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Pharmacologie du système nerveux > Parkinson , Antipsychotique et TDAH > Flashcards

Parkinson , Antipsychotique et TDAH Flashcards

1
Q

Dopamine: Aspects fonctionnels

A
  • Contrôle moteur
  • Apprentissage, mémorisation
    – Mémoire procédurale
  • Autres aspects cognitifs : mémoire spatiale en
    relation avec l’hippocampe
  • Phénomènes de récompense et de punition (n
    accumbens)
  • Signalisation de la nouveauté
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2
Q

Maladie de Parkinson et symptôme

A
  • Maladie neurodégénérative liée à la perte progressive des
    neurones dopaminergiques de la SN
  • Prévalence 100-150/100 000
  • Triade symptomatique (début 50-65 ans)
    – Tremblement de repos 3 Hz
    – Rigidité
    – Bradykinésie, difficultés à initier le mouvement

– Problèmes de démarche
– Humeur, cognition

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3
Q

Etiologie

A

– Cause inconnue dans la plupart des cas
– Pour la forme sporadique:
* Facteur épidémiologique le plus accepté: exposition aux
pesticides (roténone, MPP+: Inhibition du complexe I
mitochondrial), mais aussi dérivés chlorés, manganèse
* Traumatismes (boxeurs)
* Participation possible du stress oxydatif à ces phénomènes
* Facteurs protecteurs :
– tabac,
– café,
– exercice physique
– alimentation

↳protege duParkinson)

(végétale)

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4
Q

Pathologie (effets cerveau) Parkinson

A

– Perte de la population des neurones pigmentées de la SNc
– Présence de corps de Lewy (agrégats de synucléine)

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5
Q

Schema

A

Métaux et traumatisme–» affecte RGS

Age —-»affecte fonctionnalité mitochondirale et processus autophagique

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6
Q

Bases du traitement pharmacologique Parkinson (4) ce qu’on utilise

A

– Anticholinergiques (Ach antagonise effet de la DA au niveau striatal par
récepteurs muscariniques)

– Agonistes dopaminergiques D2 plus ou moins sélectifs (vs D1 ou D3):
cabergoline, pramipexole, ropinirole
– Levodopa: précurseur de la DA, passe la BHE, en général administrée avec des
inhibiteurs périphériques de la décarboxylase des acides aminés aromatiques
(AADC ; ex bensérazide) qui permettent de cibler l’augmentation de synthèse
de DA au niveau du SNC

– Inhibiteurs de la MAO ((ex selegiline)
ou de la COMT (ex tolcapone) qui sont
des agonistes dopaminergiques indirects
de même que l’amantadine (facilite la
libération de DA)

pp page 12

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7
Q

Principes du traitement (DOPA info)

A
  • La DOPA reste la base du traitement et le seul recours
    (médicamenteux) dans les formes évoluées de la maladie
  • 2 problèmes:
    – complications spécifiques notamment effets on/off et dyskinésies
    (pharmacocinétique et hypersensibilité post synaptique)
    – Impact possible sur l’histoire naturelle de la maladie (accélération
    de la perte neuronale, notamment par l’induction d’un stress
    oxydatif accru)
  • D’où l’intérêt de l’utilisation des agonistes DA qui sont
    clairement (in vitro) neuroprotecteurs
  • Stratégies neuroprotectrices: vitamine E, oméga3 (maladie
    devient clinique après perte de 70% des neurones de la SN)
  • Autres stratégies: pallidotomie, stimulation STN
  • Thérapie cellulaire
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8
Q

Antipsychotiques généralité année

A
  • Effet anti D2 mis en évidence en 1964
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9
Q
  • Effets cliniques antipsychotiques
A

– Sont essentiellement efficaces sur les
symptômes psychotiques (S. dits positifs de la
schizophrénie (hallucinations, délire,
désorganisation et agitation): antipsychotiques

– Efficaces sur les états d’agitation (effet sédatif):
tranquillisants majeurs

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10
Q

Antipsychotiques Principales indications cliniques

A

– Psychoses
– États d’agitation
– Traitement curatif des états maniaques de la
maladie affective bipolaire
– Schizophrénie (traitement des
symptômes/prévention des rechutes)

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11
Q

Antipsychotiques APGs & ADGs mode action et parler des générations

A
  • Mode d’action commun: antagonisme du
    récepteur dopaminergique D2 (vrai pour
    tous les APs disponibles actuellement).
  • On distingue antipsychotiques de première
    génération (APGs ou typiques ou
    conventionnels) (ex halopéridol) et de
    deuxième génération (ADGs ou atypiques)
    (ex clozapine, olanzapine) ; 3ème génération:
    agonistes partiels (ex aripiprazole)
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12
Q

Quelles sont les différences mécanistiques
entre APGs et ADGs ?

A
  • 2 théories distinctes (et pas nécessairement
    incompatibles)
  • L’affinité 5HT2a
  • La dissociation rapide clu récepteur

voir pp 24

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13
Q

Antipsychotiques APGs & ADGs dissociation

A
  • La dissociation rapide: les ADGs se dissocient
    plus vite du DRD2 ; il peut donc y avoir une
    compétition entre DA et l’antipsychotique;
  • À l’inverse, certains APGs comme l’halopéridol,
    ont une liaison « pseudo-irréversible » au DRD2
    (il y a donc très peu de possibilités de compétition
    de la part de la DA endogène et donc risque plus
    élevé de symptômes extra-pyramidaux)

voir pp.26

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14
Q

Antipsychotiques APGs & ADGs et L’affinité 5HT2a

A
  • Stipule qu’un antagonisme 5HT2a plus important que
    l’antagonisme D2 serait la propriété commune des
    ADGs (pKi5HT2a>pKiD2 soit pKi5HT2a/pKiD2>1
  • Les effets attendus d’un antagonisme 5HT2a sont une
    facilitation de la libération de dopamine au niveau
    frontal (effet cognitif positif) et striatal (diminution des
    effets de type parkinsonien)
  • Le rapport pKi5HT2a/pKiD2 distingue assez bien APGs
    et ADGs

pp.28

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15
Q

Antipsychotiques APGs & ADGs clinique

A
  • Au niveau clinique, les ADGs sont probablement
    un peu plus efficaces (effet prolongé plus
    longtemps, moins de rechutes). Ceci est notamment
    vrai pour la clozapine qui est nettement plus
    efficace que tous les autres produits.
  • Les deux classes de produits se distinguent surtout
    par leurs effets secondaires
    – Multiples
    – Schématiquement APGs ont surtout des effets IIaires de
    type neurologique
    – Et ADGs ont des effets secondaires de type métabolique
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16
Q

Antipsychotiques APGs & ADGs effet sec

A

– Effets précoces
* De type parkinsonien (rigidité, akinésie, tremblement)
* Dystonies aigües (torticolis, révulsion oculaire, protrusion de la
langue)
* Akathisie (« jambes sans repos »)
– Physiopathologie commune : hypodopaminergie
(blocage excessif des DRD2)
– Traitement
* Réduction de dose
* Anticholinergiques
* Benzodiazepines
* Propranolol pour akathisie
,
[connaitre ceci)

facilite la transmission D2
(neurorelaxation)

↓ des jambes Sans repos)

17
Q

Epidémiologie ADHD

A

Prévalence
Estimations 5-8 %
Méta-analyse 2007: 5.29%
Longtemps considéré comme une maladie spécifique de l’enfance
Estimations 40-70% passage des symptômes à l’âge adulte
Conséquences sur les performances scolaire, l’insertion sociale

A l’âge adulte, comorbidités multiples

tbs anxieux, tbs de l’humeur, délinquance, abus subtances

18
Q

Aspects neuroanatomiques

Cortex préfrontal
dorsolatéral

A

↔ attention soutenue et
résolution de problèmes

19
Q

Aspects neuroanatomiques
Cortex moteur préfrontal

A

manifestations d’hyperactivité
Cortex orbitofrontal (fonction générale de monitoring de l’action et de “métacognition” ↔ dimension d’impulsivité)

20
Q

Physiopathologie I

A

Au total perturbations fonctionnelles du lobe frontal

et surtout des relations cortico-sous corticales :

  • fonctions inhibitrices défaillantes et
  • déficit d’activation (ou activation inefficace) du cortex

(notamment activation thalamique)

Perte des fonctions modulatrices du cortex (ex sur la

transmission dopaminergique striatale)

21
Q

Physiopathologie II TDAH

A

Dans le cas du déficit attentionnel on peut distinguer des situations

d’hypoactivation (déficit simple) et d’hyperactivation (incapacité à filtrer
les stimuli non pertinents)

22
Q

Physiopathologie II TDAH suite

A

Impulsivité: place des grands systèmes de neurotransmission

5HT: déplétion ou insuffisance de 5HT classiquement considéré

comme favorisant les comportements impulsifs (ex
Asberg/suicide)
confirmation expérimentale (KO SERT sont moins impulsifs)
Mais en fait réceptologie complexe (par exemple les
agonistes 5HT1A sont pro-impulsifs)

DA: en administration aigüe, les agonistes DA sont clairement
proimpulsifs. Il faut de plus prendre en compte opposition
tonique /phasique et corticale/souscorticale

NE: augmentation anti-impulsive (A/D comme désipramine,

atomoxétine).

23
Q

Physiopathologie III neurotransmission

A

Impulsivité: place des grands systèmes de

neurotransmission

  • Glu: antagonistes NMDA augmentent

impulsivité (plus spécifiquement NR2B et Cx
frontal) ; idem pour antagonisme mGluR1 et
mGluR5

  • CB: THC et agonistes du R. CB1 sont pro-
    impulsifs; rimonabant (agoniste inverse CB1) a

l’effet inverse

24
Q

Principes du traitement (TDAH)

A

Deux grandes classes de molécules : stimulantes ou non
Stimulants: méthylphénidate (MPH) et dérivés de l’amphétamine
Non stimulants : atomoxétine

MPH (Ritalin etc): inhibition recapture (IR) DA, NE (5HT), faible

effet inhibiteur de la MAO, dépend essentiellement de
l’isomère d
effet psychostimulant, renforcement positif, voire apparition
d’une dépendance (en dehors des usages franchement
récréatifs)

25
Q

Principes du traitement

MPH

A

effet psychostimulant dépend notamment de la
pharmacocinétique (optimal: absorption lente, demi vie
longue)

26
Q

Principes du traitement

amphétamines

A

Effet des amphétamines est plus complexe :

pseudosubstrat pour les transporteurs (ex DAT) ; blocage du
VMAT et inversion de la capture vésiculaire  diffusion du
pool vésiculaire vers le cytoplasme et efflux vers l’espace
extracellulaire (NB l’AMPH ne modifie pas les
DAextracellulaires de DA chez les souris KO pour le DAT).
Secondairement, sous-régulation du DAT par phosphorylation
(MAPK ou PKC)
d isomère plus efficace sur DAT, d = l pour NET

La question des formes à absorption rapide / demi vie courte se pose

dans les mêmes termes qu’avec MPH

27
Q

Principes du traitement

atomoxétine

A

Inhibiteur spécifique du NET donc pas d’effet dopaminergique (qui sous
tend les effets psychostimulants et addictifs), effet partagé avec
désipramine
Possède en fait un effet DA indirect (NET a un rôle prépondérant
d’inactivation de la DA au niveau du cortex frontal en rasion de la
rareté des neurones dopaminergiques ; à l’inverse, la forte densité
des terminaisons DA au niveau striatal (accumbens) fait que les taux
de DA sont peu modifiés à ce niveau  faible potentiel d’abus)

Donc produit séduisant; utilisation plus récente; taille d’effet plus faible que

les stimulants, produit de 2ème ligne chez l’enfant

Autres produits : molécules à visée NE directe comme la clonidine et la

guanfacine (agonistes alpha2)

28
Q

Formes disponibles (TDAH)

A

2 stimulants — effet DA
non-stimulant—-effet NE cortex

29
Q

Stratégies thérapeutiques TDAH

A

Ligne Enfant
1 Stimulants LA
2 Stimulants IR vs non stimulants (ATX)
3 Non stimulants et combinaisons

Adulte
Non-stim
Stim LA
Stim IR et combos

30
Q

Principes du traitement

A

Pourquoi donner des stimulants à des enfants excités ?

Deux hypothèses sous jacentes
1- excitation “réactionnelle”
2- l’amélioration de la transmission monoaminergique frontale
normalise la transmission sous corticale
de ce fait, améliore la composante tonique qui régule la
composante phasique

31
Q

Deux composantes

de la sécrétion dopaminergique

A

Composante tonique
* stable
* concentrations faibles (20-50 nM)
* neurohumorale
* contrôle l ’expression des différents
composants du système (enzymes,
récepteurs,transporteurs…) par
l ’intermédiaire des récepteurs
extrasynaptiques

Composante phasique
* transitoire (#100 ms)
* concentrations fortes (1000 nM)
* transmission synaptique
conventionnelle
* contrôle le niveau d ’activation du
neurone postsynaptique par
l ’intermédiaire des récepteurs
synaptiques

32
Q

Contrôle de la composante tonique

A

– la composante tonique
est sous le contrôle de la
voie corticostriée
(glutamatergique)
– contrôle de type
présynaptique
hétérologue

Pharmacologie du système nerveux (12 decks)

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