neuropeptide Flashcards
Modes de communication inter-cellulaire
-Autocrine: boucle d’autostimulation
(IL-2 chez lymphocytes T)
-Paracrine: facteurs de croissance locaux(EGF, IGF)
-Endocrine: Utilisation de la voie sanguine par un organe endocrinien
(insuline par le pancréas, ghréline
par l’estomac)
-Neurocrine: comme paracrine mais pour des neurones.
-Neuroendocrine: utilisation de la voie
sanguine par des
sécrétions neuronales.
Distinctions neurotransmetteurs chimiques p/r neuropeptides
Grandes lignes
- ADN – ARNm
– Possibilité d’épissage alternatif - Traduction en pré-propeptides
– Peptide signal - Transfert dans le R.E. rugueux
- Excision du peptide signal
- Propeptide
- Transit dans les voies de sécrétion
– Empaquetage dans les large dense core
secretory granules (LDVC)
– Protéolyse
– Modifications post-traductionnelles
– Libération
La diversité protéique/peptidique
1 gène: plusieurs possibilités
Chez les procaryotes seulement, la diversité
protéique est basée sur l’utilisation d’ARNm
polycistronique (codant pour plusieurs
protéines en même temps).
Ceci dénote aussi une économie d’espace.
Génome bactérien: ≈ 13Mpb
Génome humain: ≈ 3,000Mpb
Biogénèse des neuropeptides
Le peptide signal
- Les peptides signaux (PS) sont reconnus (par PRS; particule de reconnaissance du
signal) et permettent l’envoi dans les voies de sécrétion (extracellulaire, membrane,
lyzosomes, Golgi…) en faisant traduire la protéine directement à l’intérieur du
réticulum endoplasmique rugueux. - Les protéines n’ayant pas de PS sont tout simplement traduite dans le cytosol, où
elles résideront par la suite.
Biogénèse des neuropeptides
Les granules de type: Large dense core secretory granules
- Ces granules ont pour caractéristiques d’être particulièrement grosses
et d’avoir un contenu dense. - Ces granules sont responsables du stockage des neuropeptides et des
hormones peptidiques en attente d’un signal de relâche (un
sécrétagogue). - Ces granules sont partie intégrante des voies de sécrétion régulées.
- Plusieurs modifications post-traductionnelles ont lieu au sein même
de ces granules. - Les vésicules contenant les peptides sont transportées aux sites de
relâche par un transport axonal rapide.
Protéolyse
Formation et hydrolyse des liaisons peptidiques
Biogénèse des neuropeptides
Maturation des propeptides - protéolyse
Il y a une maturation protéolytique qui se
produit dans les vésicules de sécrétion
acidifiées. Cette maturation implique
l’action d’endopeptidases clivant
généralement en C-terminal de paires de
résidues basiques
(ex. Lys-Arg, Arg-Arg).
Cette maturation est faite par les
proprotéines convertases (PCs) et
peut être différente (et spécifique) selon
les régions du cerveau ou de
l’hypophyse vue leur expression
différentielle en certaines PCs
Par la suite, les résidus basiques sont
enlevés par l’action de
carboxypeptidases.
Certaines prohormones, comme la
somatostatine, sont clivées par d’autres
endopeptidases en N-terminal de paires
d’acides aminés basiques, qui sont par
la suite enlevés par l’action
Les proprotéines convertases
Clivage à des sites dibasiques (ex.: Arg-Arg, Lys-Arg)
Les proprotéines convertases
Dissection structurale
Peptide signal
*Permet l’entrée dans le RE et
les voies de sécrétions
cellulaires
* Clivé par la signal peptidase
dans le RE
Les proprotéines convertases
Dissection structurale
Prodomaine
- 81 à 104 résidus
- Unité se repliant de façon indépendante
- Site de clivage primaire: 1 (RXKR)
- Site de clivage interne: 2
- Niveau d’homologie variable, mais faible: 15-65%
- Domaine multi-fonctionnel:
- Agit comme molécule chaperonne
intramoléculaire - C’est un inhibiteur en cis (intramoléculaire)
Les proprotéines convertases
Dissection structurale
Domaine catalytique
- Contient le site catalytique
- responsable pour la spécificité
- triade catalytique: Asp (D), His (H), Ser (S)
- il y a une Asn (N) conservée: impliquée dans la
stabilisation d’états transitoires pendant la catalyse - Niveau d’homologie entre les PCs: 40-50%
Les proprotéines convertases
Dissection structurale
Domaine P
- Unité se repliant de façon indépendante
- Essentiel pour:
- le bon repliement général de l’enzyme
- la régulation de l’activité catalytique:
- stabilité et cohésion structurale
- sensibilité au pH
- sensibilité au calcium
*Contient un motif conservé de type RRGDL (au
centre)
Les proprotéines convertases
Dissection structurale
Région C-terminale
- Extensions qui varient d’une enzyme à l’autre
*Contient des régions déterminantes pour le routage/
triage des enzymes dans les voies de sécrétion, par
exemple: - Région riche en cystéines
- Région riche en sérines/thréonines
- Région amphipatique
- Domaines transmembranaires
- Domaines cytoplasmiques
Protéolyse par les PCs
exemple simpliste de l’insuline
PC1/3 et PC2 sont retrouvées dans la
plupart des organes neuro/endocriniens
(ex. le pancréas endocrinien) où elles
permettent la maturation des hormones
peptidiques et des neuropeptides.
Protéolyse par les PCs
Maturation de trois prohormones par PC2 et PC1/3
Le clivage par PC1/3 et PC2 est en C-terminal des résidus dibasiques. Mais
cette spécificité n’est pas absolue (PC1/3: RR; PC2: KR et KK). Donc, la
paire d’acides aminés basiques où un clivage peut avoir lieu varie.
Protéolyse par les PCs
exemple classique du peptide POMC
La POMC peut être
maturée en 6 hormones
peptidiques différentes des
suites de ses clivages:
* ACTH,
* β-endorphine,
* Clip,
* α-MSH
* γ-MSH
* β-LPH
Cette maturation est
différente (et spécifique)
selon les régions du
cerveau ou de l’hypophyse
qui expriment soit PC1/3
avec ou sans PC2.
