Parkinson , Antipsychotique et TDAH Flashcards
Dopamine: Aspects fonctionnels
- Contrôle moteur
- Apprentissage, mémorisation
– Mémoire procédurale - Autres aspects cognitifs : mémoire spatiale en
relation avec l’hippocampe - Phénomènes de récompense et de punition (n
accumbens) - Signalisation de la nouveauté
Maladie de Parkinson et symptôme
- Maladie neurodégénérative liée à la perte progressive des
neurones dopaminergiques de la SN - Prévalence 100-150/100 000
- Triade symptomatique (début 50-65 ans)
– Tremblement de repos 3 Hz
– Rigidité
– Bradykinésie, difficultés à initier le mouvement
– Problèmes de démarche
– Humeur, cognition
Etiologie
– Cause inconnue dans la plupart des cas
– Pour la forme sporadique:
* Facteur épidémiologique le plus accepté: exposition aux
pesticides (roténone, MPP+: Inhibition du complexe I
mitochondrial), mais aussi dérivés chlorés, manganèse
* Traumatismes (boxeurs)
* Participation possible du stress oxydatif à ces phénomènes
* Facteurs protecteurs :
– tabac,
– café,
– exercice physique
– alimentation
↳protege duParkinson)
(végétale)
Pathologie (effets cerveau) Parkinson
– Perte de la population des neurones pigmentées de la SNc
– Présence de corps de Lewy (agrégats de synucléine)
Schema
Métaux et traumatisme–» affecte RGS
Age —-»affecte fonctionnalité mitochondirale et processus autophagique
Bases du traitement pharmacologique Parkinson (4) ce qu’on utilise
– Anticholinergiques (Ach antagonise effet de la DA au niveau striatal par
récepteurs muscariniques)
– Agonistes dopaminergiques D2 plus ou moins sélectifs (vs D1 ou D3):
cabergoline, pramipexole, ropinirole
– Levodopa: précurseur de la DA, passe la BHE, en général administrée avec des
inhibiteurs périphériques de la décarboxylase des acides aminés aromatiques
(AADC ; ex bensérazide) qui permettent de cibler l’augmentation de synthèse
de DA au niveau du SNC
– Inhibiteurs de la MAO ((ex selegiline)
ou de la COMT (ex tolcapone) qui sont
des agonistes dopaminergiques indirects
de même que l’amantadine (facilite la
libération de DA)
pp page 12
Principes du traitement (DOPA info)
- La DOPA reste la base du traitement et le seul recours
(médicamenteux) dans les formes évoluées de la maladie - 2 problèmes:
– complications spécifiques notamment effets on/off et dyskinésies
(pharmacocinétique et hypersensibilité post synaptique)
– Impact possible sur l’histoire naturelle de la maladie (accélération
de la perte neuronale, notamment par l’induction d’un stress
oxydatif accru) - D’où l’intérêt de l’utilisation des agonistes DA qui sont
clairement (in vitro) neuroprotecteurs - Stratégies neuroprotectrices: vitamine E, oméga3 (maladie
devient clinique après perte de 70% des neurones de la SN) - Autres stratégies: pallidotomie, stimulation STN
- Thérapie cellulaire
Antipsychotiques généralité année
- Effet anti D2 mis en évidence en 1964
- Effets cliniques antipsychotiques
– Sont essentiellement efficaces sur les
symptômes psychotiques (S. dits positifs de la
schizophrénie (hallucinations, délire,
désorganisation et agitation): antipsychotiques
– Efficaces sur les états d’agitation (effet sédatif):
tranquillisants majeurs
Antipsychotiques Principales indications cliniques
– Psychoses
– États d’agitation
– Traitement curatif des états maniaques de la
maladie affective bipolaire
– Schizophrénie (traitement des
symptômes/prévention des rechutes)
Antipsychotiques APGs & ADGs mode action et parler des générations
- Mode d’action commun: antagonisme du
récepteur dopaminergique D2 (vrai pour
tous les APs disponibles actuellement). - On distingue antipsychotiques de première
génération (APGs ou typiques ou
conventionnels) (ex halopéridol) et de
deuxième génération (ADGs ou atypiques)
(ex clozapine, olanzapine) ; 3ème génération:
agonistes partiels (ex aripiprazole)
Quelles sont les différences mécanistiques
entre APGs et ADGs ?
- 2 théories distinctes (et pas nécessairement
incompatibles) - L’affinité 5HT2a
- La dissociation rapide clu récepteur
voir pp 24
Antipsychotiques APGs & ADGs dissociation
- La dissociation rapide: les ADGs se dissocient
plus vite du DRD2 ; il peut donc y avoir une
compétition entre DA et l’antipsychotique; - À l’inverse, certains APGs comme l’halopéridol,
ont une liaison « pseudo-irréversible » au DRD2
(il y a donc très peu de possibilités de compétition
de la part de la DA endogène et donc risque plus
élevé de symptômes extra-pyramidaux)
voir pp.26
Antipsychotiques APGs & ADGs et L’affinité 5HT2a
- Stipule qu’un antagonisme 5HT2a plus important que
l’antagonisme D2 serait la propriété commune des
ADGs (pKi5HT2a>pKiD2 soit pKi5HT2a/pKiD2>1 - Les effets attendus d’un antagonisme 5HT2a sont une
facilitation de la libération de dopamine au niveau
frontal (effet cognitif positif) et striatal (diminution des
effets de type parkinsonien) - Le rapport pKi5HT2a/pKiD2 distingue assez bien APGs
et ADGs
pp.28
Antipsychotiques APGs & ADGs clinique
- Au niveau clinique, les ADGs sont probablement
un peu plus efficaces (effet prolongé plus
longtemps, moins de rechutes). Ceci est notamment
vrai pour la clozapine qui est nettement plus
efficace que tous les autres produits. - Les deux classes de produits se distinguent surtout
par leurs effets secondaires
– Multiples
– Schématiquement APGs ont surtout des effets IIaires de
type neurologique
– Et ADGs ont des effets secondaires de type métabolique
Antipsychotiques APGs & ADGs effet sec
– Effets précoces
* De type parkinsonien (rigidité, akinésie, tremblement)
* Dystonies aigües (torticolis, révulsion oculaire, protrusion de la
langue)
* Akathisie (« jambes sans repos »)
– Physiopathologie commune : hypodopaminergie
(blocage excessif des DRD2)
– Traitement
* Réduction de dose
* Anticholinergiques
* Benzodiazepines
* Propranolol pour akathisie
,
[connaitre ceci)
facilite la transmission D2
(neurorelaxation)
↓ des jambes Sans repos)
Epidémiologie ADHD
Prévalence
Estimations 5-8 %
Méta-analyse 2007: 5.29%
Longtemps considéré comme une maladie spécifique de l’enfance
Estimations 40-70% passage des symptômes à l’âge adulte
Conséquences sur les performances scolaire, l’insertion sociale
A l’âge adulte, comorbidités multiples
tbs anxieux, tbs de l’humeur, délinquance, abus subtances
Aspects neuroanatomiques
Cortex préfrontal
dorsolatéral
↔ attention soutenue et
résolution de problèmes
Aspects neuroanatomiques
Cortex moteur préfrontal
manifestations d’hyperactivité
Cortex orbitofrontal (fonction générale de monitoring de l’action et de “métacognition” ↔ dimension d’impulsivité)
Physiopathologie I
Au total perturbations fonctionnelles du lobe frontal
et surtout des relations cortico-sous corticales :
- fonctions inhibitrices défaillantes et
- déficit d’activation (ou activation inefficace) du cortex
(notamment activation thalamique)
Perte des fonctions modulatrices du cortex (ex sur la
transmission dopaminergique striatale)
Physiopathologie II TDAH
Dans le cas du déficit attentionnel on peut distinguer des situations
d’hypoactivation (déficit simple) et d’hyperactivation (incapacité à filtrer
les stimuli non pertinents)
Physiopathologie II TDAH suite
Impulsivité: place des grands systèmes de neurotransmission
5HT: déplétion ou insuffisance de 5HT classiquement considéré
comme favorisant les comportements impulsifs (ex
Asberg/suicide)
confirmation expérimentale (KO SERT sont moins impulsifs)
Mais en fait réceptologie complexe (par exemple les
agonistes 5HT1A sont pro-impulsifs)
DA: en administration aigüe, les agonistes DA sont clairement
proimpulsifs. Il faut de plus prendre en compte opposition
tonique /phasique et corticale/souscorticale
NE: augmentation anti-impulsive (A/D comme désipramine,
atomoxétine).
Physiopathologie III neurotransmission
Impulsivité: place des grands systèmes de
neurotransmission
- Glu: antagonistes NMDA augmentent
impulsivité (plus spécifiquement NR2B et Cx
frontal) ; idem pour antagonisme mGluR1 et
mGluR5
- CB: THC et agonistes du R. CB1 sont pro-
impulsifs; rimonabant (agoniste inverse CB1) a
l’effet inverse
Principes du traitement (TDAH)
Deux grandes classes de molécules : stimulantes ou non
Stimulants: méthylphénidate (MPH) et dérivés de l’amphétamine
Non stimulants : atomoxétine
MPH (Ritalin etc): inhibition recapture (IR) DA, NE (5HT), faible
effet inhibiteur de la MAO, dépend essentiellement de
l’isomère d
effet psychostimulant, renforcement positif, voire apparition
d’une dépendance (en dehors des usages franchement
récréatifs)
Principes du traitement
MPH
effet psychostimulant dépend notamment de la
pharmacocinétique (optimal: absorption lente, demi vie
longue)
Principes du traitement
amphétamines
Effet des amphétamines est plus complexe :
pseudosubstrat pour les transporteurs (ex DAT) ; blocage du
VMAT et inversion de la capture vésiculaire diffusion du
pool vésiculaire vers le cytoplasme et efflux vers l’espace
extracellulaire (NB l’AMPH ne modifie pas les
DAextracellulaires de DA chez les souris KO pour le DAT).
Secondairement, sous-régulation du DAT par phosphorylation
(MAPK ou PKC)
d isomère plus efficace sur DAT, d = l pour NET
La question des formes à absorption rapide / demi vie courte se pose
dans les mêmes termes qu’avec MPH
Principes du traitement
atomoxétine
Inhibiteur spécifique du NET donc pas d’effet dopaminergique (qui sous
tend les effets psychostimulants et addictifs), effet partagé avec
désipramine
Possède en fait un effet DA indirect (NET a un rôle prépondérant
d’inactivation de la DA au niveau du cortex frontal en rasion de la
rareté des neurones dopaminergiques ; à l’inverse, la forte densité
des terminaisons DA au niveau striatal (accumbens) fait que les taux
de DA sont peu modifiés à ce niveau faible potentiel d’abus)
Donc produit séduisant; utilisation plus récente; taille d’effet plus faible que
les stimulants, produit de 2ème ligne chez l’enfant
Autres produits : molécules à visée NE directe comme la clonidine et la
guanfacine (agonistes alpha2)
Formes disponibles (TDAH)
2 stimulants — effet DA
non-stimulant—-effet NE cortex
Stratégies thérapeutiques TDAH
Ligne Enfant
1 Stimulants LA
2 Stimulants IR vs non stimulants (ATX)
3 Non stimulants et combinaisons
Adulte
Non-stim
Stim LA
Stim IR et combos
Principes du traitement
Pourquoi donner des stimulants à des enfants excités ?
Deux hypothèses sous jacentes
1- excitation “réactionnelle”
2- l’amélioration de la transmission monoaminergique frontale
normalise la transmission sous corticale
de ce fait, améliore la composante tonique qui régule la
composante phasique
Deux composantes
de la sécrétion dopaminergique
Composante tonique
* stable
* concentrations faibles (20-50 nM)
* neurohumorale
* contrôle l ’expression des différents
composants du système (enzymes,
récepteurs,transporteurs…) par
l ’intermédiaire des récepteurs
extrasynaptiques
Composante phasique
* transitoire (#100 ms)
* concentrations fortes (1000 nM)
* transmission synaptique
conventionnelle
* contrôle le niveau d ’activation du
neurone postsynaptique par
l ’intermédiaire des récepteurs
synaptiques
Contrôle de la composante tonique
– la composante tonique
est sous le contrôle de la
voie corticostriée
(glutamatergique)
– contrôle de type
présynaptique
hétérologue
