effets peu consistant à faible dose et à forte dose favorise le escitalopram
Comment réduire effets secondaire avec les IRSN
ISRN développés après les TCs pour diminuer effets IIaires en faisant des drogues plus “propres”… mais au détriment de l’efficacité notamment dans les situations de 2ème ligne
D’ou l’idée de rechercher des molécules ciblant 2 (5HT NE) voire 3
(DA) systèmes monoaminergiques
Action général des IRSN (molécules qu’ils visent)
effet sur 5HT et NE intrinsèque à la molécule
Au niveau frontal, les DAT sont très rares, recapture de DA se
fait surtout par NET (pour lequel DA a une affinité supérieure à
NE…) donc le blocage du NET se traduit aussi par un effet
dopaminergique frontal indirect (pas d’effet au niveau striatal)
Les effets des IRSN résultent de quel effet
NE/DA (absence d’affect positif, ralentissement psychomoteur) en plus de l’amélioration
du “syndrome de privation 5HT” (excès d’affect négatif).
effet énergie et humeur
Spectre efficacité IRSN (effets secondaire négatifs)
Spectre d’efficacité est donc en théorie plus large, et effets
secondaires en rapport (notamment en phase initiale du
traitement)
- réactivation anxieuse voire agitation (adrénaline effet pro-anxiété)
- augmentation de la pression artérielle (à cause de NA)
venlafaxine Propriétés (IRSN):
IR5HT présent dès les faibles doses (37.5); IRNE à doses plus fortes (eg 150 mg)
Efficacité dans les formes résistantes et maintien de la réponse semblent supérieurs aux ISRS donc argument pour le double mécanisme (1er de cette classe)
courbe dose réponse très étalée (75 à 425 mg/j)
effets secondaires nets en début de traitement, tendent à
s’atténuer
risque réel d’augmentation de la PA
Syndromes de sevrage parfois spectaculaires
Bénéfice net de la forme XR
bupropion Propriétés (IRSN):
IRNE # IRDA,effets relativement faibles, mais métabolites plus actifs (6OH)
Etudes d’imagerie suggèrent une occupation des sites
DAT de l’ordre de 10-30% (effet dose réponse peu connu
pour ces transporteurs, seuil probablement plus bas que
pour les IR5HT (ou 90 % semblent nécessaires))
Effet stimulant (prise en première partie de journée), peu
d’effets secondaires sexuels
Antagonistes alpha2 effets
effets AD sans inhibition de la recapture
Antagonistes alpha2 mirtazapine effet primaire
Effet primaire blocage alpha2 (autorécepteur présynaptique sur
neurones NE et hétérologue sur les N 5HT)
Donc effet désinhibiteur sur libération de NE et 5HT
EXAM voir p.20 pp
oui
Antagonistes alpha2 mirtazapine
effet non spécifique
Effet non spécifique de libération de la 5HT mais blocage des
5HT2a,c : augmentation de DA/NE et 5HT3
donc le résultat net est un effet 5HT1a: effet + sur libération de la DA
Antagonistes alpha2 mirtazapine
Les effets adrénolytiques
Les effets adrénolytiques alpha2 et inhibition 5HT2a,c sont partagés par les antipsychotiques de deuxième génération notamment la
quétiapine
Antagonistes alpha2 mirtazapine
AD à dose faible à moyenne (300-600 mg), antipsychotique 450-1200 mg/j
Antidépresseurs classiques
IMAO
Première classe utilisée;
inhibe monoamine oxydase
découverte fortuite par recherche d’effet antituberculeux (iproniazide)
Inhibiteurs non spécifiques et irréversibles IMAO (généralités)
liaison
covalente, persistant jusqu’au remplacement de la molécule,
impossibilité de compétition de la part du susbstrat.
De plus, propriétés amphétaminiques à fortes doses
Nardil Parnate et Marplan
Inhibiteurs spécifiques IMAO (2)
MAO-A moclobémide (AD)
MAO-B rasagiline, sélégiline (Parkinson)
Neurochimie : MAO
Responsable de la majeure partie de l’inactivation
enzymatique de la DA (95 % dans conditions
normales)
* Deux gènes apposés sur le bras court du
chromosome X MAO A et B
* Localisation intracellulaire (face cytoplasmique
mitochondriale)
* Cofacteur FAD, production d’une molécule H2O2
par molécule de DA catabolisée
* La DA et la tyramine sont un substrat pour les
deux formes (autres monoamines: MAO A)
* Polymorphismes impliqués dans divers traits de
personnalité (antisocial, recherche de nouveauté)
Les effets sur les concentrations de MA
IMAO-A: NE, 5HT à haute dose
IMAO-B: effet DA à haute dose
IMAO NS: forte augmentation des 3 amines
Les obstacles à l’utilisation des IMAO: l’effet fromage
Contenu alimentaire en tyramine (bière en fût, fromage, abats, fèves, soja) :
normalement dégradé par MAO-A. Dans le cas contraire, déplacement NE et
effets pressifs. Donc précautions diététiques et surveillance PA: effet plus
prononcé avec IMAO irréversibles mais non absents avec moclobémide par
exemple.
SOLUTIONS:
Autre système: délivrance transdermique: minimise l’effet IMAO au niveau
intestinal tout en préservant l’effet cérébral
Ce système multiplie par 8 (10 80 mg) les taux de tyramine nécessaires
pour induire une réponse pressive (un repas riche en tyramine contient 40 mg
env.)
augmentation NA extracell= hypertension
IMAO Précautions de principe avec
- éphédrine et dérivés
- stimulants (AMPH et MPH)
- autres AD
- anorexigènes (sibutramine)
IMAO Avec les ISRS, opioïdes, carbamazépine
- risque de syndrôme sérotoninergique
(trémulations, diaphorèse, hyperthermie, coma, convulsions,
mort)
effet synergique de l’IR5HT et de l’inhibition de la MAO-A
Antidépresseurs classiques
tricycliques
Propriétés:
anti-histaminique
bcp toxicité
multiples effets secondaires, notamment sédation, risque
épileptogène et effets Ach, troubles de la conduction et du
rythme cardiaques
Mode d’action commun des traitements antidépresseurs ? phase aigue
A la phase aigüe, les traitements AD disponibles augmentent les concentrations
extracellulaires des monoamines
Cet effet est nécessaire à l’efficacité du traitement (cf expériences de déplétion)
Mais sa chronologie (saturation des transporteurs) ne suit pas celle de l’amélioration
clinique (1 à 3 semaines suivant produit et circonstances cliniques)
2ème effet commun: Mode d’action commun des traitements antidépresseurs ?
désensibilisation / sous régulation des récepteurs (densité récepteur)
démontré pour le 5HT1a (présynaptique)
effet homogène robuste sur le récepteur beta2 adénergique
pour le 5HT2a, discordance entre effet des AD (sous-régulation et
désensibilisation) et des ECT (sur-régulation en général mais perte d’efficacité
fonctionnelle au niveau du cortex préfrontal)
Arguments treatments antidépresseurs
Effet sur les molécules trophiques
le plus étudié est le BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor)
Les traitements antidépresseurs efficaces (y compris ECT) augmentent en administration chronique les niveaux de BDNF (notamment hippocampe et
cortex frontal)
Les niveaux de BDNF diminuent dans les modèles animaux de stress chronique et de dépression
Les niveaux de BDNF sont diminués dans le cerveau des patients suicidés
Les niveaux de BDNF sont augmentés dans l’hippocampe des patients traités par A/D au moment du décès
L’injection de BDNF aurait un effet “AD like”
Certains polymorphismes (SNP) du gène codant pour le BDNF sont associés à la réponse au traitement
Les taux circulants de BDNF sont augmentés par les traitements AD (signification incertaine)
En aval BDNF
la neurogénèse
L’hippocampe et le bulbe olfactif sont les deux régions ou la neurogénèse est la plus importante chez l’adulte
La neurogénèse au niveau de l’hippocampe est perturbée par le stress chronique,
l’inactivation du BDNF, et stimulée par les antidépresseurs et les ECTs
Chez le rongeur, l’inactivation de la neurogénèse par irradiation céphalique prévient l’effet AD
Effets neurobiologiques du stress social méthodes
- Stress social (séparations répétées 2 jours/semaine) chez macaques
femelles - Evaluation de la neurogénèse hippocampique dans différentes
conditions expérimentales (marquage BrdU) - Une première chez le primate (anciennement étudié chez le rongeur):
intérêt car cycle cellulaire plus long, meilleure validité
comportementale (affiliation, vigilance, anhédonie, autonomie,
exploration, dominance/subordination) - Comportement “dépressoïde” évalué par
- anhédonie
- ↓ statut hiérarchique (↓ estime de soi ?)
Effets neurobiologiques du stress social
- Les traitements antidépresseurs
(ECT, fluoxétine) augmentent la
neurogénèse hippocampique - améliorent les items
comportementaux dépressifs - Relation entre les 2 phénomènes ?
- Irradiation céphalique 20 Gy
- Pas d’effets comportementaux
spécifiques à ces doses d’irradiation
Autre effet stress social
Diminution de la neurogénèse (BrDU): - 90%; pas d’autre effet
histologique repérable (nécrose, inflammation).
- Inhibition de l’effet des ECT sur anhédonie et place hiérarchique
