neuropeptide Flashcards
Modes de communication inter-cellulaire
-Autocrine: boucle d’autostimulation
(IL-2 chez lymphocytes T)
-Paracrine: facteurs de croissance locaux(EGF, IGF)
-Endocrine: Utilisation de la voie sanguine par un organe endocrinien
(insuline par le pancréas, ghréline
par l’estomac)
-Neurocrine: comme paracrine mais pour des neurones.
-Neuroendocrine: utilisation de la voie
sanguine par des
sécrétions neuronales.
Distinctions neurotransmetteurs chimiques p/r neuropeptides
Grandes lignes
- ADN – ARNm
– Possibilité d’épissage alternatif - Traduction en pré-propeptides
– Peptide signal - Transfert dans le R.E. rugueux
- Excision du peptide signal
- Propeptide
- Transit dans les voies de sécrétion
– Empaquetage dans les large dense core
secretory granules (LDVC)
– Protéolyse
– Modifications post-traductionnelles
– Libération
La diversité protéique/peptidique
1 gène: plusieurs possibilités
Chez les procaryotes seulement, la diversité
protéique est basée sur l’utilisation d’ARNm
polycistronique (codant pour plusieurs
protéines en même temps).
Ceci dénote aussi une économie d’espace.
Génome bactérien: ≈ 13Mpb
Génome humain: ≈ 3,000Mpb
Biogénèse des neuropeptides
Le peptide signal
- Les peptides signaux (PS) sont reconnus (par PRS; particule de reconnaissance du
signal) et permettent l’envoi dans les voies de sécrétion (extracellulaire, membrane,
lyzosomes, Golgi…) en faisant traduire la protéine directement à l’intérieur du
réticulum endoplasmique rugueux. - Les protéines n’ayant pas de PS sont tout simplement traduite dans le cytosol, où
elles résideront par la suite.
Biogénèse des neuropeptides
Les granules de type: Large dense core secretory granules
- Ces granules ont pour caractéristiques d’être particulièrement grosses
et d’avoir un contenu dense. - Ces granules sont responsables du stockage des neuropeptides et des
hormones peptidiques en attente d’un signal de relâche (un
sécrétagogue). - Ces granules sont partie intégrante des voies de sécrétion régulées.
- Plusieurs modifications post-traductionnelles ont lieu au sein même
de ces granules. - Les vésicules contenant les peptides sont transportées aux sites de
relâche par un transport axonal rapide.
Protéolyse
Formation et hydrolyse des liaisons peptidiques
Biogénèse des neuropeptides
Maturation des propeptides - protéolyse
Il y a une maturation protéolytique qui se
produit dans les vésicules de sécrétion
acidifiées. Cette maturation implique
l’action d’endopeptidases clivant
généralement en C-terminal de paires de
résidues basiques
(ex. Lys-Arg, Arg-Arg).
Cette maturation est faite par les
proprotéines convertases (PCs) et
peut être différente (et spécifique) selon
les régions du cerveau ou de
l’hypophyse vue leur expression
différentielle en certaines PCs
Par la suite, les résidus basiques sont
enlevés par l’action de
carboxypeptidases.
Certaines prohormones, comme la
somatostatine, sont clivées par d’autres
endopeptidases en N-terminal de paires
d’acides aminés basiques, qui sont par
la suite enlevés par l’action
Les proprotéines convertases
Clivage à des sites dibasiques (ex.: Arg-Arg, Lys-Arg)
Les proprotéines convertases
Dissection structurale
Peptide signal
*Permet l’entrée dans le RE et
les voies de sécrétions
cellulaires
* Clivé par la signal peptidase
dans le RE
Les proprotéines convertases
Dissection structurale
Prodomaine
- 81 à 104 résidus
- Unité se repliant de façon indépendante
- Site de clivage primaire: 1 (RXKR)
- Site de clivage interne: 2
- Niveau d’homologie variable, mais faible: 15-65%
- Domaine multi-fonctionnel:
- Agit comme molécule chaperonne
intramoléculaire - C’est un inhibiteur en cis (intramoléculaire)
Les proprotéines convertases
Dissection structurale
Domaine catalytique
- Contient le site catalytique
- responsable pour la spécificité
- triade catalytique: Asp (D), His (H), Ser (S)
- il y a une Asn (N) conservée: impliquée dans la
stabilisation d’états transitoires pendant la catalyse - Niveau d’homologie entre les PCs: 40-50%
Les proprotéines convertases
Dissection structurale
Domaine P
- Unité se repliant de façon indépendante
- Essentiel pour:
- le bon repliement général de l’enzyme
- la régulation de l’activité catalytique:
- stabilité et cohésion structurale
- sensibilité au pH
- sensibilité au calcium
*Contient un motif conservé de type RRGDL (au
centre)
Les proprotéines convertases
Dissection structurale
Région C-terminale
- Extensions qui varient d’une enzyme à l’autre
*Contient des régions déterminantes pour le routage/
triage des enzymes dans les voies de sécrétion, par
exemple: - Région riche en cystéines
- Région riche en sérines/thréonines
- Région amphipatique
- Domaines transmembranaires
- Domaines cytoplasmiques
Protéolyse par les PCs
exemple simpliste de l’insuline
PC1/3 et PC2 sont retrouvées dans la
plupart des organes neuro/endocriniens
(ex. le pancréas endocrinien) où elles
permettent la maturation des hormones
peptidiques et des neuropeptides.
Protéolyse par les PCs
Maturation de trois prohormones par PC2 et PC1/3
Le clivage par PC1/3 et PC2 est en C-terminal des résidus dibasiques. Mais
cette spécificité n’est pas absolue (PC1/3: RR; PC2: KR et KK). Donc, la
paire d’acides aminés basiques où un clivage peut avoir lieu varie.
Protéolyse par les PCs
exemple classique du peptide POMC
La POMC peut être
maturée en 6 hormones
peptidiques différentes des
suites de ses clivages:
* ACTH,
* β-endorphine,
* Clip,
* α-MSH
* γ-MSH
* β-LPH
Cette maturation est
différente (et spécifique)
selon les régions du
cerveau ou de l’hypophyse
qui expriment soit PC1/3
avec ou sans PC2.
Protéolyse par les PCs
voies de sécrétion régulées
- Les voies de sécrétion RÉGULÉES
sont celles aboutissant à des peptides
stockés dans des granules attendant
un signal externe (sécrétagogue) pour
être relâchés. - C’est le cas de la plupart des
neuropeptides - La protéolyse par les PCs à lieu dans
les granules de sécrétion par PC1/3
et PC2 qui s’y trouvent. - Les résidus basiques ainsi générés
sont retirés par la carboxypeptidase E
(CPE) spécifiquement. - Exemple
- Insuline (cellules β pancréatiques)
Protéolyse par les PCs
voies de sécrétion constitutives
- On entend par voies de sécrétion
CONSTITUTIVES la voie empruntée
par les protéines produites de routine - Exemples:
- constituants de la membrane
- constituants de la matrice
extracellulaire - La protéolyse par les PCs à lieu dans le
réseau trans-golgien (TGN) par la
plupart des PCs (furine, PACE4,
PC5/6, PC7 et PC4) - Les résidus basiques ainsi générés
sont retirés par la carboxypeptidase D
(CPD) spécifiquement.
Les modifications post-traductionnelles
À tous les niveaux
Réticulum Endoplasmique:
Clivage du peptide signal
Repliement de la protéine
Formation des ponts disulfure
N-glycosylation
Appareil de Golgi:
Amidation
Exoprotéolyse
Endoprotéolyse
Sulfatation des tyrosines
Maturation des oligosaccharide
O-glycosylation
Phosphorylation
TGN:
Acétylation
Amidation
Formation de pyroglutamates
Exoprotéolyse
Endoprotéolyse
Granules de sécrétion:
Exoprotéolyse
Endoprotéolyse
Entreposage
Neuropeptides
Terminaison de l’activité: la dégradation
- Aucun système spécifique de recapture n’a été identifié, les
peptides diffusent tout simplement dans la fente jusqu’à leur
dégradation. - L’action des multiples protéases et peptidases présentes à la
surface des neurones et des cellules gliales entraîne le clivage
et la dégradation des peptides se trouvant dans la fente
synaptique.
Axe hypothalamo-hypophysaire
Anatomie de l’hypophyse
L’hypophyse (en anglais pituitary) est une glande endocrine et neuroendocrine connectée à
l’hypothalamus par l’éminence médiane (dans le système porte).
L’hypophyse se divise en deux parties: le lobe antérieur (adénohypophyse) et le lobe
postérieur (neurohypophyse).
Rôle physiologique des neuropeptides
voir pp
Axe hypothalamo-hypophysaire
Les noyaux hypothalamiques
Neuroendocrinien
Les noyaux hypothalamiques para-
ventriculaires et supraoptiques utilisent la
communication neuroendocrinienne car ils
sécrètent les neuropeptides (OT et ADH)
directement dans la circulation sanguine grâce
aux projections neuronales des cellules
neurosécrétrices magnocellulaires se
la neurohypophyse (lobe
Ces neuropeptides sont
au niveau des terminaisons
sont libérés en réponse aux
logeant dans
postérieur).
emmagasinés
neuronales et
stimulis.
Endocrinien
Les noyaux ventraux (arqué, périventriculaire,
préoptique, supra-chiasmatique) utilisent quant
à eux la voie endocrinienne en libérant les
neuropeptides hypothalamiques (releasing
factors) dans le système porte qui irrigue
l’adénohypophyse qui, elle, relâchera les
hormones peptidiques dans la circulation pour
qu’elles agissent sur les organes cibles.
Axe hypothalamo-hypophysaire
Organes circumventriculaires
Les organes circumventriculaires, au nombre de 6, incluant
*l’éminence médiane (et donc le système porte)
*l’area postrema (contenant la Chemoreceptor Trigger Zone CTZ)
*l’organe vasculaire de la lame terminale (osmosenseur-soif)
*l’organe subfornical (pression sanguine, fièvre, glucose sanguin)
*l’épiphyse (cycle circadien)
*l’organe subcommissural (balance électrolytique)
Ces organes sont pourvues d’une barrière hémato-encéphalique
(BBB) hautement ‘’fenestrée’’ qui permet aux substances en
circulation d’être ‘’détectées’’ par le cerveau (senseurs).
Ex.
*L’area postrema détecte les toxines en circulation et cause le
vomissement/augmente la motilité intestinale via la CTZ.
*Les antigènes sont détectés par l’organe subfornical qui induit la
fièvre.
Dans le cas de l’éminence médiane, les neuropeptides relâchés par
l’hypothalamus se concentrent et peuvent ainsi médier leurs actions
au niveau de l’adénohypophyse malgré leur libération endocrine
(dans le sang).
Axe hypothalamo-hypophysaire
Rétrocontrôles de la libération des hormones hypothalamiques
Rétrocontrôle long, d‘organes cibles, par des hormones
ou par input neuronal (sensible)
Rétrocontrôle court par des hormones de l‘hypophyse
agissants sur les cellules neuroendocriniennes
d‘hypothalamus
Rétrocontrôle ultracourt par action para- ou autocrine
des facteurs hypothalamiques sur les neurones
endocriniennes mêmes
Axe hypothalamo-hypophysaire
Rétrocontrôle de la libération de la GH et GHRH par la somatostatine (SS)
Rétrocontrôle
ultracourt
Rétrocontrôle
court
Rétrocontrôle
long
voir pp
Sécrétions neuropeptidiques hypophysaires
Abbréviations et généralités
Récepteur activé par NP et grande variété
Axe hypothalamo-hypophysaire
GHRH-GH-IGF
GHRH: somatolibérine
(growth hormone releasing hormone)
GH: hormone de croissance
(growth hormone)
IGF-1: insulin-like growth factor
GHRH
sécrétion
- Isolée d‘une tumeur neuro-endocrine du
pancreas humain qui induisait l‘acromégalie
(Guillemin et al., 1982); excès de production et
de libération de la GH par l‘hypophyse. - La GHRH est sécrétée par les neurones du
noyau arqué (Arc) et ventromédial (VMN)
principalement. - Le sommeil promouvoit l‘action de la GHRH par
les neurones GABAergiques de la région
préoptique de l‘hypothalamus antérieur (POAH)
Somatostatine
Somatotropin Release-Inhibiting Factor; SRIF
Tétradécapeptide; inhibe la synthèse et
la libération de GH, TSH, PRL, antipode
de la GHRH et de la TRH.
Libérée par les noyaux périventriculaires (PVN) principalement. Aussi un peu
par l‘aire préoptique (POA) et le noyau dorsomédial (DMN)
GHRH
Activité
- La GHRH médie son action sur les
cellules cibles de l’hypophyse antérieure
via son récepteur de type GPCR: le
GHRH-R couplé à Gs. - L’activation mène à la libération de la GH
selon l’équilibre dictée par la GHRH et la
SS (qui elle diminue l’AMPc formée via
Gi). Cette équilibre mène à une libération
pulsatile. - Le pic principal de GH se situe la nuit
pendant le sommeil. Les niveaux de ces
peaks sont de 5-45ng/mL alors que les
niveaux de base sont <5ng/mL. - Plusieurs éléments de régulation viennent
jouer sur la libération de GH: - L’activité dopaminergique
- Hormones sexuelles (androgènes:
puberté) - L’exercice (réparation musculaire et néoglucogénèse
Pharmacologie SS
L’Octreotide est un analogue plus puissant et plus stable
que la SS. Il est utilisé principalement pour traiter, mais
aussi détecter (Octreoscan®) les tumeurs endocrines.
Pharmacologie GH
La GH recombinante est utilisée
pour traiter les retards de
croissance via son effet
anabolisant (dopage sportif).
Adénome hypophysaire:
Hypersécrétion de GH qui
cause le gigantisme (enfance)
et l’acromégalie (adulte).
Axe hypothalamo-hypophysaire
TRH-TSH-T3/T4
TRH: Thyrotropin Releasing Hormone
La TRH est le premier neuropeptide
hypo-thalamique identifié; tripeptide
stimulant la libération de TSH et de PRL.
TSH: Thyroid-Stimulating Hormone
T3/T4: Hormones thyroïdiennes
triiodothyronine (T3),
thyroxine (T4)
- La TRH est sécrétée principalement par
les noyaux périventriculaires (PVN). - La SS inhibe auss la synthèse de TSH
Axe hypothalamo-hypophysaire
CRH-ACTH-cortisol
CRH: Corticotropin Releasing Hormone
(corticolibérine)
Grand peptide de 41 acides aminées;
stimule la libération de l’ACTH et du -
endorphin; rhythme diurne de libération.
ACTH: Adrenocorticotrophic hormone
Sécrétion peptidique du système magnocellulaire
ADH et OT
Les neurones magnocellulaires de
l’hypothalamus produisent l’oxytocine (OT) et
la vasopressine (ADH)
L’ADH et l’OT sont transportées
dans les axones jusqu’au lobe
postérieur de l’hypophyse
À partir des terminaisons axonales, les
hormones peptidiques sont libérées
directement dans le sang (neuroendocrine)
Hormone antidiurétique (ADH)
Arginine vasopressine
voir pp
Oxytocine
L’hormone du bien-être
Nombreux rôles, tous reliés à la récompense et au bien-être
- Déclenche le travail utérin au moment de l’accouchement
- Permet la lactation
- Sexe/désir (pic d’oxytocine libérée à l’orgasme)
- Réduit le stress (inhibe la sécrétion de cortisol)
- Impact sur la peur (favorise la confiance et atténue l’anxiété et la peur)
- Réduit l’inflammation et favorise la guérison
- Coup de foudre (romance) l’OT serait même surnommée ‘’hormone de
l’amour’’.
Oxytocine
Lactation, lien avec la prolactine
Les cellules lactotropes de l’hypophyse
sont riches en D2R. Les antipsychotiques
(antagonistes D2) produisent une
hyperlactation (chez l’homme comme
chez la femme)
Voir autres neuropeptide fin
