Pharmacocinétique : Élimination - Excrétion

Question 1

Expliquer l’élimination rénale des médicaments (4 étapes).

Answer 1

1-Le médicament libre ou non fixé qui circule dans le sang en équilibre avec le médicament fixé aux protéines plasmatiques arrive aux reins via l’artériole afférente

2-Le médicament peut être filtré à travers la membrane basale du glomérule.

3-Une fois dans l’artériole efférente, au niveau du tubule proximal, il peut être soumis à la sécrétion tubulaire.

4-Lorsque le médicament est dans la lumière tubulaire rénale, il peut être réabsorbé dans le tubule distal.

Question 2

Qu’est-ce que la filtration glomérulaire?

Answer 2

La filtration glomérulaire (FG) est un phénomène passif qui consiste à laisser passer à travers la membrane capillaire et la capsule de Bowman du glomérule l’eau et les solutés de petits poids moléculaires.

Question 3

Quel médicament peut être filtré à travers les membranes dans le glomérule?

Answer 3

Seul le médicament libre (M) ou non fixé aux protéines plasmatiques peut être filtré à travers ces membranes dans le glomérule.

Question 4

Quels sont les facteurs limitants à la filtration glomérulaire (2)?

Answer 4

-La liaison aux protéines plasmatiques est donc un facteur limitant à la filtration glomérulaire.

-La quantité de médicament qui arrive aux glomérules, qui dépend de la concentration plasmatique et du débit sanguin, est également un facteur limitant.

Question 5

La filtration glomérulaire d’un médicament est égale à quoi?

Answer 5

La filtration glomérulaire d’un médicament est égale au produit du débit de filtration glomérulaire (DFG) (déterminée par la clairance de la créatinine) et de la fraction libre du médicament (fp).

Question 6

Qu’est-ce que la sécrétion tubulaire active (dépend de quoi)?

Answer 6

La sécrétion tubulaire (ST) est un phénomène actif qui dépend des transporteurs membranaires qui se trouvent dans les membranes basales et apicales des cellules épithéliales du tubule proximal.

Le médicament libre (M) dans le sang peut, par le biais de transporteurs, traverser la membrane basale et pénétrer dans la cellule épithéliale du tubule. Il va alors se fixer aux transporteurs de la membrane apicale qui vont le déverser dans la lumière tubulaire.

Question 7

La liaison entre médicament et transporteurs se réalise en fonction de quoi?

Answer 7

La liaison avec ces transporteurs se réalise en fonction d’une constante d’affinité (KATr).

*Plus le transporteur est actif, plus KATr est élevée.

Question 8

L’efficacité de la sécrétion tubulaire dépend de quoi (3)?

Answer 8

L’efficacité de la sécrétion tubulaire dépend

-de l’activité du transporteur,
-de la liaison du médicament aux protéines plasmatiques
-du débit sanguin dans l’artère efférente

Question 9

Dans quelle situation la liaison aux protéines plasmatiques est un facteur limitant à la sécrétion tubulaire?

Answer 9

La liaison aux protéines plasmatiques, devient un facteur limitant à l’efficacité de la sécrétion tubulaire, lorsque la constante d’affinité de la protéine plasmatique pour le médicament (KAP) est plus grande que KATr.

Question 10

Dans quelle situation la liaison aux protéines plasmatiques n’est pas un facteur limitant à la sécrétion tubulaire?

Answer 10

Lorsque KATr&raquo_space; KAP, la concentration de médicament libre dans le plasma (M) pénètre rapidement dans la cellule épithéliale tubulaire. La concentration M diminue en conséquence très vite de façon à ce que le médicament fixé à la protéine M-Pp se dissocie rapidement de la protéine plasmatique Pp afin de maintenir l’équilibre entre le médicament fixé et le médicament libre. Dans cette situation, la liaison aux protéines plasmatiques n’est plus un facteur limitant à la sécrétion tubulaire.

Question 11

Où se produit la réabsorption tubulaire d’un médicament? Quel est ce phénomène?

Answer 11

La réabsorption tubulaire se produit au niveau du tubule distal.

C’est un phénomène qui jusqu’à tout récemment, a été considéré comme passif, c’est-à-dire par diffusion du médicament de la lumière tubulaire vers le sang.

*Il existe cependant de plus en plus de preuves que des transporteurs membranaires contribuent à la réabsorption tubulaire des médicaments.

Question 12

La réabsorption tubulaire passive dépend de quoi (3)?

Answer 12

La réabsorption tubulaire passive dépend

-de l’existence d’un gradient de concentration,
-des propriétés physicochimiques (liposolubilité et degré d’ionisation) du médicament
-du pH urinaire qui est normalement de 6.3 (4.5-8.0)

Question 13

Comment le gradient d e concentration entre le tubule et le sang existe?

Answer 13

Le gradient de concentration entre le tubule et le sang existe puisque le rein concentre l’urine.

Question 14

De quoi dépend le degré d’ionisation (2)? Il varie comment?

Answer 14

Le degré d’ionisation dépend pour sa part du pKa du médicament et du pH urinaire.

Ce dernier varie au cours de la journée étant plus acide la nuit ainsi qu’en présence de certaines pathologies (par ex : la capacité d’acidifier l’urine diminue lors de l’insuffisance rénale).

Question 15

Par quelle équation est définie la clairance rénale d’un médicament?

Answer 15

Clr = DFG x Fp + ST - RT

Question 16

Quels sont les effets d’une augmentation de la clairance rénale d’un médicament?

Answer 16

Une augmentation de la clairance rénale d’un médicament

—>diminue sa Cmax, son tmax et sa SSC,
—>augmente la pente du déclin de ses concentrations plasmatiques et ainsi
—>diminue sa demi-vie.

Question 17

Quels sont les effets d’une diminution de la clairance rénale d’un médicament?

Answer 17

Une diminution de la clairance rénale d’un médicament

—>augmente sa Cmax, son tmax et sa SSC,
—>diminue la pente du déclin de ses concentrations plasmatiques et
—>augmente sa demi-vie.

Question 18

Quelles sont les 3 étapes de l’élimination rénale? Qu’est-ce qui peut affecter ces 3 étapes?

Answer 18

La pathologie rénale affecte les trois étapes de l’élimination rénale :

-la filtration glomérulaire
-la sécrétion tubulaire
-la réabsorption tubulaire

Question 19

Lorsque l’élimination rénale d’un médicament diminue, qu’est-ce qui arrive à sa concentration sanguine et son effet? Que faut-il faire à la dose?

Answer 19

Lorsque l’élimination rénale d’un médicament diminue, en fonction de son importance pour la clairance totale du médicament, les concentrations sanguines du médicament ainsi que son effet vont augmenter.

—>Afin d’éviter l’apparition de toxicité, il faut ajuster la dose du médicament.

Question 20

En matière d’ajustement posologique quelles sont les trois options possibles?

Answer 20

-Diminuer la dose
-Prolonger l’intervalle entre l’administration des doses
-Diminuer la dose et prolonger l’intervalle

Question 21

Quels sont les 3 types d’interactions médicamenteuses possibles?

Answer 21

1) au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques, en augmentant la fraction libre du médicament, ce qui augmente sa filtration glomérulaire et possiblement sa sécrétion tubulaire

2) au niveau des transporteurs membranaires des tubules proximal et distal, lorsqu’un médicament est en présence d’un inhibiteur compétitif

3) au niveau du pH du liquide intratubulaire, lorsqu’un médicament est capable de le changer directement ou indirectement.

Question 22

Concernant la sécrétion tubulaire, les interactions sont fréquentes à deux niveaux. Quels sont-ils et comment sont-ils inhibés?

Answer 22

1-Avec les transporteurs d’entrée qui se trouvent dans la membrane basale en contact avec le sang tels que les OATs qui sont inhibés par le probénécid et les OATPs et les OCTs qui sont inhibés par la cimétidine

2-Avec les transporteurs de largage qui se trouvent dans la membrane apicale en contact avec le tubule urinaire tels que MDR1 et MRPs qui sont inhibés par de multiples médicaments (statines, vérapamil et autres)

Question 23

Vrai ou faux : Certains médicaments qui sont éliminés activement par le rein via des transporteurs d’excrétion tubulaire active entrent en compétition pour leur élimination.

Question 24

Vers où les cellules hépatiques transfèrent-elles plusieurs médicaments? Avec quels systèmes de transport?

Answer 24

Les cellules hépatiques transfèrent plusieurs médicaments du sang vers la bile par l’intermédiaire de systèmes de transport similaires à ceux retrouvés dans les tubules rénaux incluant les OCTs, les OATs et les P-gp.

Question 25

Qu’est-ce que le foie produit? C’est déversé où?

Answer 25

Le foie produit 0.5 à 1 litre de bile par jour qui est déversée dans le duodénum.

Question 26

Quel type de médicament sont concentrés dans la bile?

Answer 26

Plusieurs médicaments conjugués hydrosolubles, particulièrement les glucuronides, sont concentrés dans la bile.

Question 27

Qu’est-ce qui arrive au médicament une foie arrivé dans l’intestin?

Answer 27

Une fois dans l’intestin, les bactéries de la flore intestinale (β-glucuronidases) peuvent cliver le lien de conjugaison et ainsi libérer le médicament non-conjugué.

Question 28

Qu’arrive-t-il si le médicament non-conjugué est liposoluble dans l’intestin?

Answer 28

Si ce dernier est liposoluble, il pourra être réabsorbé et le cycle entéro-hépatique sera recommencé.

—>Ceci a pour effet de créer un « réservoir » de médicament recirculant qui peut représenter jusqu’à 20% de la quantité du médicament présente dans l’organisme et ainsi prolonger son action.

Question 29

Expliquer le cycle entéro-hépatique (5 étapes).

Answer 29

1-Absorption du médicament

2-Médicament conjugué à un glucuronide hydrosoluble

3-Éliminé dans la bile

4-Dégradatio du conjugué par les bactéries

5-Réabsorption du médicament

Question 30

Par quoi peut être interrompu le cycle entéro-hépatique (2)?

Answer 30

Le cycle entéro-hépatique est interrompu par les antibiotiques à large spectre qui modifient la flore intestinale (ampicilline, néomycine) et par une diarrhée sévère.

Question 31

Vrai ou faux : Certains médicaments passent du sang vers la salive par diffusion passive ou par transport actif.

Answer 31

Vrai : Le débit salivaire est approximativement de 0.6 ml/min et le pH varie de 6.2 à 7.2.

Question 32

Pourquoi l’utilisation des concentrations salivaires peut parfois être une méthode idéale de monitoring thérapeutique?

Answer 32

En clinique, l’utilisation des concentrations salivaires peut parfois être une méthode idéale de monitoring thérapeutique parce qu’elle est non invasive et qu’un grand nombre d’échantillons peuvent être facilement prélevés. Cela s’avère particulièrement utile en médecine ambulatoire, en pédiatrie ainsi qu’en gériatrie.

Question 33

Par quelle voie se fait le transport des médicament du plasma et des tissus maternels vers le lait?

De quoi dépend-elle?

À quoi représente la quantité de médicament excrétée dans le lait maternel?

Answer 33

Le transport des médicaments du plasma et des tissus maternels vers le lait peut se faire par de multiples voies dont principalement la diffusion passive.

Comme toujours, cette dernière dépend du degré d’ionisation du médicament.

La quantité de médicament excrétée dans le lait maternel représente généralement un très faible pourcentage de la dose administrée à la mère.

Question 34

La clairance totale est égale à quoi?

Answer 34

Cl totale = Cl hépatique + Cl rénale + Cl pulmonaire + Cl biliaire + Cl autres voies

• Autres voies = Salive, lait maternel, sueur, larmes, peau, cheveux, etc.

Question 35

Les répercussions des changements de l’absorption, de la distribution, et de l’élimination sur la cinétique et la dynamie d’un médicament seront différentes selon quoi?

Answer 35

Les répercussions des changements de l’absorption, de la distribution, et de l’élimination sur la cinétique et la dynamie d’un médicament seront différentes selon le mode d’administration, unique ou répété.

Question 36

Par quoi est affectée la réponse pharmacologique d’un médicament administré une seule fois? Quel sera l’effet d’une diminution de la biotransformation?

Answer 36

La réponse pharmacologique d’un médicament administré une seule fois sera surtout affectée par des changements de Cmax et de tmax qui dépendent de la vitesse d’absorption, de la quantité absorbée du médicament, de la distribution et de l’élimination.

Une diminution de la biotransformation pourrait par ailleurs diminuer la réponse pharmacologique de façon importante lorsque le médicament administré est inactif et doit être transformé pour être activé.

Question 37

Qu’arrive-t-il lorsqu’un médicament est à administration répétée?

Answer 37

Lorsqu’un patient reçoit un médicament de façon chronique et que la même dose est administrée à un intervalle constant (par ex. 6, 8, 12 ou 24 heures), le médicament s’accumule dans l’organisme.

Question 38

Expliquer ce qu’il se passe lors d’une administration répétée d’un médicament (4 étapes)

Answer 38

1-Suite à l’administration de multiples doses de 200 mg de théophylline, les quantités de théophylline dans l’organisme ainsi que ses concentrations plasmatiques augmentent, ce qui entraîne l’augmentation progressive de la vitesse d’élimination dE/dt.

2-Après un certain nombre de doses, la vitesse d’élimination dE/dt rattrape la vitesse d’administration du médicament dAd/dt (200 mg/6 heures).

3-Suite à l’administration de « n » doses de théophylline, les deux vitesses deviennent égales dAd/dt = dE/dt.

4-À ce moment, la quantité de théophylline dans l’organisme et ses concentrations dans le sang n’augmenteront plus et les changements des concentrations de théophylline en fonction du temps au cours de chaque intervalle d’administration seront identiques après chaque dose.

Question 39

Qu’est-ce que l’état d’équilibre d’un médicament? Pourquoi cet état est important?

Answer 39

L’état d’équilibre d’un médicament est atteint lorsque sa vitesse d’élimination (dE/dt) est égale à sa vitesse d’administration (dAd/dt).

L’importance de cet état découle du fait que c’est à l’équilibre qu’un régime thérapeutique produit l’effet maximal.

Question 40

Il est possible de généraliser et de dire que l’état d’équilibre de n’importe quel médicament est atteint après son administration pendant au moins ____ demi- vies.

Answer 40

5

Exemple : Dans ces conditions, pour un médicament avec une demi-vie très courte, par exemple de 2 heures pour la lidocaïne, l’état d’équilibre est atteint après 10 heures d’administration, et pour un médicament avec une demi-vie de 40 heures, comme la digoxine, l’état d’équilibre est atteint après 200 heures ou 8,33 jours d’administration.

Question 41

Qu’est-ce qui détermine les valeurs des concentrations qui sont retrouvées à l’état d’équilibre?

Answer 41

La clairance d’un médicament détermine les valeurs des concentrations qui sont retrouvées à l’état d’équilibre.

Question 42

Si un médicament est administré par perfusion, lorsque la clairance _________, les concentrations plasmatiques sont déplacées vers le _______

Si la clairance _______, les concentrations plasmatiques sont déplacées vers le _______.

Answer 42

-Diminue
-Haut

-Augmente
-Bas

Question 43

Lorsque le médicament est administré par voie orale, si sa biodisponibilité _______ parce que sa quantité absorbée est _______, ses concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont plus _______ et la réponse pharmacologique est donc ________.

Answer 43

-diminue
-diminuée
-petites
-diminuée

Question 44

Vrai ou faux : La diminution de la quantité absorbée entraîne les mêmes répercussions qu’une diminution de dose.

Answer 44

Vrai

Question 45

Vrai ou faux : Un changement de la vitesse d’absorption sans altération de la quantité absorbée, a beaucoup de répercussions sur la réponse pharmacologique obtenue.

Answer 45

Faux : Un changement de la vitesse d’absorption sans altération de la quantité absorbée, a PEU de répercussions sur la réponse pharmacologique obtenue.

Question 46

Si le volume de distribution augmente, la Cmax est plus _______ et la Cmin est plus _______, sans changement de la concentration moyenne.

Answer 46

-petite
-grande

*La diminution du volume de distribution produit bien sûr des changements inverses.

Question 47

Vrai ou faux : Une fois l’état d’équilibre atteint, les modifications du volume de distribution affectent cependant peu la réponse pharmacologique.

Answer 47

Vrai

Question 48

Une diminution de la clairance se reflète par une _______ des concentrations et de la demi-vie. Ceci entraine évidemment une _______ de la réponse pharmacologique et possiblement même des effets indésirables.

Answer 48

-augmentation
-augmentation

Question 49

Lorsqu’un médicament est administré de façon répétée, qu’est-ce qui peut nécessité des ajustements de dose (2)?

Answer 49

-Changements de la quantité absorbée
-Changements de la clairance